Hormonterápia és a vénás tromboembólia kockázata

Holly L. Thacker, orvos

Megjelent: 2014. május

Utolsó áttekintés: 2016. február

Az exogén hormonterápiát (HT) nők milliói alkalmazzák évente hormon fogamzásgátlásként (HC) vagy posztmenopauzális hormonterápiaként (PHT). Mivel ezeket a gyógyszereket általában egészséges nőknek írják fel, a terápia kockázatainak kérdése jelentős figyelmet kapott. Ez a fejezet áttekinti a vénás tromboembólia (VTE) kockázatait a HT-vel kapcsolatban, ideértve a hormonális fogamzásgátló készítményeket, a posztmenopauzális HT-t és a kiválasztott ösztrogénreceptor-modulátor (SERM) terápiát, vagy illőbben ösztrogén agonista, ösztrogén antagonisták. Ez a VTE-ről szóló fejezet a patofiziológiát, a diagnózist, a kezelést és az eredményeket tárgyalja.

Retrospektív és prospektív vizsgálatok a VTE relatív kockázatának kétszeresét vagy négyszeresét növelték HC, PHT vagy SERM kezelések alkalmazásával. A leendő randomizált, kontrollált vizsgálatok a VTE növekedését mutatták a PHT és a SERM raloxifen alkalmazásával. 1 A klinikai trombotikus események azonban ritkák az általános populációban, és összességében inkább ritka mellékhatások, mint az exogén hormonhasználat fő hatásai, és általában nem lehetnek ellenjavallatok a terápia megkezdésében olyan egészséges nőknél, akiknek vannak indikációi HC-ra. vagy PHT.

Az, hogy HT-t írnak-e fel, attól függ, hogy a nő milyen nettó haszonnal jár, ha bármilyen additív kockázati tényezőt figyelembe vesznek. A kockázati tényezők közé tartoznak a különböző készítmények, különösen az orális és a transzdermális trombotikus potenciál különbségei, valamint a VTE családi és különösen személyes története. Az additív tényezők, például a mozdulatlanság, az elhízás, a műtét, az érzéstelenítés és a visszér jelenléte növeli a VTE kockázatát.

Hormon fogamzásgátlás

A hormonális fogamzásgátló tabletta 1959-es bevezetése jelentős orvosi eredmény volt, amely megváltoztatta a nők módját a szaporodás irányításában, és ezáltal magasabb várható élettartamot és jobb egészségi állapotot ért el. A HC továbbra is a reverzibilis fogamzásgátlás legnépszerűbb formája világszerte.

Meghatározás

A kifejezés hormonális fogamzásgátlás sok orvos szinonimája az orális fogamzásgátló tabletta (OCP). Nők milliói támaszkodnak az OCP-kre, mint fogamzásgátló módszerükre. Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala arról számolt be, hogy az orvostudomány történetében egyetlen más gyógyszert sem vizsgáltak szélesebb körben, mint az OCP-t. A HC újabb formái közé tartozik egy transzdermális tapasz (Ortho-Evra) 2, egy hüvelygyűrű (NuvaRing) és egy hosszú hatású, csak progesztint tartalmazó 3 éves implantátum (Nexplanon). A VTE kockázata nagyobb lehet transzdermális HC esetén (nagyobb terület a görbe alatt az EE esetében), és kevésbé transzdermális PHT esetén (elkerülve az enterohepatikus anyagcserét és a máj koagulációs faktorokat). A kockázatot nemcsak az ösztrogén adagolása, hanem az ösztrogénnel kombinált progesztin típusa is befolyásolja. A HC-nek farmakológiai hatásai vannak, amelyek magukban foglalják a hipotalamusz-hipofízis-petefészek tengely szuppresszióját, míg a PMT dózisa körülbelül 4-5-ször alacsonyabb, mint a HC-ben, és nem nyomja el a hipotalamusz-hipofízis-petefészek tengelyt.

