Guanidin-borostyánkősav

Kapcsolódó kifejezések:

  • Nitrogén-oxid
  • Uremia
  • Krónikus vesebetegség
  • Urémiás toxin
  • Kreatinin
  • Arginin
  • Trombocita aggregáció
  • Trombocita funkció
  • Guanidin-származék
  • Metil-guanidin

Letöltés PDF formátumban

áttekintés ScienceDirect

Erről az oldalról

Urémiás toxicitás

Michal Chmielewski,. Bengt Lindholm, a vesebetegségek táplálkozási kezelésében, 2013

Guanidin-borostyánkősav (GSA)

A guanidin-borostyánkősav (GSA) sokkal magasabb koncentrációban jelenik meg az urémiás betegek plazmájában és vizeletében, mint a normál plazmában és vizeletben, ami fokozott termelésre utal. A GSA emellett a cerebrospinális folyadékban is 100-szor magasabb szintre koncentrál, mint a kontrollokban [131, 132], elérve a 10–20 μmol/l szintet. Az alacsony fehérjetartalmú étrend és az esszenciális aminosavak csökkentették a szérumkoncentrációt és a GSA vizelettel történő kiválasztását CKD-ben [125]. A HD eltávolítja a GSA-t, valamint a többi guanidin-vegyületet, és ez átmenetileg csökkentheti az eritrocita transzketoláz aktivitás gátlását HD betegeknél [133] .

A GSA normál patkányokkal történő infúziója a kalcitriol szintézisének elnyomását eredményezte az urémi ultraszűrőben jelenlévő koncentrációkhoz hasonló koncentrációkban [134]. Az intraperitoneálisan injektált GSA viselkedési toxicitását figyelték meg egerekben, amelyek elektrokortikográfiai változásokat és görcsöket eredményeztek [127,135]. Sőt, a GSA feltehetően összefügg az urémiás vérzéses diatézissel [136]. Végül kiderült, hogy gátló hatást fejt ki a humán monociták által a LPS-stimulált TNF-alfa intracelluláris termelésére [130]. .

Összefoglalva, a GSA-ról beszámoltak arról, hogy számos toxikus hatást fejt ki in vitro és in vivo, de az urémiás toxin szerepe még mindig nem egyértelmű.

Vérzési kockázatok vesebetegség esetén

Susmita N. Sarangi MBBS, MD, Suchitra S. Acharya MD, a transzfúziós orvostudományban és a vérzéscsillapításban (harmadik kiadás), 2019

Biokémiai változások az uremia miatt

A guanidin-borostyánkősav (GSA) (az l -arginin származéka) és az l-arginin mind a nitrogén-oxid (NO) prekurzorai, mind az urémiás plazmában halmozódnak fel. Az urémiás betegeknél ezáltal megnő a NO-termelés, ami megnövekedett ciklikus guanozin-monofoszfátot (GMP) eredményez, érrendszeri relaxációt és csökkent vérlemezke-aggregációt eredményezve. A GSA károsítja az ADP által kiváltott thrombocyta aggregáció másodlagos hullámát is. Úgy gondolják, hogy az urémiás toxinok rontják a thromboxane A2 felszabadulását és szintézisét a vérlemezkékben a diszregulált prosztaglandin anyagcsere miatt előrehaladott vesebetegségben, amely dialízissel javul.

A mennyiségi kimerülés és a megállapított akut veseelégtelenség kezelése

Urémiás vérzés és trombózis

Az urémiás vérlemezkék kevésbé működnek, mint normál körülmények között. Korai tanulmányok javasolják a guanidinoszukkarinsav szerepét, amely felhalmozódik, ha a vesefunkció alacsony szintre csökken. Ez az elképzelés valószínűleg nem volt rossz, mert ma már tudjuk, hogy az urémiás vérben lévő guanidinoszukkarinsav attól függ, hogy az amidin az l -argininből aszparaginsavba kerül. Az l-arginin a nitrogén-oxid (NO) szintáz fő szubsztrátja. Az NO a vaszkuláris tónus (endoteliális funkció) fő modulátora, amely korlátozza a vérlemezkék adhézióját az endotheliumhoz és a thrombocyta-thrombocyta kölcsönhatást, növelve a sejt ciklikus guanozin-monofoszfát képződését. A guanidin-borostyánkősav a tenyésztett endoteliális sejtekben NO-t termel. Az NO növekedése szintén csökkentheti a fibrinogén kötődését a thrombocyta GP IIb/IIIa receptorhoz. Noris és Remuzzi 43 rámutat arra, hogy az urémia magas NO állapot, legalábbis ami a vérlemezkéket illeti. Az urémiás betegek vérlemezkéi több NO-t termelnek. Az N G-monometil-1 -arginin helyreállítja a vérlemezkék tapadását és az adenozin-difoszfátra adott válaszokat az urémiás vérlemezkékben. Noris és Remuzzi 43 azzal érvelnek, hogy az urémiás vérzés nagyrészt annak köszönhető, hogy az urémiás erek túlzottan képződnek a NO-ból. Ez a folyamat guanidinoszukborostól függ.

