Gyermekkori tuberkulózis és alultápláltság

Devan Jaganath

1 David Geffen Orvostudományi Kar a Kaliforniai Egyetemen, Los Angeles

3 Tuberculosis Research Unit (TBRU), Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio

Ezékiel Mupere

2 Makerere Egyetem, Kampala, Uganda

3 Tuberculosis Research Unit (TBRU), Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio

Absztrakt

Annak ellenére, hogy világszerte mind az alultápláltság, mind a tuberkulózis terhei vannak, kevés tanulmány készült a kapcsolat alapjául szolgáló mechanizmusokról. A rendelkezésre álló kutatásokból kiderül, hogy az alultápláltság a tuberkulózis betegségének előrejelzője, és rosszabb kimenetelekkel jár. Ezt számos bizonyíték támasztja alá, beleértve a D-vitamin-receptorok genotípusainak szerepét, az alultápláltság immunfejlődésre gyakorolt hatását, az alultáplált gyermekek légzőszervi fertőzéseit, valamint a kifejezetten a gyermekek tuberkulózisával és alultápláltságával kapcsolatos korlátozott munkát. A táplálékkiegészítők még nem jelentettek jelentős előnyöket a gyermekek tuberkulózisának lefolyásában. Kritikus szükség van a gyermekkori tuberkulózis kutatására, különös tekintettel arra, hogy a táplálkozási állapot hogyan befolyásolja a tuberkulózis kockázatát és progresszióját, valamint hogy a táplálékkiegészítés javítja-e a klinikai eredményeket vagy megelőzi-e a betegségeket.

A tuberkulózis továbbra is a morbiditás és a halálozás jelentős forrása a korlátozott erőforrásokkal rendelkező gyermekek körében. Az évente 9 millió új tuberkulózis-fertőzés 11% -a gyermekekben fordul elő [1]. Az alultápláltság szintén elterjedt a tuberkulózisban endémiás országokban élő gyermekeknél, és világszerte 2,2 millió halálhoz vezet az 5 év alatti gyermekeknél [2]. A szegénység, a túlzsúfoltság, az élelmiszer-bizonytalanság és az emberi immunhiányos vírus (HIV) tovább teret teremtenek mind az alultápláltság, mind a gyenge fertőzéskontroll szempontjából.

MÓD

A hivatkozásokat a PubMed, a Cochrane, a Web of Knowledge és a Google Scholar webhelyeken végzett keresések során azonosították. A felvételi kritériumok angol nyelvű cikkek voltak, amelyek a tuberkulózis kockázati tényezőivel, etiológiájával és kezelésével kapcsolatosak a táplálkozási státusszal kapcsolatban. A PubMed keresések a „tuberkulózis”, „alultápláltság [MeSH]”, „táplálkozási állapot [MeSH]”, „fertőzés”, „tüdőfertőzés”, „légúti fertőzések [MeSH]”, „tej, humán/immunológia” kifejezéseket tartalmazzák. és „mikrotápanyag”. A kereséseket „Minden csecsemő: születés – 23 hónap, minden gyermek: 0–18 év” korlátozással és anélkül teljesítették. A Cochrane adatbázisban az „alultápláltság” és a „tuberkulózis” kifejezéseket keresték. A Web of Knowledge keresési kifejezések tartalmazzák az „alultápláltságot” és a „tuberkulózist”, és csak a gyermekgyógyászatra korlátozódnak. Végül a Google Scholar keresései tartalmazzák az „alultáplált tuberkulózisos gyermekeket”, a „mikrotápanyaghiányos tuberkulózist”, az „alultáplált légzőszervi fertőzésekkel küzdő gyermekeket” és a „mikroelemeket tartalmazó tuberkulózist”. ezeket a papírokat.

Az alultápláltság és a tuberkulózis genetikája

A genetika szerepe a tuberkulózis fogékonyságában. A D-vitamin-receptor (VDR) szerves szerepet játszik a tuberkulózis immunválaszában, mivel D-vitaminnal kötődik, és az LL-37-en keresztül antimikrobiális funkciót vált ki. A VDR gén számos polimorfizmusa szintén szerepet játszik a tuberkulózis fogékonyságában. Rövidítések: MTB, Mycobacterium tuberculosis; RXR, retinoid X receptor; TLR, Toll-szerű receptor; VD, D-vitamin.