A legtöbb HC az ösztrogén kombinációja etinilösztradiol és androgén eredetű progesztin formájában. A fogamzásgátlás lehetőségeinek és betartásának javítása érdekében a HC kibővült egy heti bőrtapasszal (Ortho Evra), 3 hetente hormonális hüvelyi fogamzásgátló gyűrűvel (NuvaRing) és kevésbé androgén orális progesztinekkel, mint például a dezogesztrel és a drospirenon. Rendelkezésre állnak csak progesztint tartalmazó HC-szerek: a csak progesztint tartalmazó mini tabletta, beleértve a noretindron-acetátot (Micronor, Nor-QD), injektálható medroxyprogesterone (Depo-Provera IM vagy SQ), subdermális beültethető norelgestromin eszköz (Nexplanon) és levonorgesztrelt felszabadító méhen belüli rendszer (Mirena IUS) 5-7 évig tartó használatra. Viszonylag kevés trombotikus előfordulásról számoltak be a csak progesztint tartalmazó HC esetében, és a csak progesztint tartalmazó terápiát általában kisebb kockázatúnak tekintik, mint az ösztrogén-progesztin HC-t, ugyanúgy, mint az ösztrogén-egyedüli PHT esetében kisebb a VTE kockázata, mint az ösztrogén-progesztin PHT-nek.

Hormon fogamzásgátlás és vénás tromboembólia

A HC-hoz társuló trombózis első esete 1961-ben fordult elő, amikor egy nagy dózisú ösztrogén OCP-t szedő nővér tüdőembólia alakult ki. A szívinfarktusról és agyvérzésről az OCP-felhasználóknál a következő években számoltak be, és idősebb nőkhöz társultak, akik dohányoznak és HC-t használnak. Úgy tűnt, hogy ezek a korai jelentések azt sugallják, hogy az OCP trombotikus potenciálja viszonylag magas, legalább 50 µg-os ösztrogén-tartalommal függ össze.

A HC trombogén kockázatainak összehasonlítására tervezett klinikai vizsgálatok megfigyelhetőek és összehasonlíthatók voltak. A HC-t és a VTE kockázatát főként esettanulmány-vizsgálatokban vizsgálták, amelyet kohorsz analitikai vizsgálatok sora követett. Az első eset-kontroll tanulmány, 1967-ben, a Királyi Háziorvosok Főiskoláján arról számolt be, hogy az orális fogamzásgátlók használatának háromszorosára nőtt a vénás trombózis kockázata a nem használókhoz képest. Ezen tanulmányok többsége azt jelezte, hogy a kockázat azonnali volt, a kezelés korai szakaszában, és hosszabb használat esetén nem nőtt tovább.

Újabb tanulmányok szerint a vénás trombózis kettős-hatszoros megnövekedett kockázatát találták az OCP-felhasználók számára. A mérföldkőnek számító Leiden Thrombophilia Study-ban a VTE abszolút kockázatát a nem használók körében évi 0,8/10 000, a HC-felhasználók körében pedig 3,0/10 000-t becsülték. Összességében úgy tűnik, hogy ezek a számok alacsony abszolút kockázatot jeleznek, ami azt jelenti, hogy több ezer nőnek tartózkodnia kell a HC használatától, hogy évente egy trombózis esetét megelőzze.

Bár a HC a fiatal nőknél előforduló VTE-események jelentős részéhez társulhat, ez nem minden VTE-eseményt vesz figyelembe. Számos más kockázati tényezőt kell figyelembe venni annak eldöntésekor, hogy egyes nőknél nagyobb-e a trombózis kockázata a HC alkalmazásakor, beleértve az elhízást, az életkort, a VTE eseményének személyes vagy családi kórtörténetét vagy a családi hiperkoagulálható állapot jelenlétét (ideértve az V. faktort is) Leiden, a protrombin génmutáció 20210A [PGM], vagy a C-protein, S-protein vagy antitrombin hiányosságai]. A családi thrombophil állapotok, köztük a protein C, a protein S és az antithrombin hiányok esetén az első trombózis kockázata jelentősen megnő. Ezenkívül az enyhe hyperhomocysteinemia (homocisztein> 18,5 µmol/L) jelentések a VTE kockázati tényezője, és a populáció legfeljebb 10% -ának van MTHFR mutációja, ami hyperhomocysteinemiához vezethet. Ami a legfontosabb, hogy a VTE esemény múltja a legerősebb mutató a jövőbeni megismétlődésre. Fontos továbbá, hogy a terhesség és a szülés utáni állapot növeli a VTE kockázatát.

Kórélettan

Azok a tényezők és mechanizmusok, amelyek révén a női hormonok protrombotikus állapothoz vezetnek, összetettek és nem teljesen ismertek. A prokoaguláns faktorok közé tartozik a VII., A VIII., A X, a protrombin és a fibrinogén szintjének mérsékelt emelkedése, az antikoaguláns fehérjék, ezen belül az antitrombin és az S fehérje csökkenésével. Trombingenerációs assay alkalmazásával megállapították, hogy a nők A HC valójában kifejlesztette az aktivált protein C rezisztenciát, amely magyarázatot adhat az V. faktor Leiden-mutáció hordozóinak a HC-felhasználókkal kapcsolatos megnövekedett trombotikus kockázatára. Úgy tűnik, hogy az újabb progesztinek, mint például a Desogestrel, tovább aktiválhatják a protein C rezisztenciát.

