Máj hipertrófia

Kapcsolódó kifejezések:

Májkapu véna
Májdaganat
Embolizáció
Proteomika
Regenerálás
Enzim
Fehérje
Rákkeltő anyag
Hipertrófia
Toxicitás

Letöltés PDF formátumban

Erről az oldalról

Myklobutanil

F. Soler-Rodríguez, A. L. Oropesa Jiménez, a Toxikológiai Enciklopédia (harmadik kiadás), 2014

A toxicitás mechanizmusa

Az állatkísérletek célszerve a máj, mivel a myklobutanil expozíció máj hipertrófiát vagy hepatotoxicitást eredményezett, amelyet a CYP indukció közvetített; reprodukciós módosításokról is beszámoltak.

A triazol gombaölő szereket a gomba CYP51 enzimjének gátlására tervezték, de modulálhatják az emlős CYP gének és enzimek expresszióját és működését is. A triazolok számos CYP gén expresszióját befolyásolták a patkány májában és a hereben, beleértve a többszörös CYP2C és CYP3A izoformákat, valamint más xenobiotikus metabolizáló enzimeket (XME) és transzporter géneket. Néhány gén esetében a myclobutanil és más triazolok hasonló hatással voltak az expresszióra, ami lehetséges közös hatásmechanizmusokra utal. Ezen CYP, XME és transzporter gének közül sokat xenobiotikusan érzékelő magreceptorok szabályoznak, és a CAR/PXR által szabályozott gének hierarchikus csoportosulása megmutatta a toxikogenomikus válaszok hasonlóságát a májban az összes triazol között, valamint a herében a myclobutanil és a triadimefon között. A triazolok a két szövetben a szteroid hormon metabolizmusában szerepet játszó több gén expresszióját is befolyásolták.

A konazol gombaölők patkányokban pajzsmirigy-reakciót váltanak ki. A myklobutanil dózisfüggő csökkenést váltott ki a T3 és a T4-ben, ami a T4-metabolizáló enzim, az uridin-difoszfo-glükuronozil-transzferáz (UDPGT) indukciójához kapcsolódott, bár a pajzsmirigyhormon szintje 90 nap elteltével sem különbözött a kontrollértékektől, és a TSH nem emelkedett bármely expozíciós csoportban.

Pentaklór-nitrobenzol

Krónikus toxicitás

Állat

A patkányok mindkét nemének növekedését és túlélését befolyásolta az étrendi expozíció (5000 mg kg -1 -1 3 hónapig), a hím patkányoknál nagyobb volt az érzékenység. A máj hipertrófiáját és a májsejtek citoplazmájának finom vakuolizációját figyelték meg ezeknél a patkányoknál. Azoknál a kutyáknál, akik 500, 1000 vagy 5000 mg kg -1 pentaklór-nitrobenzolt fogyasztanak az étrendben, a máj változásai, beleértve a fibrózist, a májsejt-zsinórok beszűkülését, a periportális területek megnövekedését és a leukocita-infiltráció dózistól függően történtek. A legmagasabb dózis csökkent vérképzést és a csontvelő atrófiáját is okozta. A pajzsmirigyet a pentaklór-nitrobenzol is befolyásolhatja.

Emberi

A pentaklór-nitrobenzol hosszú távú expozíciójának krónikus hatása emberben nem világos.

Nonilfenol

Krónikus toxicitás

Egy patkányokon végzett 28 napos toxicitási vizsgálatban az állatoknak szájon át adott NP-t kaptak a máj és a vesék megnagyobbodva mindkét nemnél, a relatív máj- és vesetömeg növekedésével, valamint hisztopatológiai változásokkal, például centrilobularis májsejtek hipertrófiájával és különféle vesetubuláris elváltozások és a szérum biokémiai paramétereinek megváltozása. A multiorganikus karcinogenezis biológiai vizsgálatban azoknál a patkányoknál, akik 28 héten át 25 vagy 250 ppm koncentrációban kaptak étrendben NP-t, nagyobb volt a tüdő adenómák és karcinómák előfordulási gyakorisága, mint azoknál, akiket NP nélkül tápláltak. A 25 vagy 250 ppm NP-t kapott patkányok tüdőszövetéből származó DNS-ben megnövekedett a 8-hidroxi-2-dezoxi-guanozin mennyisége, ami reaktív oxigénfajok képződését jelzi az NP metabolizmusa során.

