Hogyan növeli az elhízás a cukorbetegség kockázatát

Az elhízás valószínűleg az inzulinrezisztencia kialakulásának legfontosabb tényezője, de a tudomány még mindig foltos az eseménylánc megértésében. Most a Salk Biológiai Tanulmányok Intézetének kutatói pótolták a hiányt és azonosították a kettő közötti hiányzó kapcsolatot. Megállapításaik, amelyeket a Nature folyóirat 2009. június 21-i online online kiadásában tesznek közzé, elmagyarázzák, hogy az elhízás miként állítja be a cukorbetegség színterét, és miért válhatnak a vékony emberek inzulinrezisztenssé.

elhízás

A Salk csapata, Marc Montminy, Ph.D., a Clayton Alapítvány Peptidbiológiai Laboratóriumának professzora vezetésével felfedezte, hogy az ER (endoplazmatikus retikulum) néven ismert állapot stressz, amelyet magas zsírtartalmú étrend vált ki és túlzottan aktiválódik elhízott embereknél aberrált glükóztermelést vált ki a májban, ami fontos lépés az inzulinrezisztencia felé vezető úton.

Egészséges embereknél a "böjtkapcsoló" csak akkor forog a glükóztermelésben, ha a vércukorszint alacsonyan éhezik. "A második celluláris jelátviteli kaszkád - mint alternatív útvonal A-ból B-be -, amely képes módosítani a glükóztermelést, lehetőséget kínál új gyógyszercsoportok azonosítására, amelyek segíthetnek csökkenteni a vércukorszintet azáltal, hogy megzavarják ezt az alternatív utat" - mondja Montminy.

Megalapozott volt, hogy az elhízás elősegíti az inzulinrezisztenciát a glükoneogenezis nevű folyamat nem megfelelő inaktiválásán keresztül, ahol a máj glükózt hoz létre üzemanyagként, és amely általában csak koplaláskor fordul elő. Mégis, nem minden elhízott ember válik inzulinrezisztenssé, és az inzulinrezisztencia nem elhízott egyéneknél jelentkezik, ami Montminy és munkatársai gyanúját kelti, hogy az éhgyomorra kiváltott glükóztermelés csak a történet fele.

"Amikor egy sejt érzékeli a stresszt, piros lámpa világít, ami lelassítja a fehérjék termelését" - magyarázza Montminy. "Ez a folyamat, amelyet ER stresszválasznak neveznek, abnormálisan aktív az elhízott egyének májában, ahol hozzájárul a hiperglikémia vagy a magas vércukorszint kialakulásához. Megkérdeztük, hogy az elhízás krónikus ER stressz-e az éhomi kapcsoló, amely általában szabályozza a máj glükóztermelését. " Az endoplazmatikus retikulum rövidítése az ER egy fehérjegyár a sejtben.

Ennek a hipotézisnek a tesztelésére Salk csapat azt kérdezte, hogy az ER stressz indukálhatja-e a glükoneogenezist sovány egerekben. A glükóztermelést egy CRTC2 nevű transzkripciós kapcsoló kapcsolja be, amely általában a magon kívül ül, és várja a jelet, amely lehetővé teszi számára, hogy belecsúszjon és elvégezze a munkáját. A magba kerülve összeáll a CREB nevű fehérjével, és együtt kapcsolják be a glükóztermelés növeléséhez szükséges géneket. Inzulinrezisztens egerekben azonban úgy tűnik, hogy a CRTC2 kapcsoló beragad a "be" helyzetbe, és a sejtek túlhajtás közben elkezdenek glükózzáporozni, mint a cukorgyárak.

Meglepő módon, amikor a posztdoktori kutató és első szerző, Yiguo Wang, Ph.D., utánozta az egerekben az ER stressz körülményeit, a CRTC2 a sejtmagba költözött, de nem tudta aktiválni a glükoneogenezist. Ehelyett bekapcsolta azokat a géneket, amelyek fontosak a stressz elleni küzdelemben és a sejtek egészségének helyreállításában. Közelebbről megvizsgálva Wang megállapította, hogy ebben a forgatókönyvben a CRTC2 nem kötődött a CREB-hez, hanem egy másik tényezővel, az úgynevezett ATF6a-val egyesítette erőit.

Sőt, például a féltékeny szerelmesek, a CREB és az ATF6a versenyeznek a CRTC2 szeretetéért - minél több az ATF6a kötődik a CRTC2-hez, annál kevesebb a CREB kötődése. "Ez az okos mechanizmus biztosítja, hogy egy sejt túlélési módban automatikusan leállítsa a glükóztermelést, ezáltal energiát takarítson meg" - mondja Wang.

Ez a megfigyelés arra késztette a kutatót, hogy megkérdezze, mi történik az ATF6a-val az elhízás által kiváltott állandó stressz után? Megállapították, hogy az ATF6a szintje csökken, ha az ER stressz krónikusan aktiválódik, veszélyeztetve a sejtek túlélési útvonalát és elősegítve a glükóz termelési útvonalat; a hiperglikémia tartós stressz esetén nyer.

Wang elmagyarázza: "Vizsgálatunk segít megmagyarázni, hogy az elhízott emberek miért hajlamosabbak a cukorbetegségre. Amikor az ER stressz jelzése rendellenes, a glükóz kibocsátása valóban megnő."

"Lehetséges, hogy a magasan konzervált CRTC2 mutációi a nem megfelelő glükoneogenezishez való hajlamhoz vezetnek" - mondja Montminy, aki most megpróbálja azonosítani a CRTC2 természetes mutációit, amelyek inzulinrezisztenciához vezethetnek a hordozókban.

Dr. Wang és Montminy, a tanulmányban közreműködő kutatók között van Liliana Vera kutatótechnikus és Ph.D. Wolfgang H. Fischer, a tömegspektrometriás alaplétesítmény igazgatója.

A munkát az Országos Egészségügyi Intézetek, a Clayton Orvosi Kutatási Alapítvány, a Kiekhefer Alapítvány és a Vincent J. Coates Alapítvány támogatásával támogatták.