Maga a D-vitamin szintén nélkülözhetetlen a Mycobacterium tuberculosis elleni immunválasz szempontjából fontos downstream genetikai expresszióhoz. A veleszületett immunrendszerben a Toll-szerű receptor (TLR) 2/1 aktiválása az M. tuberculosis antigén bemutatásával a VDR és az 1-α-D-vitamin hidroxiláz expressziójához vezet [4]. A hidroxiláz átalakítja a 25 (OH) D-vitamint aktív formájává, 1,25 (OH) 2 D-vitaminná, amely kötődik a VDR-hez. Ezután heterodimert képeznek a retinoid X receptorral (RXR), létrehozva egy komplexet, amely a géntranszkripció szabályozására transzlokálódik a sejtmagba (1. ábra). A kialakult kulcsfontosságú fehérje az LL-37, a katelicidin család tagja, akiről ismert, hogy antimikrobiális hatással bír a Mycobacterium tuberculosis ellen, miközben más immunsejteket toboroz a fertőzés helyére [4]. A D-vitamin és a VDR további funkciói az antigén bemutatásának és feldolgozásának, a fagocitózis, valamint az interleukin (IL) -1 β és a tumor nekrózis faktor α (TNF-α) termelésének szabályozása, amelyek elengedhetetlenek az immunválaszhoz [3].

A D-vitamin és a VDR genetikájának vizsgálata új gén-környezeti modellt szemléltet, amely segíthet a tuberkulózis kockázatának rétegzésében. Meg kell azonban jegyezni, hogy ezeket a vizsgálatokat mind felnőtt tuberkulózis populációkban végezték. További kutatásokra van szükség annak megvizsgálására, hogy ezek a polimorfizmusok miként befolyásolják a gyermekek tuberkulózisának kockázatát.

Immunfejlesztés és alultápláltság

A M. tuberculosis elleni védekezéshez komplex immunválaszra van szükség, amely magában foglalja a veleszületett és az adaptív immunitást is [6]. Újszülötteknél azonban fontos megbecsülni, hogy a sejtek által közvetített immunitás hiányos, és ezek leginkább a veleszületett immunitástól és az anyai antitestektől függenek [7]. Még a veleszületett immunitás is romlik; a bizonyítékok arra utalnak, hogy az újszülöttek csökkent funkcióval rendelkeznek az antigént bemutató sejtekben (APC), a neutrofilekben és a TLR-ekben, és csökkent a vér komplement szintje [7]. Ezenkívül úgy gondolják, hogy az adaptív immunitás torzul a 2-es segítő T-sejt válaszhoz, amely potenciálisan a gyulladásos reakció csökkentésére, az anyával szembeni alloimmun válasz csökkentésére és az ártalmatlan új antigének, például a bélflóra és étel [7]. Ez azonban jelentős kockázatot jelent számukra a Th1-választól függő intracelluláris organizmusokkal, beleértve a tuberkulózist is [6, 7]. A táplálkozás alapvető szerepet játszik a megfelelő veleszületett és Th1 immunválasz kialakulásában a tuberkulózis ellen [8].

Bár egyre jobban megértjük az immunfejlődést, a tuberkulózis elleni védekezésben betöltött szerepével kapcsolatban továbbra is számos kérdés maradt fenn. Például az éretlen immunitás ellenére miért látunk robusztus Th1 típusú választ a BCG vakcinára? Ez arra utal, hogy a gyerekek ismeretlen mechanizmus révén képesek legyőzni ezt a polarizációt a Th2 válaszok felé [7]. Korlátozásainktól függetlenül azonban megjegyezhetjük, hogy az anyatej, a fehérje és a mikroelemek jelentős szerepet játszanak a veleszületett és a sejtek által közvetített immunitás kialakulásában, és ezek a tényezők kritikus fontosságúak a tuberkulózisra adott válasz szempontjából. Bár nem végeztek vizsgálatokat annak megállapítására, hogy az immunfejlődés diszfunkciója hogyan befolyásolja a gyermekkori tuberkulózis kockázatát, ez a bizonyíték alátámasztja, hogy megfelelő korai táplálkozás nélkül a megfelelő immunfejlődés nagymértékben károsodik és jelentős kockázatot jelent a gyermek számára.

Táplálkozás és a légzőszervi fertőzésekkel küzdő gyermek

A légzőszervi fertőzések a gyermekek morbiditását és halálozását okozzák. A magas gyakoriság miatt lehetőséget nyújt annak tanulmányozására, hogy az alultápláltság hogyan befolyásolja a légúti cseppek által terjesztett betegségek, például a tuberkulózis kimenetelét és kockázatát.

Az alultápláltság a légúti fertőzések fokozott kockázatával jár. Egy bangladesi gyermekek körében végzett prospektív vizsgálat során kiderült, hogy az alsósúly 13% -kal, a pazarlás pedig 20% -kal növelte a felső légúti fertőzés kockázatát [19]. Ezenkívül egy nomád kenyai gyermekekkel végzett prospektív, 10 hónapos tanulmány kimutatta, hogy a nedves évszakban az akut légúti fertőzések várható kockázatának pazarlása [20]. Az alultápláltság szintén jelentős előrejelzője a tüdőgyulladásban szenvedő gyermekek mortalitásának, a tüdőgyulladással összefüggő halálozások 52,3% -ának tulajdonítható [21].