A mellékhatásokról szóló új adatok világméretű éves felmérése

Ginkgo biloba

Fül, orr és torok, endokrin és gyomor-bél rendszer A ginkgo biloba kivonat biztonságosságát patkányokon és egereken vizsgálták az Egyesült Államok Nemzeti Toxikológiai Programjának részeként [9 E]. Az állatoknak kukoricaolaj-kivonatot ginkgo bilobával vagy anélkül adtak be, különböző dózisokban, legfeljebb 2 évig. A ginkgo biloba patkányokban és egerekben máj- és pajzsmirigy-hipertrófiát váltott ki; máj hiperplázia patkányokban; patkányok orrában a hám hiperpláziája és atrófiája, valamint egerek gyulladásában gyulladás, hiperplázia és fekély. Sőt, patkányoknál és hím egereknél megnövekedett a pajzsmirigyrák és egerekben a májrák [9 E].

Kábítószer-gyógyszer kölcsönhatások Korai emlőrákban szenvedő nőkön végzett vizsgálat kimutatta, hogy a gingko biloba sem a tamoxifen, sem az anasztrozol, sem a letrozol plazmakoncentrációit nem változtatta meg jelentősen [10 c]. Hasonlóképpen, a ginkgo biloba nem befolyásolta szignifikánsan a raltegravir farmakokinetikáját egészséges önkénteseknél [11 c].

Kísérleti hepatocarcinogenezis

Hepatocyta növekedési faktor (HGF) és c-Met

’Omics a szervi toxicitás, az integratív elemzés megközelítései és a tudás létrehozása terén

5.3.3 A génexpressziós adatok integrálása más omikai technológiákkal

Az ’omikai technológiák integrációja alkalmazható az in vitro rendszerekben is. A biochipen együtt tenyésztett és hepatotoxikus acetaminofennek (APAP) kitett HepG2 és C3A sejtvonalakkal végzett munkák során a transzkripptikus és proteomikus elemzések integrációja feltárta a gének és fehérjék változását az NRF2 antioxidáns válaszútjában és a zsírsav anyagcserében. . Ezen utak indukálása a biochipben fokozta az APAP metabolizmusát a monokultúrákhoz képest. Amint arról in vivo beszámoltunk, az APAP toxicitás metabolikus aláírása a biochipben a kalcium homeosztázis és a lipid anyagcsere változását, valamint a citoszkeleton átszerveződését mutatta a transzkriptóma és a fehérje szintjén. Ezek az eredmények példázzák a komplex, kifinomult sejttenyésztési rendszerek és az integrált ’omikai végpontok kombinálásának erejét a toxicitás jellemzésére [35]. .

A toxikológiai patológia gyakorlata

Mi a káros hatás?

A toxikológiai vizsgálatok alapvető követelménye annak meghatározása, hogy az adott megváltozott morfológia milyen dózisban tekinthető károsnak. Ez az azonosítás messze nem egyértelmű, ha valós adatokat mutatunk be. Az egyik példa arra, hogy miként hoznak döntést arról, hogy mi jelent káros hatást, a májenzimek indukciója, amely máj hipertrófiát eredményez. A mechanizmusok részletesebb ismertetését lásd a májban és az epehólyagban (45. fejezet).

