Ideje-e probiotikumokat használni az elhízás megelőzésére vagy kezelésére?

Andrea Brusaferro

Rita Cozzali

Ciriana Orabona

2 Farmakológiai Szakosztály, Kísérleti Orvostudományi Osztály, Università degli Studi di Perugia, 06132 Perugia, Olaszország; [email protected] (C.O.); [email protected] (Egyesült Királyság)

Anna Biscarini

Edoardo Farinelli

Elena Cavalli

Ursula Grohmann

Nicola Principi

Susanna Esposito

Absztrakt

1. Bemutatkozás

Az elhízás egyik fő közegészségügyi probléma, amelynek gyakorisága folyamatosan növekszik. Az Egészségügyi Világszervezet becslései szerint az elmúlt 40 évben az elhízás elterjedése csaknem megháromszorozódott, és 2016-ban a világon több mint 650 millió ember, köztük több millió csecsemő és gyermek volt elhízott [1]. Az elhízás klinikai jelentősége óriási. A megnövekedett testtömeg számos súlyos krónikus állapot kialakulásával jár együtt, mint például szív- és érrendszeri betegségek, diabetes mellitus, mozgásszervi rendellenességek és különféle rákos megbetegedések. Évente világszerte 28 millió ember hal meg a túlsúly vagy az elhízás következményeiben [2]. Ezenkívül az elhízás jelentős orvosi, társadalmi és gazdasági terhet jelent [3].

A genetikailag fogékony egyének energiafogyasztása és energiafelhasználása közötti egyensúlyhiányt tartják az elhízás kialakulásának legfontosabb okaként. A környezeti és életmódbeli tényezőket, mint például az energiasűrűségű ételek fokozott bevitele és a fizikai aktivitás csökkentése, gyakran azonosítják az energiahiánytalanságot elősegítő leggyakoribb feltételként [4]. Az utóbbi években azonban, különösen a nagy áteresztőképességű szekvenálási technológiák elérhetősége és a gyors és pontos mikrobiális azonosítást lehetővé tevő fejlett analitikai módszerekkel való integráció után [4], figyelmet fordítottak a bél mikrobiota potenciálisan játszott szerepére. A bélmikrobiota billió mikroorganizmusból és baktériumok ezreiből áll, amelyek specifikus funkciókkal rendelkeznek a gazdaszervezet tápanyagcseréjében, a xenobiotikus és a gyógyszeres anyagcserében, a bél nyálkahártya gátjának szerkezeti integritásának fenntartásában, immunmodulációban és a kórokozók elleni védelemben (1. táblázat) [5 ].

Asztal 1

Funkció Rövid magyarázat

Metabolit termelés	A komplex szénhidrátok fermentációja rövid szénláncú zsírsavak (SCFA) termelését eredményezi, amelyek számos sejtes folyamatban és anyagcsere útban vesznek részt, javítják a bélgát funkciót, valamint szabályozzák az immunrendszert és a gyulladásos reakciókat.
Vitamin előállítás	A mikrobiota olyan esszenciális vitaminokat szintetizál, amelyeket az ember nem tud előállítani (pl. B12-vitamin, K-vitamin); a diszreguláció olyan metabolikus patológiákat eredményez, mint az elhízás és a 2-es típusú diabetes mellitus.
Hatás a hám homeosztázisára	A mikrobiota elősegíti a hám integritását azáltal, hogy befolyásolja a hámsejtek forgalmát és módosítja a nyálka tulajdonságait.
Az immunrendszer fejlődése	Mind a bélnyálkahártya-védelmet, mind a szisztémás immunrendszert modulálja a mikrobiota, ami nagyobb védelmet nyújt a fertőzések és a gyulladásos betegségek ellen.
Befolyás a kórokozók kolonizációjára	A mikrobiota a kórokozókkal versenyez a kötődési helyekért és a tápanyagokért, és antimikrobiális anyagokat termelnek.

Számos tanulmány kimutatta, hogy a dysbiosis (vagyis a bél mikrobiota összetételének minőségi és mennyiségi módosulása) mind a bél, mind a bélen kívüli rendellenességek kialakulásával összefüggésben állhat. A diszbiózist irritábilis bél szindrómában [6], gyulladásos bélbetegségben [7,8], vastagbélrákban [9,10], allergiás betegségekben [11], alkoholmentes steatohepatitist [12,13], arterioszklerotikus betegségekben [14, 15], számos neurológiai betegség [16] és metabolikus szindróma [17,18], nevezetesen a cukorbetegség és az elhízás [19,20]. A túlsúly és az elhízás kapcsán számos tanulmány kimutatta, hogy elhízott egyéneknél a bél mikrobiota összetétele jelentősen eltérhet a sovány egyedekétől, hogy a bélsár baktériumok alapvető szerepet játszhatnak az energia-anyagcsere modulálásában, és hogy a bél mikrobiota összetétele módosulhat. a testtömeg és a testtömeg-index (BMI) növekedésével vagy csökkenésével jár [19,20].