Számos mechanizmus alapozhatja az alultáplált gyermekeknél a légúti fertőzések fokozott kockázatát és súlyosságát. Egy hollandiai újszülötteken végzett prospektív tanulmány megállapította, hogy a köldökzsinórvér D-vitamin-szintje megjósolta az RSV bronchiolitis kockázatát az élet első évében [22]. Azt találták, hogy a cink szintje szignifikánsan alacsonyabb volt az alsó légúti fertőzésben és PEM-ben szenvedő bangladesi gyermekeknél is [23]. Ezenkívül a leptinhiány is felmerült; szerkezetileg hasonló a citokinekhez, mint az IL-6 és az IL-11, az OB-Rb leptin receptor hosszú izoformája hasonló a gp130 citokin receptor családhoz [24]. A leptin számos citokin szekréciójához vezet, és az állatmodellek azt mutatják, hogy az éhezés során megemelkedett leptin megakadályozza a nyirokszövet atrófiáját. Egy mexikói alultáplált gyermekek T-limfocitáinak ex vivo vizsgálata azt mutatta, hogy a leptinnel történő inkubálás az IL-4 és IL-10 termelés csökkenéséhez, valamint az IL-2 és az interferon γ (IFN-γ) növekedéséhez vezet, ami elmozdulásra utal. Th1 válasz [24]. Így a légzőszervi fertőzésekben szenvedő, alultáplált gyermekeknél előfordulhat a sejtek által közvetített immunitás és a Th1 típusú válasz hiánya, mindkettő kritikus a tuberkulózis immunitás szempontjából.

Mivel a gyermekeknél a légúti fertőzések elterjedtek, számos bizonyítékot tártak fel a fertőzés kockázati tényezőiről és a rossz eredményekről, beleértve a táplálkozási állapotot is. Bár vannak korlátozások az egyik kórokozó kockázatának a másikra való átültetésében, megfigyelték, hogy a rossz táplálkozás súlyos immunitáshiánnyal jár, mind veleszületett, mind sejt által közvetített. Amíg tehát a gyermekkori tuberkulózissal kapcsolatos további kutatásokat nem végeznek, tanulhatunk a gyermekeken végzett korábbi tanulmányokból, amelyek arra utalnak, hogy az alultápláltság jelentősen rontja a légzőszervi megbetegedések kockázatát és súlyosságát.

Táplálkozás és a tuberkulózisos gyermek

A tuberkulózis elleni Th-1 immunitást az alultápláltság károsítja

Alultápláltság és BCG oltás

Tanulmányok kimutatták, hogy a BCG-vel oltott gyermekeknél szignifikánsan alacsonyabb volt a tuberkulin bőrreakció, ha súlyos fehérjehiányuk volt [17, 35, 36]. Bár az alultápláltság enyhébb formáinak nem lehetnek hiányai a tuberkulin-válaszban [37], a BCG-vel születéskor oltott csecsemők körében végzett prospektív vizsgálat kimutatta, hogy az enyhén vagy közepesen alultáplált gyermekeknél továbbra is csökken a tuberkulózissal összefüggő sejt-közvetített immunválasz [38]. Ezt alátámasztják az állatkísérletek, amelyekben a fehérjehiányos állatoknak a tuberkulózisos expozíció után a BCG elleni védelme jelentősen romlik, amint azt a tüdő nagyobb baktériumterhelése mutatja a táplált oltott állatokhoz képest [39]. Úgy tűnik, hogy ez a hiány összefüggésben van a sejtek által közvetített immunitással, mivel csökken a tuberkulin bőrreaktivitása és a BCG-vel vakcinázott, fehérjehiányos állatokból az IL-2, a TNF-α és az IFN-y felszabadulásának károsodása [28]. Az állatok felújítása a kontrollokhoz hasonló védelmet nyújt, ami arra utal, hogy a fehérjehiány a BCG-oltás után befolyásolja a tuberkulózis elleni adaptív immunválasz működését, de nem megszerzését [29].

A mycobacteriumnak oltás vagy oltás útján kitett gyermekek és állatok in vivo vizsgálataiból kiderül, hogy számos makro- és mikrotápanyagnak közvetlen hatása van az immunsejtek megfelelő működésére, amely lehetővé tenné a gyermek számára a fertőzés megtisztítását vagy a fertőzésbe való behatolást. látens állapot. Következésképpen ez veszélyezteti a gyermekeket az aktív betegség kialakulásának és az alultápláltság további romlásának.