A 19.3. Táblázat hipotetikus adatokat mutat be, amelyek egyértelmű vegyülettel kapcsolatos hatást mutatnak a máj súlyára. Ezt a hatást azonban a toxikológiai patológusok többsége nem tartja hátrányosnak, mivel adaptív mechanizmusnak tekintik, ahol a hepatocita fokozza a metabolizáló enzimek szintézisét a xenobiotikum kiküszöbölése érdekében, és ennek következtében megnő a sejtek mérete. Gyakran növekszik a hepatociták száma is, néhány mitotikus alak jelenlétével. Amint növekszik az enzimek metabolizálásának igénye, a máj mérete és tömege tovább növekszik, és egy bizonyos ponton megfigyelhető az apoptotikus sejtek jelenléte, mivel a megnövekedett sejttérfogat a Glisson kapszulájához nyomja. Ekkor a máj transzaminázjai és a májkárosodás egyéb biomarkerei átterjedhetnek a keringésbe. Végül ez a válasz megnövekedett májrepedés valószínűséggel járhat az állat kezelése során, és idővel fokozott érzékenységet eredményezhet a jó- és rosszindulatú máj- és pajzsmirigy neopláziák iránt. Tehát hol válik ez a változás „hátrányossá”?

19.3. TÁBLÁZAT Májsúlyok egy 13 hetes patkányvizsgálatban

XXX vegyületFérfiakNők

Dózisszint (mg/kg/nap)	0	Alacsony	Középső	Magas	0	Alacsony	Középső	Magas
Abszolút tömeg (g)	15.69	16.63	16.00	16.79	8.26	8.17	8.84	9.41 ∗
Testtömeg-arány	2.89	2.97	2.98	3,21 ∗	2.77	2.74	2.88	3,10 ∗
Agy tömegarány	704,24	746,49	732.40	753,54	401,38	397,36	429,48	457,57 ∗

Statisztikailag szignifikánsan növekszik a máj súlya a nagy dózisú nőstényekben, ha azokat szerves tömegként fejezik ki, de akkor is, ha a testtömeg, és talán még ennél is fontosabb az agytömeg arányában fejezik ki.

A fenti példából kiindulva, bár egyetértés van abban, hogy a hipertrófia miatt megnövekedett májtömeg nem káros, mivel homeosztatikus választ jelent, mivel sok más eltúlzott válasz mellett ez a reakció egy bizonyos ponton hátrányossá válhat. A toxikológiai patológusok közötti eltérő vélemény kérdése, hogy melyik pillanatban válik hátrányossá. Néhány személy a májenzimek megnövekedett szintjét mutató klinikai patológiai adatokat fogja használni arra a pontra, ahol a változás károsvá válik; mások az apoptózis jelenlétét választják; és mások még csak rosszindulatú daganatok esetén vélik ezt. Eddig nincs egyetértés a tudományos közösségben arról, hogy mikor lépik át az alkalmazkodó és a hátrány közötti határt.

Figyelemre méltó, hogy a „káros” kijelentése azokra a fajokra korlátozódik, amelyeken a vizsgálatot elvégzik, és utal az adott vizsgálat körülményeire is. Nem elfogadható annak eldöntése, hogy a megállapítás nem hátrányos-e az emberekre való alkalmazhatóság ismert hiánya alapján (mint például az enzimek által kiváltott máj hipertrófia esetén). Emellett elfogadhatatlan az adatok extrapolálása és feltételezése, hogy ismerjük a változás jövőbeli alakulását. A változás további értelmezése a jelentés vita szakaszában található (lásd: A patológiai jelentés elkészítése egy toxikológiai tanulmányhoz, 28. fejezet).

Bizonyos körökben a NOAEL jelölést a vegyület belső minőségének tekintik, és ez a koncepció a vegyület jövőjével kapcsolatos döntések meghozatalához vezet, anélkül, hogy figyelembe vennénk, hogy ez a megjelölés csak egy fajra és egy vizsgálat hosszára vonatkozik, és hogy néha a faj nem relevánsak legyenek az emberi kockázat jellemzésében. Példánk esetében igazságtalan lenne a májváltozást a vegyület belső minőségének jelölni, mivel jelentős és jól dokumentált különbség van a patkányok és a nem rágcsálók között az enzimindukcióra adott májreakcióban. A vegyületekre vonatkozó, a NOAEL alapján történő döntéseknek a fajokon átívelő hatásmegfigyelés elemzésén és az összes rendelkezésre álló bizonyítékon kell alapulniuk annak eldöntésére, hogy milyen végpontok alkalmazhatók annak értékelésére, hogy milyen hatások gátat szabhatnak a vegyületek fejlődésének.