V. faktor Leiden-mutáció

Az öröklődő trombofíliák közül úgy gondolják, hogy a V faktor Leiden mutációja a veleszületett hiperkoaguláltsági állapotok leggyakoribb oka, és a családi vénás trombózis eseteinek körülbelül a felét okozhatja. Az összes fehér nő körülbelül 5% -a hordozza a V faktor Leiden mutációt. Azoknál a nőknél, akik heterozigóta és különösen homozigóta a V-faktor Leiden-mutációra nézve, nagyobb a trombotikus kockázat bármely HC-készítmény alkalmazásakor. A V faktor Leiden-mutációt hordozó nőknél a pulmonalis embólia következtében fellépő puerperális halálozás gyakorisága 2000 nőből 1-ig 15 000 nőtől 1-ig terjed. A HC egyik nagy előnye a terhesség, a terhességgel összefüggő és a szülés utáni morbiditás és a halálozás megelőzése.

A faktor V Leiden mutáció hordozóinak nyolcszorosára nőtt a VTE kockázata a mérföldkőnek számító Leiden Thrombophilia Study-ban. A tanulmány azt is sugallta, hogy a VTE előfordulása megsokszorozódott a Leiden V faktor heterozigóta hordozójában, aki szintén HC használó volt ahhoz a nőhöz képest, aki nem hordozta a mutációt és nem használt HC-t. Magasabb kockázatról számoltak be azoknál a betegeknél, akik homozigóta szenvedtek a V faktor Leiden mutációja iránt, a HC-t használó homozigóta hordozókban jelentős növekedés tapasztalható azokhoz a nem hordozókhoz képest, akik nem voltak használók. Más vizsgálatok megerősítették a VTE megnövekedett relatív kockázatát a HC és az orális PHT felhasználói számára, akik szintén V faktor Leiden hordozói. A V-faktor Leiden-mutációval rendelkező nők VTE-kockázatát a becslések szerint kétszeresére és négyszeresére növelik. A heterozigóta V faktor Leiden hordozójának korrigált kockázati becslését HC alkalmazásával 10-szeresére növeljük. A VTE és más kockázati tényezők, például az idősebb kor, az elhízás, a műtét, a mozdulatlanság, az elhúzódó utazási terhesség és a rosszindulatú daganat szintén olyan tényezők, amelyek befolyásolják a VTE kockázatát a mutációs hordozókban. Azonban a faktormutáció puszta megléte nem indokolja a HC visszatartását a mutáció hordozói, akik maguk sem tapasztaltak VTE-t. 4

A hormon fogamzásgátlás előnyei

A HC-knak a fogamzásgátláson kívüli előnyei is vannak. A HC-terápia korlátozása valójában a nem szándékos terhességek arányának növekedéséhez vezethet, amelyek maguk is növelik a VTE arányát a nem terhes állapothoz képest. A HC-k kiváló kockázat-haszon egyensúlyban vannak a jelenleg elérhető más fogamzásgátló módszerekkel összehasonlítva. Ezek a terhesség megelőzésének egyik leghatékonyabb reverzibilis eszközei. Az ilyen hatékony fogamzásgátló eszköz használatának visszatartása nemkívánatos és nem tervezett terhességeket eredményezhet, ami a VTE nagyobb kockázatához vezethet, vagy esetleg hozzájárulhat a preeclampsia, a placenta abruptio, a magzati növekedés visszamaradásának, a halva születésnek és a vetélésnek a kialakulásához. Maga a terhesség a VTE ötszörös növekedésével jár.

A HC-nek nem fogamzásgátló előnyei is vannak, beleértve a csökkent diszfunkcionális méhvérzést, a dysmenorrhoea csökkentését, valamint az endometriózis, a pattanások, a premenstruációs diszforikus rendellenességek és a funkcionális petefészekciszták kezelését. A HC jelentős védelmet nyújt a petefészek- és az endometrium rákok ellen is. A HC-t alkalmazó BRCA1 és BRCA2 mutációk hordozóinak csökken a petefészekrák előfordulása. A petefészekrákkal kapcsolatos incidencia és mortalitás (életkori kockázat, 57-ből 1) nagyobb, mint a VTE-betegség kialakulásának tulajdonítható kockázata V-faktor Leiden-mutációval rendelkező nőknél, és HC-t alkalmaznak (kockázat, 9259 nőből 1). Ezeknek a HC-nak a megtagadása valóban káros lehet.