Ennek ellenére az urémiás betegek kezelése N G-monometil-l -argininnel korai. A NO-szintázt már csökkent aszimmetrikus dimetil-arginin gátolja, amely csökkent vesefunkciójú betegeknél halmozódik fel. Brunini és munkatársai 44 azt sugallják, hogy az urémiás betegek csökkent plazma l -arginin- és NO-termelése, valamint az α, a fibrinogén és a C-reaktív fehérje szintjének növekedése növeli a vérlemezkék aggregálódását, ami elképzelhető, ha az urémiás betegek rossz táplálékkal rendelkeznek. és rosszul dializált.

A kezelési lehetőségek középpontjában rekombináns eritropoietin vagy darbepoietin-α, megfelelő dialízis, dezmopresszin, tranexaminsav vagy konjugált ösztrogének állnak. Az urémiában fellépő trombotikus szövődményeket a fokozott vérlemezke aggregáció és a hiperkoagulálhatóság okozza. Az eritrocita-thrombocyta aggregátumok, a leukocyta-thrombocyta aggregátumok és a thrombocyta mikrorészecskék nagyobb arányban találhatók urémiás betegeknél, mint egészséges egyéneknél. A fokozott vérlemezke-foszfatidil-szerin expresszió fagocitózist és koagulációt indít el. A vérlemezke-ellenes gyógyszerekkel végzett kezelés nem csökkenti az érrendszeri hozzáférés trombózisát, hanem növeli a vérzési szövődményeket. Heparin által kiváltott thrombocytopenia (II. Típusú) kialakulhat hemodializált betegeknél, de szerencsére viszonylag ritka. Ezenkívül a heparin által kiváltott trombocitopénia antitest-pozitív urémiás betegeknél általában csak enyhe trombocitopénia és csak nagyon kevés trombotikus szövődmény alakul ki. A heparin helyettesítése hirudinnal, danaparoiddal vagy regionális citrát antikoagulációval egyedi esetekben lehetséges.

A mikrobiom és a metabolizmus az alkoholos májbetegségben

Metabolome, Transcriptome és Proteome

896 japán férfi plazmamintájában 19 metabolit társult alkoholfogyasztással [21–23]. A treonin, a guanidinoszukcinát és a glutamin alkohol okozta májkárosodáshoz kapcsolódott [23]. Előrehaladott alkoholos cirrhosisban a szérum glutamát-, acetát- és N-acetil-glikoproteinjei korreláltak a hepatocelluláris carcinomával, míg a lipidek és a glutamin a cirrhosissal [24]. Az alkoholos májgyulladás magasabb betainszintet, alacsonyabb kreatinin-, fenilalanin-, citrullin-, tirozin-, homocitrullin-, oktanoil-karnitin- és szimmetrikus dimetilargininszintet tartalmazott [22]. A betain és a citrullin pontosan meg tudta különböztetni az alkoholos hepatitist és az alkohol dekompenzációját [22] .

A vérlemezkék és az érrendszer minőségi rendellenességei

Walter P. Jeske, Phillip J. DeChristopher, Rodak Hematológiájában (hatodik kiadás), 2020

Uremia.

Az urémiát általában vérlemezkék diszfunkciója okozza. Az urémiás betegeknél a vérlemezkék rendellenes működése sokkal gyakoribb, mint a klinikailag jelentős vérzés. 60, 62 Az urémiában a karbamid ciklus gátlásának eredményeként a guanidinoszukborostyánkősav (GSA) a normálnál magasabb szinten van jelen a keringésben. Mivel a GSA NO donor, az uremia normálnál magasabb szintjén NO található a keringésben. Az NO trombocitákra diffundál, aktiválja az oldódó guanilát-ciklázt és gátolja a vérlemezkék tapadását, aktiválódását és aggregációját. 97 A GSA dializálható, és a dialízis (peritonealis dialízis vagy hemodialízis) általában hatékony az urémiára jellemző rendellenes vérlemezke-funkció korrekciójában.

A vérlemezke aggregációs mintázat rendellenességei nem egyenletesek, és bármilyen hibakombináció látható. Bizonyíték van egy hibás felszabadulási reakcióra, mint például az elsődleges ADP által kiváltott aggregáció hiánya és a normálistól mentes vérlemezke procoaguláns aktivitás. A vérszegénység a hosszan tartó vérzési idő független oka, és az urémiás betegek vérszegénységének súlyossága összefügg a veseelégtelenség súlyosságával. Sok urémiás beteget rekombináns eritropoietinnel kezelnek a hematokrit szintjének növelése érdekében.

