Gyomor adenokarcinóma

Bryan J. Dicken

* A sebészeti és † onkológiai tanszékektől, Alberta Egyetem és Cross Cancer Institute, Edmonton, Alberta, Kanada.

David L. Bigam

* A sebészeti és † onkológiai tanszékektől, Alberta Egyetem és Cross Cancer Institute, Edmonton, Alberta, Kanada.

Carol Cass

* A sebészeti és † onkológiai tanszékektől, Alberta Egyetem és Cross Cancer Institute, Edmonton, Alberta, Kanada.

John R. Mackey

* A sebészeti és † onkológiai tanszékektől, Alberta Egyetem és Cross Cancer Institute, Edmonton, Alberta, Kanada.

Anil A. Öröm

* A sebészeti és † onkológiai tanszékektől, Alberta Egyetem és Cross Cancer Institute, Edmonton, Alberta, Kanada.

Stewart M. Hamilton

* A sebészeti és † onkológiai tanszékektől, Alberta Egyetem és Cross Cancer Institute, Edmonton, Alberta, Kanada.

Absztrakt

Célkitűzés:

Ez a frissítés áttekinti az epidemiológiát és a műtéti kezelést, valamint a gyomor adenokarcinóma vitáit. Megadjuk az eredményadatok relevanciáját a műtéti döntéshozatalban, és megvitatjuk a génexpressziós elemzés alkalmazását a klinikai gyakorlatban.

Összefoglaló háttéradatok:

A gyomorrák halálozási aránya az elmúlt 30 évben viszonylag változatlan maradt, és a gyomorrák továbbra is a rákkal kapcsolatos halálozás egyik vezető oka. A jól lefolytatott tanulmányok ösztönzik a sebészeti döntéshozatal és a technika változását. A prediktív kimeneti modellekhez kapcsolódó mikrorajz tanulmányok készen állnak arra, hogy elősegítsék a gyomorrák biológiai viselkedésének megértését, és javítsák a műtéti kezelést és az eredményt.

Mód:

Áttekintést végeztünk az angol gyomor adenocarcinoma orvosi szakirodalomról (1980–2003). Ez az áttekintés magában foglalta az epidemiológiát, a patológiát és a stádiumot, a műtéti kezelést, a kezeléssel kapcsolatos kérdéseket és vitákat, a prognosztikai változókat és az eredménymodellek alkalmazását a gyomorrákra. Figyelembe veszik a különféle rákos megbetegedésekben a DNS mikroarray elemzésének eredményeit és a gyomorrák esetében a prediktív képességeit.

Eredmények:

A prognosztikai vizsgálatok értékes adatokat szolgáltattak a gyomorrák jobb megértéséhez. Ezek a vizsgálatok hozzájárultak a műtéti technika javításához, a pontosabb kóros jellemzéshez és a klinikailag hasznos prognosztikai markerek azonosításához. A prediktív modellekhez kapcsolódó mikroarray elemzés molekuláris megértést nyújt a gyomorrákot vezérlő biológiáról.

Következtetések:

A prediktív modellek fontos információkat generálnak, amelyek logikus evolúciót tesznek lehetővé a gyomorrák műtéti és kóros megértésében és terápiájában. A gyomorrákhoz kapcsolódó molekuláris változások jobb megértése szükséges azonban a műtéti és orvosi terápia irányításához.

A gyomorrák világszerte a második leggyakoribb rák, amelynek gyakorisága a különböző földrajzi helyeken nagyon eltérő. 1 Ez egy viszonylag ritka daganat Észak-Amerikában, ugyanakkor jelentősen hozzájárul a rákos halálozások terheihez. 2–5 Észak-Amerikában a gyomorrák a vastagbél- és hasnyálmirigyrák után a harmadik leggyakoribb gyomor-bél rosszindulatú daganat, és összességében a harmadik leghalálosabb daganat. 4 A csökkenő világméretű incidencia ellenére a gyomorrák az összes rákkal kapcsolatos halálozás 3–10% -át teszi ki. 6 Bár a gyomorrák túlélési aránya folyamatosan javult olyan országokban, mint Japán, Észak-Amerikában nem. 3 A gyomorrákhoz kapcsolódó jelentős halálozás a műtét technikai fejlődése és az adjuváns terápia ellenére is érvényesült.