Posztmenopauzális hormonterápia

Meghatározás

A PHT elsődleges szerepe a posztmenopauzás tünetek enyhítése, beleértve a vazomotoros instabilitást, a genitourináris atrófiát, az életminőséget és a csontvédelmet. A menopauzáról szóló fejezet ezt részletesen tárgyalja. 5 Bár a HC trombogenitását az 1960-as évek óta felismerték, a PHT thrombogenikus potenciáljára vonatkozó meggyőző bizonyítékok csak az 1990-es évek óta és a Women Health Initiative (WHI) kezdeti felvétele után jelentek meg.

A legtöbb PHT-készítmény ösztrogént és progesztint tartalmaz az endometrium hiperplázia vagy stimuláció elkerülése érdekében. A méhben szenvedő nőknél a progesztin terápia az ösztrogénhez tartozik; A csak ösztrogént tartalmazó terápiát méh nélküli nőknél alkalmazzák. Észak-Amerikában a szokásos kombinált, folyamatos hormonkészítmények közé tartoznak a konjugált ösztrogének és a medroxi-progeszteron (amelyeket a WHI-ban használtak). A mikronizált ösztradiol transzdermális tapaszban, gélben, hüvelyi tablettákban, transzdermális krémben, spray-ben és hüvelygyűrűkben is kapható.

Posztmenopauzális hormonterápia és vénás tromboembólia

A VTE és a PHT kockázatával kapcsolatos legfrissebb bizonyítékok egy része a WHI végződött ösztrogén-progesztin és csak ösztrogént tartalmazó karjaiból származik. Bár a VTE kialakulása nem szerepelt a vizsgálat elsődleges eredményei között, a többváltozós elemzés azt mutatta, hogy ez a legjelentősebb kockázat. A PHT használata kétszeresére növelte a VTE kockázatát, ami azt jelenti, hogy a PHT-felhasználóknak évente 34 VTE-eseményük van 10 000 nőre vetítve. 16 VTE-esemény 10 000 olyan nőre, akik nem PHT-felhasználók. A PHT-vel járó VTE kockázata az 5 éves vizsgálat során fennmaradt, és különösen a csak ösztrogént tartalmazó karban volt kisebb (a méheltávolításban szenvedő nőknél nem volt szükség progesztinre). 6.

Az ESTHER (EStrogen and THromboEmbolism Risk) vizsgálati csoport, egy francia esettanulmányos vizsgálat arról számolt be, hogy orális, de nem a transzdermális PHT ösztrogén a VTE fokozott kockázatával járt együtt posztmenopauzás nőknél. Adataik azt sugallják, de nem erősítik meg, hogy a transzdermális ösztrogén a VTE kockázat szempontjából biztonságosabb lehet, mint az orális ösztrogén. A WHI eredeti kiadványa a szív- és érrendszeri betegségek fokozott kockázatát jelezte a PHT-felhasználók körében. A központi elbírálás után azonban ezek az adatok nem mutattak szignifikánsan megnövekedett kardiovaszkuláris betegség kockázatot a PHT-felhasználók körében. Az elhízás és az orális HT az örökletes hiperkoagulabiltia összefüggésében növeli a VTE kockázatát, míg a V faktor Leiden és PGM mutációhordozói a normál testtömeg-index és a transzdermális HT összefüggésében nem mutatnak nagyobb kockázatot a VTE számára a mutációhordozóval összehasonlítva. nem bármely HT-n található vezérlő.

A posztmenopauzális állapotban alkalmazott ösztrogén készítményeket sokkal alacsonyabb dózisban alkalmazzák, mint a HC-ban használtak, és úgy tűnik, hogy lényegesen alacsonyabb biológiai hatásúak, mint a HC-nál. Bár a transzdermális PHT a VTE vonatkozásában biztonságosabbnak mondható, a transzdermális HC 10 000 nőre 4-8-ra növeli a VTE kockázatát, szemben az orális HC-t használó 2-5-vel 10 000 nő esetében. Ez a növekedés összefüggésben lehet a magasabb ösztrogén-expozícióval. A posztmenopauzális osteoporosis megelőzésére és kezelésére engedélyezett SERM raloxifen (Evista) a VTE kockázatának kétszeresére növelését jelentették.