Ezen bizonyítékok alapján a bél mikrobiota probiotikumokkal történő manipulációját az elhízás megelőzésének és kezelésének lehetséges módszerének tekintették. Számos olyan vizsgálat, amelyet egyetlen probiotikummal vagy ezeknek a potenciálisan védő baktériumok közül többnek az elegyével végeztek, megpróbálta felmérni a probiotikumok szerepét a testtömeg modulálásában [21,22,23,24]. A nagy mennyiségű adat ellenére továbbra is vitatott a probiotikumok alkalmazása az elhízás és a kapcsolódó problémák megelőzésére és kezelésére. Ez a narratív áttekintés a jelenleg elérhető, ezzel a kérdéssel kapcsolatos legfontosabb tanulmányok főbb eredményeit tárgyalja.

2. A bél mikrobiota módosulása az elhízásban

A bél mikrobiota és az elhízás közötti potenciális összefüggést kezdetben kísérleti állatokon végzett vizsgálatok sora vetette fel. Kimutatták, hogy a csíra mentes egerek szignifikánsan soványabbak voltak, mint a hagyományosan nevelt állatok [25], a genetikailag elhízott egerek bél mikrobiotájának összetétele jelentősen különbözött az azonos táplálékkal etetett vad testvérektől [26], és a az elhízott és sovány egerek a csíra nélküli állatokhoz a teljes testzsír általános növekedéséhez vezettek, az elhízott egyedek székletét kapó alanyoknál nagyobb volt a növekedés [19]. Sőt, azok a tanulmányok, amelyek során a bél mikrobiotáját felnőtt emberekből csíramentes egerekbe ültették át, egyértelműen bizonyították, hogy az elhízással kapcsolatos mikrobiota fenotípusok átvihetők, véglegesen megerősítve, hogy a bél mikrobiota döntő szerepet játszik a testtömeg és a zsírlerakódás kondicionálásában [27,28].

Amikor elhízott és sovány egyének között megpróbálták részletezni a bél mikrobiota összetételének különbségeit, több tanulmány arról számolt be, hogy a sovány alanyokhoz képest az elhízott egyénekre jellemző volt a két baktérium-divízió, a Firmicutes és a Bacteroidetes eltérő prevalenciája. a bél mikrobiotájában a leggyakoribb baktériumtípusok [6,19]. Sőt, az elhízott emberek baktériumainak sokfélesége alacsonyabb volt. Az állatoktól gyűjtött adatok azonban nem mindig voltak összehasonlíthatók az embertől kapott adatokkal. Túlsúlyos és elhízott állatokban a Bacteroidetes-et szisztematikusan csökkentették, és a Firmicutes-t gyakran növelték, ami magasabb Firmicutes/Bacteroides (F/B) arányhoz vezetett [19]. Sőt, azt találták, hogy hasonló módosításokat lehet elérni a bél mikrobiota manipulációjával diéta vagy antibiotikumok beadása révén [19,29].

3. A testtömeg szabályozása a bél mikrobiotájával

Annak ismerete, hogy a bél mikrobiota hogyan tudja módosítani a testtömeget és az energia-anyagcserét, elengedhetetlen annak megértéséhez, hogy mely bélbaktériumok játszanak ebben a tekintetben fő szerepet. Három elsődleges mechanizmus - rövid láncú zsírsavtermelés (SCFA), az epesav metabolizmusának szabályozása és az anyagcsere endotoxaemia elleni indukció/védelem - játszik nagy szerepet.

3.1. Rövidláncú zsírsavtermelés

Ismert, hogy a bél mikrobiota nem emészthető poliszacharidokat fermentál, ezáltal nagy mennyiségű SCFA-t, főleg acetátot, propionátot és butirátot termelve [47]. Az SCFA-k fontos energiaforrást jelentenek - a mindenevő állatok napi energiaellátásának csaknem 10% -át teszik ki [48] -, és az elhízott felnőttek és gyermekek székletmintáiban nagyobb koncentrációban találhatók a normál testsúlykontrollhoz képest [35]. Az SCFA-k kölcsönhatásba lépnek a Gpr41 és Gpr43 G-fehérjéhez kapcsolt receptorokkal, amelyek a bél hámsejtjeiben expresszálódnak [49], és ezzel előidézik az YY (PYY) és a glukagon-szerű peptid (GLP-1) termelését. Ez a két bélhormon csökkenti a bélmozgást [50], elősegíti a jóllakottságot és elnyomja az energiafogyasztást [51]. Végül az SCFA-Gpr41 és -Gpr43 kölcsönhatások serkentik a leptin termelését [52], és mélyen befolyásolják a gyulladásos reakciókat [53], amelyek felelősek az elhízással összefüggő anyagcserezavarok, például az inzulinrezisztencia, a lipogenezis és a megnövekedett trigliceridkészletek kialakulásáért [54].