A gyomor összes daganatának 90 százaléka rosszindulatú, és a gyomor adenokarcinóma a rosszindulatú daganatok teljes számának 95% -át teszi ki. A gyógyító terápia magában foglalja a műtéti reszekciót, leggyakrabban egy teljes vagy részösszegű gasztrektómiát, egy kísérő lymphadenectomiával. A reszekálható gyomorrákos betegek 5 éves túlélési aránya 10-30% között mozog. 8–10

JÁRVÁNYTAN

KOCKÁZATI TÉNYEZŐK

Az ázsiai és nyugati országok közötti összehasonlító vizsgálatok szembetűnő különbségeket mutatnak be a gyomorrák előfordulása és teljes túlélése között, amelyek az etnikai származást javasolják lehetséges kockázati tényezőként. 3,11,18 előfordulása a legmagasabb Japánban (> 40/100 000), Kelet-Ázsiában, Dél-Amerikában és Kelet-Európában; mivel Kanadában (10/100 000), Észak-Európában, Afrikában és az Egyesült Államokban a legkevesebb az előfordulás. 19 A National Cancer Institute az etnikai hovatartozás mint a gyomorrák kockázati tényezőjének vizsgálata során 3 csoportot azonosított: magas (koreaiak, vietnámiak, japánok, bennszülöttek amerikai és hawaii), közepes (latin, kínai és fekete) csoportokat, és a gyomorrák alacsony életkor szerinti korrigált előfordulása (filippínó és fehér). 4

A legtöbb gyomorrák szórványosan fordul elő, míg 8-10% -uk örökletes családi összetevővel rendelkezik. A gyomor karcinóma esetenként olyan családokban alakul ki, amelyek csíravonal mutációi vannak a p53 (Li-Fraumeni szindróma) és a BRCA2 csírákban. A gyomorrákok 1–3% -ában az E-cadherin sejtadhéziós fehérjét kódoló gén csíravonalának mutációi autoszomális-domináns hajlamot eredményeznek a gyomor karcinóma iránt, amelyet örökletes diffúz gyomorráknak neveznek, és amelynek penetranciája kb. 70 %. Huntsman és mtsai 24, 19, 24–27, azt javasolták, hogy az E-cadherin mutáció azonosításának gyorsabb profilaktikus gasztrektómiát kell végeznie az érintett nemzetségekben. A gyomorrák kialakulhat az örökletes nonpolyposis vastagbélrák (HNPCC) részeként, valamint a gyomor-bélrendszeri polipózis szindrómák részeként, beleértve a családi adenomatózus polipózist (FAP) és a Peutz-Jeghers szindrómát. 19.

A gyomor karcinóma epidemiológiájának fontos fejleménye a Helicobacter pylori fertőzéssel való kapcsolat felismerése volt. Három független tanulmány szignifikánsan megnövekedett kockázatról számolt be azoknál az egyéneknél, akiknél 10 vagy több évvel a rák diagnózisa előtt kimutatták, hogy H. pylori fertőzésben szenvedtek. 28–30 Eslick és mtsai által végzett 42 megfigyelési vizsgálat nyomon követett metaanalízise szignifikáns kapcsolatot mutatott ki a H. pylori és a gyomorrák között (esélyhányados [OR], 2,04; CI, 1,69–2,45). A későbbiekben kimutatták, hogy a H. pylori megváltoztatja a gyomor nyálkahártyáját és a gyomor flóráját, ami hajlamos a karcinóma kialakulására az embereknél. 19 Ezenkívül a H. pylori képes ragaszkodni a Lewis vércsoport antigénjéhez, és fontos tényező lehet a krónikus fertőzés és az azt követő megnövekedett rák kockázatának elősegítésére, amelyet az A vércsoport fenotípusú betegeknél észleltek. 19.