Táplálékkiegészítő mint adjuváns terápia a tuberkulózisban

Végül azt akarjuk tudni, hogy a táplálékkiegészítők javíthatják-e az immunfunkciókat és a tuberkulózis klinikai eredményeit. A korai ökológiai tanulmányok azt mutatták, hogy az élelmiszer-korlátozás idején, például a háborúban, a tuberkulózis morbiditása jelentősen megnőtt, majd az élelmiszer-ellátás visszatérése után hirtelen csökkent [17]. A klinikai vizsgálatok azonban nagy kihívásokkal néznek szembe, mert a tuberkulózis-terápia a bacilláris terhelés gyors csökkenését és a táplálkozási állapot javulását okozza. Következésképpen ez beárnyékolhatja a kiegészítés utáni szerény változásokat [40]. Az egyik ígéretes, randomizált vizsgálat indonéziai tuberkulózisban szenvedő felnőttek körében azt találta, hogy a cink és az A-vitamin kiegészítése gyorsabb köpetkonverziót és a tüdőelváltozások feloldódását eredményezte a mellkas röntgenfelvételén [41]. Ugyanakkor újabban ugyanaz a csoport nem tudta megismételni az eredményeket alultápláltabb populációban, kombinált vagy egyedi A-vitamin és cink hozzáadásával [42].

Asztal 1.

A tuberkulózis elleni immunitás szempontjából fontos mikroelemek összefoglalása

NameFunctionSupplementation for Childhood Tuberculosis

D-vitamin	Makrofág funkció, megfelelő fagocitózis, lizoszomális fúzió	Radiológiai javulás, de nincs különbség a szérumszintben vagy a súlyváltozásban [47]
A-vitamin	Szabályozza a veleszületett immunitást, a T és B limfociták működését, és fenntartja a nyálkahártya hámját	A testsúly vagy a légzési tünetek nem javultak [46]
E-vitamin	Antioxidáns tulajdonságok, amelyek csökkenthetik a T-limfociták oxidatív stresszét	Ha gyermekeknek szánt multivitaminba került, nem javította a súlygyarapodást [48]
Cink	Az immunitás és a hiányosság széles körű hatása limfopéniához, a limfociták rossz működéséhez, a thymás atrófiához, a sejtek által közvetített immunitás károsodásához és a Th2 válaszhoz való elmozduláshoz vezethet. Elengedhetetlen a metallo-enyzme képződéséhez és a szabad gyökök létrehozásához is	Javítja a tuberkulin-választ, bár a kezelés eredményeit nem vizsgálták [44]
Szelén	Sejt- és humorális immunitás, a metalloenzimek létrehozásában	Gyermekeken nincsenek ismert vizsgálatok
Vas	A veleszületett immunitás, például a neutrofil és a természetes gyilkos funkció, a T-sejt érése és a hiány elmozdulást eredményezhet a Th2 válasz felé	Gyermekeken nincsenek ismert vizsgálatok

KÖVETKEZTETÉS

A táplálkozás gyermekkori tuberkulózisban betöltött szerepének vizsgálata jelentősen korlátozott. Az alultáplált gyermekeket továbbra is a tuberkulózis magas kockázatának minősítjük, és támogatjuk a tuberkulózisban szenvedő gyermekek általános táplálékkiegészítését. Az alultápláltság és a gyermekkori tuberkulózis közötti összefüggés alapjául szolgáló mechanizmusok azonban továbbra sem tisztázottak. A rendelkezésre álló bizonyítékok felhasználásával javaslatot teszünk egy modellre, amely részletezi a táplálkozási állapot, az immunfunkció és a tuberkulózis-betegség kockázata közötti ismert információkat. Ugyanilyen fontos felismerni tudásunk súlyos hiányosságait (2. táblázat). Nagyobb prospektív vizsgálatokra van szükségünk annak felmérésére, hogy a táplálkozási állapot hogyan befolyásolja a tuberkulózis kockázatát, miközben további randomizált, kontrollált vizsgálatokat folytatunk a kiegészítés tuberkulózis terápiában történő alkalmazásával kapcsolatban. Az erőforrásokkal korlátozott körülmények között a gyermekek tuberkulózisa a morbiditás és a halálozás egyik fő oka, és nagy tározó a fertőzés továbbadásához. Amint a tuberkulózis és az alultápláltság kölcsönhatásának alapvető megértése növekszik, fontos, hogy ezeket az előrelépéseket e kiszolgáltatott népesség jólétére törekedjünk.

2. táblázat.

A gyermekkori tuberkulózis és az alultápláltság kutatási prioritásai