Homocisztein és szívbetegség

Az arterioszklerózis homocisztein elméletének felfedezése

Vincent DuVigneaud amerikai biokémikus egy új aminosavat fedezett fel 1932-ben a metionin kénsavval történő kezelésével. Ennek az aminosavnak a szerkezete hasonló a ciszteinhez, kivéve egy extra szénatomot, ezért a homocisztein elnevezést. A későbbi vizsgálatok megállapították a homocisztein mint köztitermék szerepét a kén aminosav metabolizmusában és a transzmetilezési reakciókban. Keveset tudtak azonban a homocisztein biomedicinális jelentőségéről 1962-ig, amikor mentális retardációval, felgyorsult növekedéssel, csontritkulással, elmozdult szemlencsékkel, valamint artériák és vénák gyakori trombózisával küzdő gyermekeknél fedezték fel a homociszteint a vizelettel.

A homocisztinuriában szenvedő gyermekek többségében hiányzik a cisztationin-szintáz enzim, egy piridoxális foszfátfüggő enzim, amely katalizálja a cisztationin homociszteinből és szerinből történő szintézisét. Ezen enzimhiány miatt a homocisztein és a metionin magas szintre halmozódik a plazmában, és a homocisztein, a homocisztein diszulfid dimere a vizelettel ürül. Az eredetileg 1933-ban közzétett, nyolcéves fiú homocystinuria archív esetének 1969-es áttekintése során kiderült, hogy a halál oka egy carotis carotis arteriosclerosisból és trombózisból eredő hatalmas stroke volt. Ezenkívül azt találták, hogy az artériákon az arterioszklerotikus plakkok szétszóródnak a test fő szerveihez, ami a homocisztein és az aterogenezis közötti lehetséges kapcsolatra utal.

Ahogyan azt 1969 és 1975 között fogalmazták meg, az arterioszklerózis homocisztein elmélete a vér homocisztein szintjének emelkedését vonja maga után, mint kulcsfontosságú tényezőt a vaszkuláris betegségek kialakulásában az általános populációban. A B-vitaminok, a folsav, a B6-vitamin és a B12-vitamin elégtelen étrendi bevitele a vér homociszteinszintjének emelkedéséhez vezet. A B6 és a folát étrendi elégtelensége nem megfelelő a feldolgozott élelmiszereket fogyasztó populációkban, mivel ezeket az érzékeny vitaminokat hő, szemes őrlés, cukor vagy olaj kivonása, kémiai adalékanyagok és más hagyományos élelmiszer-feldolgozási módszerek pusztítják el. Az étrendi B12 általában megfelelő, és ez a vitamin stabil az élelmiszer-feldolgozás legtöbb formájában. A B12 elégtelen felszívódása azonban problémát okozhat idős embereknél a gyomorsav és az intrinsic faktor elvesztése miatt, ami a vér homociszteinszintjének emelkedéséhez vezet.

A homocisztein egyetlen forrása az esszenciális aminosav, a metionin metabolizmusa a májban. Az állati eredetű élelmiszerek fehérje körülbelül kétszer-háromszor annyi metionint tartalmaz, mint a növényi élelmiszerek fehérje. A piridoxal-foszfát, a metiltetrahidrofolát és a metilkobalamin metabolikus szabályozása szabályozza a homocisztein termelését metioninból. A friss gyümölcsök és zöldségek bőségesen tartalmaznak piridoxint és folátot, és az ezeket az ételeket fogyasztó lakosság homociszteinszintje alacsonyabb és a szívbetegségek aránya alacsonyabb, mint azoknál a populációknál, amelyek feldolgozott ételeket fogyasztanak, amelyekben ezek a vitaminok hiányoznak. A B12-vitamin egyetlen táplálékforrása az állati eredetű élelmiszerek, például hús, hal és tejtermékek. Azok a vegánok, akik nem fogyasztanak húst vagy tejterméket, magasabb homociszteinszinttel rendelkeznek, mint azok, akik ezeket az ételeket fogyasztják. Az étrendi B6-vitamin hiánya a fehérje tartalmú étkezés után megnöveli a vér homocisztein szintjét, az étkezési folát vagy a B12-vitamin hiánya pedig az éhomi éhomi homocisztein szintjét.