A gyomorrák megnövekedett kockázatával járó egyéb tényezők közé tartozik a krónikus atrófiás gyomorhurut (pl. Ártalmas vérszegénység, mérgező és étrendi szerek, korábbi epe refluxos gyomorműtétek), hipertrófiás gasztropátia (Metenier-kór), gyomorpolipok, alacsony társadalmi-gazdasági helyzet és elhízás. 11,19

GASTRIC ADENOCARCINOMA: KLINIKAI SZEMPONTOK

Esetmeghatározás/leírás

A gyomorrák diagnosztizálásához szöveti hisztopatológiai, vagy gyomorfésés/lemosások citológiai értékelése szükséges. Számos osztályozási rendszert javasoltak a gyomorrák leírásának elősegítésére akár makroszkopikus jellemzők (Borrmann), akár mikroszkópos konfiguráció alapján (Ming, Carniero és Goseki). 19,32 A 2 leggyakrabban használt Lauren és az Egészségügyi Világszervezet (WHO) rendszere. 19.

A Lauren osztályozás a gyomorrákot két fő szövettani típusra osztja: bél vagy diffúz. 11,33,34 Ez a rendszer mikroszkópos konfiguráció és növekedési mintázat alapján írja le a tumorokat. 11 A diffúz típusú daganatok nem kohéziós daganatos sejtjei diffúzan beszivárognak a gyomor stromájába, és gyakran mély beszivárgást mutatnak a gyomor falába, alig vagy egyáltalán nem mirigyképződéssel. 19,32 A diffúz daganatok kifejezett desmopláziát és kapcsolódó gyulladást mutathatnak a fedõ nyálkahártya viszonylagos megkímélésével. 32 A bél típusú gyomorrákokkal összehasonlítva a diffúz típusú gyomorrákok kevésbé kapcsolódnak a környezeti hatásokhoz, relatív gyakoriságuk megnövekedett, fiatal betegeknél gyakrabban fordulnak elő, és rosszabb prognózissal járnak együtt. 19 Ezek a rákok nem társulnak a bél metapláziájával, nem lokalizálódnak az antrumban, és a normál gyomormirigyek egysejtű mutációiból eredhetnek, mint az újonnan leírt örökletes diffúz gyomor karcinóma esetében. 23,24,35

A bél típusú rákok felismerhető mirigyképződést mutatnak, mikroszkópos megjelenésükben hasonlóak a vastagbél nyálkahártyájához. 11,19,32 A mirigy kialakulása a jól és a rosszul differenciált daganatok között mozog, amelyek az infiltratív, nem pedig az infiltratív mintákban nőnek. 6,11 Úgy gondolják, hogy a bél típusú rákok a krónikus atrófiás gastritis következtében jelentkeznek. 11,19

A H. pylori és az autoimmun gastritis a leggyakoribb etiológiai elváltozások, amelyek a gyomor gyulladásához kedvező környezetet teremtenek. Ha a gyomorhurut továbbra is fennáll, a gyomor atrófiája következik be, amelyet bélmetaplázia követ, ami viszont diszpláziához vezethet. A dysplasia akár a natív gyomor, akár a “belekben” lévő gyomor hámjában jelentkezhet. 19 Az adenoma kifejezést akkor alkalmazzák, amikor a diszpláziás proliferáció makroszkopikusan kinyúló elváltozást eredményez, és morfológiailag tubuláris, tubulovillusos vagy villous adenoma. 19 Az adenomák általában a disztális gyomorban fordulnak elő, gyakran elhúzódó rák előtti szakaszuk és növekvő növekedési mintázatuk van. 6,11,19 A karcinómát akkor diagnosztizálják, amikor a daganat a lamina propriába vagy a muscularis nyálkahártyáján keresztül hatol be. 19 A diszpláziás elváltozások akár 80% -a is invázióvá válhat.