A PHT korai tanulmányai a vénás trombózis kockázatának enyhe növekedését mutatták, de a későbbi vizsgálatok nem ismételték meg ezeket a megállapításokat. Csak az 1990-es évek óta mutat be egy sor tanulmány, miszerint a PHT-felhasználóknak kétszer-négyszeres a megnövekedett vénás trombózis kockázata, és hogy a PHT, a használat időtartamától függetlenül, növeli a trombózis kockázatát. A HC-hez hasonlóan a vizsgálatok is kimutatták, hogy a VTE kockázata a legmagasabb az alkalmazás első évében.

Kórélettan

Az ösztrogének hemosztatikus hatása az orális PHT-ben hasonló a HC-hez. Úgy tűnik, hogy az összes ösztrogén (orális vagy transzdermális) növeli a prokoaguláns VII, X, XII és XIII faktorok szintjét, és csökkenti az antikoaguláns faktorokat, például az S-fehérjét és az antitrombint, ami fokozottabb prokoaguláns állapothoz vezet, amelyet a fibrinolitikus aktivitás nem egyensúlyoz.

V. faktor Leiden-mutáció

Az V. faktor Leiden-mutációja és a protrombin 20210A-mutáció a két leggyakoribb protrombotikus mutáció. A PHT-t szedő és a V faktor Leiden mutációval rendelkező nőknél a VTE kockázata 15-szer nagyobb, mint azoknál a nőknél, akiknél nincs mutáció és nem alkalmaznak PHT-t, ami arra utal, hogy PHT-vel, mint a HC-vel és az V-faktorral Leiden, a kockázat több mint additív. A Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study és az Estrogen Replacement and Atherosclerosis próba, két randomizált, kontrollált vizsgálat, amely a PHT-t és a másodlagos kardiovaszkuláris kimeneteleket vizsgálta, a PHT-t használó nőknél a VTE 1,7% -kal és 2,6% -kal növekedett. További vizsgálatok a vérminták genotipizálásával azt találták, hogy a VTE-ben szenvedő nők 16,7% -a hordozta a V faktor Leiden mutációját, szemben a kontrollok 6,3% -ával.

Szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok (ösztrogén agonisták-ösztrogén antagonisták)

A tamoxifen, a raloxifen és más SERM-ek nyilvánvaló antiösztrogén hatást gyakorolnak a mellre, és eltérő hatást gyakorolnak az endometrium szövetére. A tamoxifent emlőrák kezelésére és megelőzésére használják, a raloxifent pedig csontritkulás megelőzésére és kezelésére használják. De ezeknek a szereknek ösztrogén hatása van a véralvadásra, és általában ugyanolyan kockázatot jelentenek a VTE-re, mint a PHT. A tamoxifen és a placebó kontrollált vizsgálatában emlőrákban nőtt a mélyvénás trombózis relatív kockázatának (relatív kockázat, 1,6) növekedése. A MORE (Multiple Outcomes for Raloxifene Evaluation) vizsgálat nem számolt be az artériás trombotikus események vagy a korai kardiovaszkuláris károsodások fokozott kockázatáról, de a raloxifennel kezelt csoportban kétszeres vagy nagyobb VTE kockázatról számoltak be.

Gyakorlati ajánlások

Minden olyan nőt, akinek a VTE személyes vagy családi kórtörténetében szerepel, és fontolgatja a HC, PHT vagy SERM megkezdését, örökletes thrombophilia miatt szűrni kell; A HT megkezdése előtt azonban nem ajánlott a VTE személyes vagy családi kórtörténetében nem szereplő általános populáció szűrése. A nők legnagyobb kihívása azoknak az ismert trombofíliával rendelkezõ csoportja, akiknek sürgetõ jelzései vannak a HC, PHT vagy SERM terápiára. Az aromatáz-gátlók (anasztrozol, exemesztán, letrozol) előnyben részesülnek emlőrákban szenvedő nőknél, akiknek kórtörténetében VTE szerepel, mivel ezekről a szerekről nem számoltak be a VTE fokozott kockázatáról. Az osteoporosis kezelésére más lehetőségek is vannak, beleértve a biszfoszfonátokat (risedronát, alendronát, ibandronát és IV zoledronsav), valamint a RANKL-gátló denoszumabot. Ezek a nők nem hormonális fogamzásgátlók, például gátfogamzásgátlók vagy a réz T380A IUD, valamint a csak progesztint tartalmazó HC.