Az étrendi fehérje szintén befolyásolja a vér homocisztein szintjét. Az étrendi fehérje hiánya a vér homocisztein szintjének emelkedéséhez, a megnövekedett étkezési fehérje pedig alacsonyabb homocisztein szinthez vezet. Ezeket a hatásokat az adenozil-metionin, a metionin metabolizmusának metabolikus szabályozója közvetíti, amelyet az étrendi metionin szintetizál a májban. Az étkezési kolint, amely a búzacsíra, a zöldségek, a hús, a máj, a tojás és a tenger gyümölcsei alkotórésze, betainzá alakítják, hogy a máj homociszteinje metioninná alakuljon a betain-homocisztein-transzmetiláz enzim révén. Az étkezési kolin napi igénye körülbelül 550mg naponta. A betain, amely a búzacsíra, a spenót, a répa, a máj és a tenger gyümölcsei alkotóeleme, napi 1 g vagy annál nagyobb adagokban csökkenti a plazma homociszteint.

Homocisztein és aterogenezis

Nyulakkal, páviánokkal és sertésekkel végzett kísérletek azt mutatják, hogy a homocisztein injekciója vagy etetése arterioszklerotikus plakkokat okoz az aorta és a perifériás artériákban. A nagy dózisok olyan kiemelkedő plakkokat okoznak, amelyek nagyon hasonlítanak az emberi arterioszklerózisban és a homocisztinuriában fellelhető rostos plakkokra. Az állatok egy részénél vénás trombózis és tüdőembólia, rendellenességek alakulnak ki, amelyek homocisztinuriában szenvedő betegeknél fordulnak elő. A homociszteinnel injektált állatok zsírokkal és koleszterinnel történő táplálása fibrolipid plakkokat eredményez, kiemelkedő lipidlerakódással. Az arterioszklerotikus plakkok előállításának molekuláris alapja összefügg a homocisztein sejtdegenerációra gyakorolt hatásával, az artériás intima károsodásával, a sejtek növekedésével, a kötőszövet képződésével, a lipoproteinek lerakódásával a plakkokon és a fokozott véralvadással. Az aterogenezis ezen kritikus folyamatainak mindegyikében a homocisztein kulcsszerepet játszik.

A homocisztinuriában szenvedő gyermek bőréből vett sejttenyészetekkel végzett kísérletek azt mutatják, hogy abnormális aggregált extracelluláris mátrix keletkezik a felesleges szulfát makromolekulákhoz való kötődéséből. Ezekben a sejttenyészetekben a biokémiai kísérletek a homocisztein szulfáttá történő átalakulásának új útját mutatták be, amelyet a tioretinamid, egy homocisztein-tiolaktonból és retinsavból (A-vitamin sav) képzett amid közvetít. A szulfatált extracelluláris mátrix lerakódása a korán kialakuló arterioszklerotikus plakkok jellemző jellemzője.

A korai plakkok másik jellemzője a rugalmas szálak töredezése és elfajulása. A homocisztein aktiválja az elasztáz enzimet az artériákban, ami a belső rugalmas membrán széttöredezését okozza. A homocisztein emellett a tenyésztett simaizomsejtekben is felesleges kollagént termel, ami megmagyarázza az emberi és kísérleti plakkokra jellemző fibrózist. Az artériás simaizomsejtek szaporodnak a plakkokban, mert a homocisztein aktiválja a ciklineket, jelezve a sejtosztódást közvetítő fehérjéket. A homocisztein részt vesz a csontváz növekedésében az inzulinszerű növekedési faktor felszabadításával és az állatok epifízisei porcszulfatálásának növelésével, magyarázva a homocisztinuriában szenvedő gyermekek felgyorsult váznövekedését és a simaizomsejtek növekedését az arterioszklerotikus plakkokban.

Az arterioszklerotikus plakkok kialakulásának kezdeti fázisa magában foglalja az endoteliális és intim sejtek károsodását, ami sejthalált és gyulladásos reakciót okoz az artéria falán belül. A homocisztein-tiolakton gyulladást, sejthalált, intravaszkuláris koagulációt, valamint stromalis és epitheliális proliferációt okoz diszpláziával, ha egerek bőrére kerül. Ezek a gyulladásos, proliferatív és protrombotikus hatások összefüggésben lehetnek a homocisztein által érintett sejtek megnövekedett oxidatív stresszével.

A lipoproteinek, beleértve az alacsony sűrűségű lipoproteint (LDL) és a nagy sűrűségű lipoproteint (HDL), homociszteint tartalmaznak, amely peptidkötésekkel kötődik az apoB fehérjéhez. Az LDL-ben lévő homocisztein és a HDL homocisztein aránya magasabb a hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél, mint a normál kontrolloknál. A homocisztein-tiolakton és az emberi normális LDL in vitro reakciója megnövekedett sűrűséget, fokozott elektroforetikus mobilitást, aggregációt és az LDL-részecskék kicsapódását okozza. Ezeket a homociszteinilezett LDL részecskéket tenyésztett humán makrofágok veszik fel, hogy habsejteket képezzenek, ez az aterogenezis kulcsfontosságú folyamata. A koleszterin és a lipidek lerakódása a fibrolipid arterioszklerotikus plakkokon valószínűleg hasonló eljárással történik in vivo.