A Lauren-osztályozás hasznosnak bizonyult a gyomor karcinóma természetes kórtörténetének értékelésében, különös tekintettel az incidencia tendenciákra, a klinikopatológiai összefüggésekre és az etiológiai prekurzorokra. 6,11,33 A Lauren-osztályozás nyilvánvaló használata ellenére a WHO 19 felülvizsgálta a gyomorrák definícióját „a gyomornyálkahártya rosszindulatú hámdaganatai mirigydifferenciálódással”. A WHO rendszere az adenokarcinómához fokozatokat rendel a metaplasztikus bélszövethez való hasonlóság mértéke alapján. 6,19,32 A szövettani mintákat 5 altípusba sorolja: adenokarcinóma (bél és diffúz), papilláris, tubuláris, mucinos és signet-gyűrű sejt. 19,32

Klinikai megnyilvánulások

A gyomor karcinóma gyakran nem okoz specifikus tüneteket, ha felszínes és potenciálisan műtéti úton gyógyítható, bár a betegek legfeljebb 50% -ának lehetnek nem specifikus gyomor-bélrendszeri panaszai, például dyspepsia. 11 A nyugati országokban, még az endoszkópos kiértékeléssel is, a gyomorrák csak a diszpepsziás betegek 1–2% -ában található meg. A korai kórtani tünetek hiánya gyakran késlelteti a diagnózist. Következésképpen a gyomorrákban szenvedő betegek 80-90% -ánál lokálisan előrehaladott vagy áttétes daganatok fordulnak elő, amelyek gyenge reszekcióval rendelkeznek. 19 A betegek anorexiával és fogyással (95%), valamint homályos és alattomos természetű hasi fájdalommal jelentkezhetnek. Hányinger, hányás és korai jóllakottság fordulhat elő a gyomor-bél lumenét elzáró terjedelmes daganatoknál vagy a gyomor feszülését károsító infiltratív elváltozásoknál. 11 A fekélyes daganatok vérzést okozhatnak, amely hematemesisként, melenaként vagy masszív felső gasztrointesztinális vérzésként jelentkezik.

A korai gyomorrák fizikai vizsgálata általában nem informatív. Előrehaladott daganattal rendelkező betegeknél tapintható hasi tömeg, cachexia, bélelzáródás, ascites, hepatomegalia és alsó végtagi ödéma jelentkezhet. 11,36,37 A peritoneális magválasztás a rektális vizsgálat során kimutatható petefészkek (Krukenberg-daganat) vagy kismedencei zsákutcában (Blumer polc) mutatható ki. 37 A metasztázis megnyilvánulhat megnagyobbodott supraclavicularis nyirokcsomóként (Virchow csomópont), bal oldali axilláris nyirokcsomóként (Irish csomópont) vagy periumbilicalis nyirokcsomóként (Mary-Joseph nővér csomópontja). 11,37

Gyomorrák szűrése

A tömeges szűrés (tünetmentes populációk) vagy a megfigyelés (veszélyeztetett alanyok) célja a gyomorrák kimutatása és diagnosztizálása korai, ezért potenciálisan gyógyítható stádiumban. 19 A gyomorrák korai felismerése érdekében végzett tömeges szűrés költséghatékony és ajánlott olyan magas incidenciájú régiókban, mint Japán és Kína, ahol a feltárt rosszindulatú daganatok 50–80% -a korai gyomorrák. 19 Észak-Amerikában nincsenek hivatalos szűrési programok. Az Amerikai Gasztrointesztinális Endoszkópos Társaság ajánlja az endoszkópos megfigyelést a magas kockázatú egyének számára (gyomor adenoma, FAP, HNCC, Peutz-Jeghers szindróma és Metenier-kór története) 1-2 évente. 11 A tömeges endoszkópos/radiológiai szűrés nem ajánlott olyan alacsony előfordulási gyakoriságú területeken, mint Kanada és az Egyesült Államok. 11.