Polibrómozott bifenilek (PBB-k) ☆

Akut és rövid távú toxicitás

Állat

Azok a fejőstehenek, amelyek 1973 késő tavaszán fogyasztották Michiganben a FireMaster BP-6-ot takarmányukban, 1973 nyarára káros hatásokat mutattak. Ezek közül a tehenek közül kevesen voltak kitéve akár 250 g FireMaster BP-nek is. -6. A káros hatások a fogyás, letargia, csökkent tejtermelés (egyes esetekben a normál szint körülbelül felére csökkentek), a fertőzésekkel szembeni gyenge ellenállás, alopecia, meddőség és abortusz között változtak. Míg ezeknek a hatásoknak az oka általában a PBB-expozíciónak tulajdonítható, van némi vita, mert ezeket a jeleket nem reprodukálták PBB-kkel végzett ellenőrzött kísérletek során.

Rágcsálóknál a PBB orális adagolása máj hipertrófiát, zsírmájat és szétszórt nekrózist okozott. Ezenkívül patkányokban beszámoltak a PBB neurológiai hatásairól is, különösen azoknál a patkányok utódainál, akik PBB-ket tartalmazó étrendet tápláltak a terhesség és a laktáció ideje alatt.

A PBB-k akut toxicitása alacsony; a FireMaster BP-6 egyszeri dózisú orális LD50 patkányban 21,5 g kg - 1 testtömeg. Azt találták azonban, hogy a PBB-k mérgezőbbek, ha kis ismételt adagokban adják őket. A FireMaster FF-1 LD50-értéke hím és nőstény patkányokban 149, illetve 65 mg kg - 1 nap - 1, ha orálisan adják heti 5 napon át, 4,5 hétig, és 90 napig monitorozzák. A nyércben azonban a számított étrendi LD50 0,47, illetve 0,61 mg kg - 1 nap - 1 a hím és nőstény anyák esetében, a FireMaster FF-1 63–294 napos expozíciója alapján. Hasonlóan magasabb PCB-k, PCDD-k és PCDF-ek toxicitását figyelték meg a nyércekben, összehasonlítva a patkányokkal, ami arra utal, hogy a PBB-k toxicitása a PCB-k, PCDD-k és PCDF-ek hatására gyakoribb.

Emberi

A michigani előfordulást követően karanténban tartott gazdaságokban élő emberektől vett vérminták kezdeti szűrése megerősítette, hogy magasabb PBB-szintnek voltak kitéve, néhány esetben akár 10 g is lehetett, amikor a nagy mértékben kitett gazdaságok lakói saját gazdaságukat fogyasztották Termékek. A tanulmány azonban nem talált akut tüneteket a PBB-vel szennyezett ételek fogyasztása során.

N-metil-pirrolidon

Akut és rövid távú toxicitás

Hasznos tudás az NMP toxicitásáról és mellékhatásairól emberben és állatban. Számos vizsgálatot végeztek élő organizmusokkal, beleértve baktériumokat, emberi sejtvonalakat, egereket, patkányokat, kutyákat és embereket.

Állat

Jelentések szerint az NMP enyhe akut toxicitást mutat, és mérsékelten irritáló, embriotoxikus és teratogén hatást mutat. 10 hétig NMP-nek kitett patkányok 1000 mg kg-1 per os adagban gonadotoxicitáshoz vezettek, hím meddőséget és kiterjedt károsodást okozva a herem magcsöveiben a szemcsés hámban. Az NMP szubkrónikus expozíciója azonban nem befolyásolta szignifikánsan a termékenységet vagy a spermatogenezist, ha 100 mg kg -1 vagy 300 mg kg -1 adagban adták be. A 100 mg kg-1 NMP-nek való kitettség nem befolyásolta utódaik életképességét vagy fejlődését az élet első hónapjában; a 300 mg kg −1 dózisú expozíció az utódok életképességének lényegesen kisebb életképességét eredményezte az élet első 4 napjában.