A bél mikrobiota összetevőinek nem mindegyike képes ugyanakkora módon nem emészthető poliszacharidokat fermentálni. Ezenkívül az SCFA-k minőségi és mennyiségi előállítása szerenként jelentősen változhat, és a szubsztrát típusától függően eltérő lehet. Végül a különböző SCFA-k különböző metabolikus tulajdonságokkal bírhatnak. Míg az acetáttermelés több baktériumcsoportban közös, a propionát- és butiráttermelés sokkal konzerváltabbnak és szubsztrát-specifikusabbnak tűnik. A propionátban viszonylag kevés baktériumnemzetség uralkodik, ezek közül az Akkermansia municiphila a legfontosabb [55]. A fukóz és a ramnóz erjedése propionáthoz vezet, míg a rezisztens keményítőé, elsősorban a Ruminococcus bromii miatt, butirátot termel [55]. A butirátot a Faecalibacterium prausnitzii, az Eubacterium rectale, az Eubacterium hallii és a Ruminococcus bromii is termeli [55].

A különféle SCFA-k funkcióit illetően ezek nincsenek teljesen meghatározva, és egyes esetekben ellentmondó adatokat jelentenek. Éveken át azt gondolták, hogy a megnövekedett acetáttermelés a metabolikus szindróma hajtóereje [56]. Éppen ellenkezőleg, nemrégiben bebizonyosodott, hogy káros hatások helyett a nagy mennyiségű acetát rendelkezésre állása előnyös lehet, mivel az étvágycsökkenéssel, a zsírszövetben a lipidfelhalmozódás jelentős csökkenésével, a a zsír felhalmozódása a májban, és javítja a glükóz toleranciát [57,58].

A propionát jelentős szisztémás metabolikus hatásokkal jár, mivel azonnal felszívódik és nagy koncentrációban megtalálható a keringésben. Kimutatták, hogy a propionát növeli a PYY, a GLP-1 és a leptin szintjét, csökkenti a szérum koleszterinszintjét és a máj lipogenezisét, és jóllakottságot indukál, ezáltal erősen hozzájárul a súlykontrollhoz. Úgy tűnik, hogy a propionát jelentős védőhatást is képes kifejteni a bélben, csökkentve a rák kialakulásának kockázatát [59].

A butirát, amelyet főként a kolonociták használnak energiaforrásként, és a vérkeringésben rosszul detektálható [60], bélszinten erős fertőzésellenes és gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkezik [61]. Sőt, úgy tűnik, képes megakadályozni a testsúly növekedését az étkezés vagy az energiafogyasztás megváltoztatása nélkül, javítja az inzulinérzékenységet, amelyet glükóz- és inzulin-tolerancia tesztekkel mérnek, és csökkenti a légzéscsere arányát [62].

3.2. Az epesav-anyagcsere szabályozása

A bél mikrobiota dekonjugálja az epesavakat mikrobiális enzimek hatására. A baktérium epesó hidrolázait (BSH) különféle mikrobiális fajok termelik, beleértve a Lactobacillus, a Bifidobacterium, az Enterococcus és a Clostridium nemzetségeket is [63]. A mikrobiális BSH aktivitása azonban fajonként változhat. A dekonjugáció védő lehet bizonyos baktériumok, köztük a Lactobacillus és a Bifidobacterium nemzetségek számára, mivel a szabad epesavak megzavarják membránjuk integritását [64]. A különféle baktériumfajok ellenállása azonban jelentősen eltérhet. A dekonjugált epesavak gyengén felszívódnak, és főleg a széklettel ürülnek ki. Ez csökkentheti a szérum koleszterinszintjét, mert serkentik a koleszterinből származó de novo epesav szintézist, amit állatkísérletek is bizonyítanak [65].