Diagnózis és stádium

Az endoszkópiát tekintik a legérzékenyebb és legspecifikusabb diagnosztikai módszernek a gyomorrákban gyanús betegek esetében. 12 Az endoszkópia lehetővé teszi a tumor lokalizációjának, a nyálkahártya érintettségének mértékét és biopsziát (vagy citológiai ecseteléseket) a szövetdiagnózis érdekében. 38 Endoszkópiával és radiológiai modalitásokkal kombinálva az endoszkópos ultrahang (EUS) maximalizálhatja a tumor stádiumát azáltal, hogy információt nyújt a tumor inváziójának mélységéről és felméri a perigasztrikus limfadenopátia mértékét. Willis és mtsai 39 szerint az EUS jelenleg a legértékesebb diagnosztikai eszköz a gyomorrák preoperatív stádiumában (82% -os pontosság a daganatinvázió mélységének felmérésében) és a daganat reszekcióképességének meghatározására. Karpeh és mtsai 12 szerint az EUS és a laparoszkópos staging kombinált alkalmazása megkönnyíti a beteg kiválasztását azáltal, hogy információt nyújt a tumor mélységéről és a perigasztrikus nyirokcsomók érintettségéről. Óvatosak azonban, hogy az EUS kevésbé pontos (50–87%) a nyirokcsomó állapotának meghatározásában.

A felső gasztrointesztinális bárium vizsgálat (UGI) magában foglalja a folyékony bárium csepegtetését a gyomorba és 4 technika kombinációját: báriummal töltött kiértékelés, kettős kontraszt, nyálkahártya megkönnyebbülés és a gyomor kompressziós nézetei. Az eljárás lehetővé teszi a nyálkahártya rendellenességeinek azonosítását. Halvorsen és mtsai 40 azt javasolták, hogy bár az endoszkópia egyre inkább a választott módszerré válik, a két módszer kiegészíti egymást és azonos diagnosztikai hatékonysággal bír.

A számítógépes tomográfia (CT) a leggyakrabban alkalmazott mód a gyomorrák stádiumában. A CT képes felismerni a máj metasztázisait, a regionális és a távoli lymphadenopathiát, és megjósolni a szomszédos struktúrák közvetlen invázióját. Kuntz és mtsai 41 azt sugallták, hogy a CT 88% -os érzékenységgel rendelkezik a tumor kimutatásában. A CT képessége a tumor infiltrációjának (T stádium 58%) vagy a perigasztrikus nyirokcsomó státus (25–86%) pontos meghatározására széles körben változott, és számos vizsgálatban nem tekintették a betegség kiterjedésének megbízható előrejelzőjének. 41–43

Műtéti terápia

Teljes versus részösszeg versus proximális gasztrektómia

A reszekálható gyomorrák esetében a műtéti eljárás megválasztását a méret, a hely és a bruttó és mikroszkópos betegségektől mentes műtéti határok elérésének képessége szabja meg. Számos európai tanulmány kimutatta, hogy a betegségektől mentes megfelelő margók eléréséhez a bél típusú és a diffúz típusú daganatokban a cm-től a legközelebbi reszekciós vonaltól 5 cm távolságra kell lenni. 39,47–49

Általában a gyomor proximális harmadára korlátozott daganatokat teljes gasztrektómiával kezeljük a megfelelő reszekciós margó biztosítása érdekében. Vitatott, hogy a proximális gasztrektómia a disztális gyomormaradvány gyenge funkcionális kimenetelével jár-e, összehasonlítva a rekonstrukcióval végzett teljes gasztrektómiával. Noha kevés tanulmány foglalkozik ezzel a kérdéssel, Harrison és munkatársai (50) egy retrospektív áttekintésben kimutatták, hogy a proximális gyomorrákban szenvedő, teljes gyomor- vagy proximális gasztrektómián átesett betegek teljes túlélési ideje és kiújulási aránya hasonló volt. Ez a tanulmány azt sugallta, hogy mindkét eljárás biztonságosan elvégezhető. A szerzők azt javasolják, hogy bár a két eljárás a túlélés és a kiújulás szempontjából egyenértékű, további vizsgálatokra van szükség a táplálkozás és az életminőség értékeléséhez. Vizsgálatok igazolták az életminőség javulását a szubtotális gasztrektómia során a teljes gasztrektómiás csoportban 51–53; azonban csak egy 53 vizsgálat kimutatta, hogy a proximális gastrectomia életminősége csökkent a teljes és a disztális subtotal reszekció során.