Epidemiológiai és megfigyelési bizonyítékok

A vaszkuláris betegségekben szenvedő homocisztein első emberi vizsgálata 1976-ban kimutatta, hogy az orális metionin a szívkoszorúér-betegségben (CHD) szenvedő betegek plazmájában megemelkedik a homocisztin és a homocisztein-cisztein-diszulfid szintjében. Számos későbbi tanulmány kimutatta, hogy a szívkoszorúér, az agy vagy a perifériás arterioszklerózisban szenvedők vérében magas a homocisztein szintje. Az arteriosclerosis korai kialakulásában szenvedő betegeknél a homocisztein emelkedése erőteljesebb kockázati tényező, mint a koleszterinszint emelkedése, és erőssége hasonló a dohányzás hatásához. Az európai összehangolt cselekvési tanulmány kimutatta, hogy a vér homocisztein emelkedése fokozza a magas vérnyomás, a dohányzás és a koleszterinszint emelkedését a kardiovaszkuláris kockázatra. A Hordaland Homocysteine Study kimutatta, hogy a homocisztein szintje korrelál a CHD számos ismert kockázati tényezőjével, mint például a dohányzás, a testmozgás hiánya, az életkor növekedése, a diétás gyümölcsök és zöldségek hiánya, a férfi nem, a menopauza utáni állapot, a magas vérnyomás, a szív hipertrófiája és a felesleges kávé fogyasztás.

A Framingham Heart Study kimutatta, hogy az idős résztvevők homocisztein szintje összefügg a B6-vitamin vagy a folát étrendi hiányával vagy a B12-vitamin csökkent felszívódásával. A résztvevők körülbelül kétharmadának hiánya volt e három B-vitamin egyikében, ami a vér homociszteinszintjének emelkedéséhez vezetett. Megállapították, hogy a carotis arteriosclerosis mértéke korrelál a vér homocisztein szintjével ezekben a résztvevőkben. Az Orvosok Egészségügyi Tanulmánya kimutatta, hogy a megemelkedett homociszteinszinttel rendelkező orvosoknál ötéves időtartam alatt fokozott a miokardiális infarktus kockázata. A retrospektív és a legtöbb prospektív vizsgálat összefüggést mutat a homocisztein szint és a szív- és érrendszeri betegségek kockázata között.

Ezeknek a vizsgálatoknak az metanalízise azt sugallja, hogy a vér homociszteinszintjének emelkedése felelős az USA-ban a szív- és érrendszeri betegségekben bekövetkező halálozás legalább 10% -áért, és hogy a lakosság homociszteinszintjének 3╬╝m/l-rel történő csökkentése várhatóan 16 évvel csökkenti a koszorúér-betegség kockázatát. %, a mélyvénás trombózis 25%, a stroke 24%.

A Nutrition Canada tanulmány kimutatta, hogy az alacsony folsavszint plazmában a CHD okozta halálozás fokozott kockázatával jár. A NursesÔÇÖ egészségügyi tanulmány kimutatta, hogy az étkezési folát vagy a B6-vitamin csökkenése a halálozás és a morbiditás fokozott kardiovaszkuláris kockázatával jár. A B6 napi kevesebb, mint 3mg vagy a folát napi 350mg alatti étrendi bevitele jelentősen megnövelte a kardiovaszkuláris kockázatot. A harmadik nemzeti egészségügyi és táplálkozási vizsgálati felmérés kimutatta, hogy a megemelkedett plazma homocisztein szint a szívinfarktus megnövekedett kockázatával jár. Oregon és Izrael túlélési tanulmányai azt mutatják, hogy a vér homocisztein emelkedése közvetlenül összefügg a halálozás kockázatával. A Bergen-tanulmány kimutatta, hogy a CHD-ben szenvedő betegek túlélése fordítottan összefügg a vér homocisztein szintjével. Az 1970-es évekbeli tárolt vérminták finnországi vizsgálata kimutatta, hogy a szív- és érrendszeri betegségek miatti halálozás közvetlenül összefügg a különböző országok homociszteinszintjével. Azokban az országokban, ahol a homocisztein szintje 8,m/l alatt van, például Franciaországban, Spanyolországban és Japánban, a halálozás kockázata lényegesen alacsonyabb, mint a 10-11╬╝m/l tartományban lévő országokban, például Finnországban, Németországban és Írországban.