Ezenkívül a megnövekedett vagy csökkent BSH-aktivitás a testtömeg hasonló variációihoz vezethet a nukleáris farnesoid X receptor (FXR) - és a G-fehérjéhez kapcsolt epesav receptor 1 (TGR5) által közvetített mechanizmusokon keresztül. Az FXR szabályozza az epesavak szintézisét, transzportját és enterohepatikus keringését azáltal, hogy modulálja a kapcsolódó gének expresszióját a májban és a vékonybélben. A bél mikrobiota hatása az FXR aktivitásra kritikusnak tűnik a testtömeg növekedése, valamint a glükóz és lipid homeosztázis szempontjából [66]. Az FXR-hiányos állatokat megvédik az elhízástól, és az FXR-aktivitás farmakológiai gátlását potenciális módszernek tekintik az elhízás csökkentésére és a kapcsolódó anyagcserezavarok kezelésére [63]. Az FXR-hez hasonlóan a TGR5 is egy metabolikus szabályozó, amely részt vesz az energia homeosztázisban, az epesav homeosztázisban és a glükóz metabolizmusában [67]. Elhízott egerekben bebizonyosodott, hogy a TGR5 jelátvitel indukálja a bél glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) felszabadulását, ami javítja a máj és a hasnyálmirigy működését, és fokozza a glükóz toleranciát [68]. A bélben hasznos baktériumok közül az epesav homeosztázisának és funkcióinak szabályozásában releváns szerepet játszik az Akkermansia muciniphila [69].

3.3. Metabolikus endotoxaemia kiváltása

A megnövekedett plazma lipopoliszacharid (LPS) koncentráció metabolikus rendellenességekkel jár, beleértve a metabolikus endotoxémiát is. Az LPS a gram-negatív baktériumok külső membránjának fő glikolipid komponense, amely a bél mikrobiotájának körülbelül 70% -át teszi ki [70]. Amikor a gram-negatív baktériumok szaporodnak, a Lactobacillus spp., A Bifidobacterium spp. És a Bacteroides-Prevotella spp. Csökkenése kíséri, amint az a zsírtartalmú étrend után bekövetkezik, a bélpermeabilitása növekszik. A baktériumok líziséből származó LPS jelentősen felszívódik, és aktiválódnak a különböző gyulladáscsökkentő utak és a megnövekedett oxidatív stressz [71].

A bélnyálkahártya hibás működését az LPS és az autópálya-szerű receptor (TLR) -4 összekapcsolása, valamint az aktivált B-sejtek kappa-könnyűlánc-fokozójának (NFκB) ezt követő aktiválása közvetíti. Az NFkB egy protein komplex, amely szinte minden sejttípusban megtalálható, és szabályozza a DNS transzkripcióját, a citokin termelést és a sejtek túlélését [72]. Aktiválása krónikus bélgyulladáshoz és metabolikus endotoxaemiához vezet a glükóz intolerancia, a máj inzulinrezisztenciájának és a zsír felhalmozódásának megjelenésével. A bél mikrobiotájában a magas zsírtartalmú étrend által közvetített változások és a metabolikus endotoxaemia szigorú kapcsolatát megerősítik azok a bizonyítékok, amelyek szerint egy endotoxint termelő baktérium, az Enterobacter cloacae B29 transzplantációja elhízott egyedektől csíramentes egerekig magas zsírtartalmú az étrend az elhízás és az inzulinrezisztencia kialakulásával járt. Ezzel szemben a normál chow-étrendet folytató állatok nem mutattak anyagcserezavarokat [42].

4. Probiotikumok alkalmazása a túlsúly és az elhízás megelőzésére vagy kezelésére

4.1. Kísérleti állatok vizsgálata

A kísérleti állatokon végzett vizsgálatok többsége egyértelműen kimutatta, hogy a probiotikumok beadása hatékony lehet az elhízás megelőzésében és kezelésében. Sőt, bebizonyosodott, hogy a testtömeg előnyei gyakran kedvező metabolikus hatásokkal társulnak. Azonban nem minden probiotikumnak ugyanaz az aktivitása; kiderült, hogy a testtömegre, a zsírtömegre, a glükóz anyagcserére, a gyulladásos markerekre, a plazma és a máj lipidjeire vagy a plazma koleszterinszintére gyakorolt hatás szigorúan faj- és törzsspecifikus [73,74], és egyes esetekben paradox a súlygyarapodást elősegítő hatás [75].

5. Következtetések

Szerző közreműködései

A.B. (Andrea Brusaferro) megírta a kézirat első vázlatát; R.C. átdolgozta a szöveget; C.O., A.B. (Anna Biscarini), E. F., E. C. támogatást nyújtott az irodalom áttekintésében; U.G., N.P. és S.E. kritikusan átdolgozta a szöveget, és jelentős tudományos hozzájárulást tett. Az összes szerző jóváhagyta a kézirat végleges változatát.

Finanszírozás

Ez a kutatás nem kapott külső támogatást.