Korlátozott versus kiterjesztett limfadenectomia

A nyirokcsomó érintettségének előfordulási gyakorisága a nyálkahártyára korlátozódó daganatok esetében 3–5%, a submucosára korlátozottak esetében 16–25%, a III. Vagy IV. Stádiumú betegségben szenvedő betegeknél pedig 80–90%. 11,55 Jelentős vita van a nyirokcsomó-disszekció (LND) megfelelő mértékéről. Japánból származó, több mint 10 000 beteg bevonásával végzett retrospektív vizsgálatok szerint a kiterjesztett LND és a gastrectomia kombinációja meghosszabbítja a túlélést a korlátozott LND-vel összehasonlítva. 56–59 A kiterjesztett LND 5% -os túlélést eredményezett 50-62%, szemben az Egyesült Államokban korlátozott reszekcióval kapott 15-30% túléléssel. 10,58,60 japán kutató azt állítja, hogy a kiterjesztett LND (D2) eltávolítja a daganatot a regionális nyirokcsomókban, mielőtt áttétképződhet. Emellett azzal érvelnek, hogy a kiterjesztett LND javítja az állomás pontosságát. 55–59

A teljes túlélési arány eltérései a japán és a nyugati központok között az LND kiterjesztése után 2 nagy, multicentrikus randomizált, prospektív kísérlethez vezettek. A holland gyomorrák-csoport 61 randomizált 711 beteget (380 korlátozott [D1] és 331 kiterjesztett [D2]) végeztek reszekciót gyógyító szándékkal. Ez a vizsgálat kimutatta, hogy a D2 csoportba tartozó betegeknél szignifikánsan magasabb volt a posztoperatív szövődmények aránya, mint a D1 csoportban (43% vs. 25%; P 61. Továbbá az 5 éves túlélési arány hasonló volt a 2 csoportban (45 % a D1 csoportban és 47% a D2 csoportban) .61 A holland vizsgálatban a szerzők megállapították, hogy a D2 csoport 30% -ában stádiumvándorlás következett be, és megmagyarázhatták a keleti és nyugati különbségeket a túlélésben a stádiumnak megfelelő betegeknél. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az eredmények nem támasztják alá a D2 LND rutinszerű használatát, azonban egy alcsoport elemzésben szignifikáns különbséget mutattak ki a II és IIIA stádiumú betegeknél, akik D2 reszekciót kínáltak, ezt a megfigyelést Siewert et al. Német gyomorrák-tanulmány. Hundahl és munkatársai (13), amelyek a holland vizsgálat érett eredményeit vizsgálták, nagyobb megismétlődés kockázatát tapasztalták a D1-ben, mint a D2 csoportban (41% vs. 29%; P = 0,02), támogatva a kiterjesztett nyirokcsomó-reszekció szerepe.

A holland és az MRC eredményein alapuló számos utóvizsgálat megvizsgálta a hasnyálmirigy és a lép megőrzésével járó kiterjesztett LND szerepét a posztoperatív morbiditásban, mortalitásban és a teljes túlélésben. 10,55,56,62,64–69 Ezek a vizsgálatok kimutatták, hogy a kiterjesztett LND a lép és a hasnyálmirigy megőrzésével postoperatív morbiditással és mortalitással végezhető, ami egyenértékű a korlátozott LND-vel. Számos jól lefolytatott prospektív vizsgálat (10,62,64–66,69) kimutatta, hogy a kiterjesztett LND nem jár együtt a morbiditás vagy a mortalitás növekedésével, ha tapasztalt központokban végzik, és jelentősen javítja a IIIA, IIIA stádiumú betegek hosszú távú túlélését 10,62, 64–66,69 és talán IIIB betegség. 10 Ezen vizsgálatok alapján a speciális centrumokban a kiterjesztett nyirokcsomó-disszekcióval végzett gastrectomia marad a választott eljárás. 56,69–73

A gyomorrák limfadenektómiájának új kérdései

ASZTAL 1. A gyomor karcinóma japán osztályozása (JCGC)