Vérzés urémiás betegeknél gyakrabban jelentkezik a vérlemezkék működését zavaró gyógyszerek egyidejű alkalmazásával vagy a hemodialízis során a heparin alkalmazásával együtt. A vérlemezke koncentrátumokat súlyos vérzéses epizódok kezelésére használták urémiás betegeknél, de általában nem korrigálják a vérzést. Az urémiás vérzésben olykor hatékony egyéb terápiák közé tartozik a krioprecipitált antihemofil faktor (a fibrinogénszint növelése), a DDAVP és a konjugált ösztrogén alkalmazása.

A koagulációs zavarok kezelése a sebészeti intenzív ápolóegységben

Veseelégtelenség

A veseelégtelenség és az uremia a thrombocyta diszfunkciója révén károsítja az elsődleges hemosztázist, konkrétan csökkentve a thrombocyta szubendotheliumhoz való tapadását és a thrombocyta aggregációt. A pontos mechanizmusok azonban nem ismertek. Az urémiás toxinok, mint például a karbamid, a kreatinin, a fenolsavak és a guanidinoszukkórsav hozzájárulnak a vérlemezkék diszfunkciójához. A hemodialízis lehet a leghatékonyabb terápia az urémia miatti vérlemezke-diszfunkció esetén. A hemodialízist azonban tipikusan nem kizárólag a koagulopathia kijavítására használják. A DDAVP aktív vérzés esetén 0,3 mikrogramm/kg dózisban intravénásan alkalmazható. A DDAVP csökkentheti a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az eljárásokkal járó vérzést. A krioprecipitátum és a konjugált ösztrogének további másodlagos kezelési lehetőségek. Trombocyta-diszfunkciójuk ellenére a dialízis alatt álló krónikus veseelégtelenségben szenvedők hajlamosak lehetnek trombotikus szövődményekre a hibás fibrinolízis miatt.

Urémiás toxicitás

Kis vízoldható (dializálható) oldott anyagok

A közelmúltban a bél mikrobiomjának terméke, a trimetil-amin-oxid (TMAO) a normális és károsodott vesefunkciójú betegek kardiovaszkuláris halálozásához kapcsolódik, és állatmodellekben a vesebetegség progressziójához kapcsolódik. A TMAO egy kicsi, könnyen szűrhető és dializálható molekula, amely diétás kolinból származik; az elimináció mind a glomeruláris, mind a tubuláris vesefunkciótól függ. A hemodializált betegeknél a szintek szignifikánsan megemelkedtek, de a normál és a CKD-s betegekkel szemben, akiknél jelentős morbiditást igazoltak, a dialízisben nem találtak összefüggést a kardiovaszkuláris betegségekkel vagy az összes okból bekövetkező halálozás.

Az érzékeny módszerekkel, például nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC) és tömegspektrometriával azonosított számtalan oldott anyag többségét 1 ppm (1 µg/ml) vagy annál kisebb koncentrációban találjuk. Természetesen sok gyógyszer és létfontosságú kofaktor, valamint hormon nagyon alacsony koncentrációban fejti ki hatását, ezért a toxicitás nem kizárt pusztán azért, mert az anyag csekély mennyiségben van jelen.

Az urémia kórélettana

Guanidinek

A kreatol, a metil-guanidin és a GSA megosztja azt az érdekes tulajdonságot, hogy a GFR csökkenésével plazmaszintjük emelkedik a karbamid- és kreatininszint arányától. Ennek oka, hogy nagyrészt glomeruláris szűréssel ürülnek ki, és a kreatinin- és karbamidszint emelkedésével nő a termelésük. 43–45 Ezen túlmenően, az eloszlás nagy mennyisége, korlátozott kamrák közötti diffúzióval kombinálva korlátozhatja a kreatol, metil-guanidin és GSA hemodialízissel történő eltávolítását. A hagyományos, időszakos kezelésben részesülő betegeknél ezért ezek a vegyületek mutatják a legmagasabb koncentrációt az ismert urémiás oldott anyagok normál értékéhez viszonyítva. 1 Az a megállapítás, hogy viszonylag magas koncentrációban vannak jelen, természetesen nem bizonyítja, hogy mérgezőek, de a különböző guanidinek toxicitására vonatkozó bizonyítékok, bár nem teljesek, erősebbek, mint a legtöbb más oldott anyag esetében. A metil-guanidin adagolása súlyosbítja az urémiás tüneteket kutyákban, míg a GSA hozzájárul az urémiás vérlemezkék diszfunkciójához, és számos guanidin károsítja a neutrofil funkciókat. 12, 51, 52 Ezenkívül kimutatták, hogy az urémiában különféle guanidinek halmozódnak fel az agyban és a CSF-ben, és hozzájárulhatnak a központi idegrendszer (CNS) diszfunkciójához. 53

2. kötet

Guanidino-tartalmú vegyületek