Influenza vírusellenes szerek jelenleg késői fázisú klinikai vizsgálatban

A WHO Influenzával foglalkozó referencia- és kutatóközpontja, VIDRL, Peter Doherty Infekciós és Immunológiai Intézet, Melbourne, Victoria, Ausztrália

Melbourne-i Egyetem, Melbourne-i Népesedési és Globális Egészségügyi Iskola, Parkville, Victoria, Ausztrália

A WHO Influenzával foglalkozó referencia- és kutatóközpontja, VIDRL, Peter Doherty Infekciós és Immunológiai Intézet, Melbourne, Victoria, Ausztrália

Melbourne-i Egyetem, Melbourne-i Népesedési és Globális Egészségügyi Iskola, Parkville, Victoria, Ausztrália

Levelezés

Assoc. Prof. Aeron C. Hurt, az Egészségügyi Világszervezet Influenzával foglalkozó Referencia- és Kutatóközpontja, VIDRL, Peter Doherty Fertőzési és Immunológiai Intézet, Melbourne, Victoria, Ausztrália.

A WHO Influenzával foglalkozó referencia- és kutatóközpontja, VIDRL, Peter Doherty Infekciós és Immunológiai Intézet, Melbourne, Victoria, Ausztrália

Melbourne-i Egyetem, Melbourne-i Népesedési és Globális Egészségügyi Iskola, Parkville, Victoria, Ausztrália

A WHO Influenzával foglalkozó referencia- és kutatóközpontja, VIDRL, Peter Doherty Infekciós és Immunológiai Intézet, Melbourne, Victoria, Ausztrália

Melbourne-i Egyetem, Melbourne-i Népesedési és Globális Egészségügyi Iskola, Parkville, Victoria, Ausztrália

Levelezés

Absztrakt

1. Bemutatkozás

Ez az áttekintés összefoglalja az új influenzavírusellenes gyógyszereket, amelyek jelenleg a II. Vagy III. Fázisú klinikai fejlődésben vannak (a www.clinicaltrials.gov oldalon leírtak szerint). Ez magában foglal két olyan vegyületet (nitazoxanid (NTZ) és DAS181 (Fludase)), amelyek a gazdasejt azon jellemzőit célozzák meg, amelyek kritikusak az influenza replikációja szempontjából, három vegyületet (T705 (favipiravir), JNJ63623872 (VX-787) és S-033188), amelyek megcélozzák a víruspolimeráz komplex komponensei és számos olyan monoklonális antitest, amelyeket terápiásként vizsgálnak az influenza vírusfertőzés kezelésében. Ezeknek a vírusellenes szereknek a hatásmechanizmusát és a klinikai vizsgálat státuszát tartalmazó listát az 1. táblázat tartalmazza. A vírusellenes terápiával kombinálva vizsgált kiegészítő terápiákat, például makrolidokat, nem szteroid gyulladáscsökkentőket és mTOR inhibitorokat, nem tárgyaljuk. felülvizsgálat.

Gazdaszervezet/vírus célzott neve Antivírus típusa Specifikus cél Adagolási út Klinikai vizsgálati szakasz Gyártó/Kutatócsoport

Gazdagép célzása	DAS181 – F03/F04a a Az F03 és F04 a DAS181 készítményeire vonatkozik. A DAS181-F03 és a DAS181-F04 10 μm-es részecskék, azonban az F04 MgSO4 hozzáadásával különbözik.	Szialidáz	A sziálsav Neu5Ac α (2,3) - és Neu5Ac α (2,6) -Gal kapcsolatai	Szájon át, belélegezve	I, II	Ansun Biopharma, USA
Gazdagép célzása	Nitazoxanid	Tiazolid	Haemagglutinin érés	Szájon át, tabletta	III	Romark, USA
Vírusos célzás	JNJ-63623872	PB2 gátló	A PB2 kis molekulájú inhibitora	Szájon át, tabletta	I, II	Janssen, Belgium
	T705	RNS-függő RNS-polimeráz	Purin pszeudobázis (beépül a vírusos RNS-be)	Szájon át, tabletta	II., III	Toyama, Japán
	S-033188	Sapkától függő endonukleáz inhibitor	A kupakfüggő endonukleáz kis molekulájú inhibitora	Szájon át, tabletta	III	Shionogi, Japán
	CR6261	Monoklonális antitest	HA szár	Intravénás	I, II	Crucell/Janssen
	CR8020	Monoklonális antitest	HA szár	Intravénás	I, II	Crucell/Janssen
	MEDI8852	Monoklonális antitest	HA szár	Intravénás	I, II	MedImmune, USA
	MHAA4549A	Monoklonális antitest	HA szár	Intravénás	II	Genentech, USA
	VIS410	Monoklonális antitest	HA szár	Intravénás	II	Visterra, USA

a Az F03 és F04 a DAS181 készítményeire vonatkozik. A DAS181-F03 és a DAS181-F04 10 μm-es részecskék, azonban az F04 MgSO4 hozzáadásával különbözik.

2 gazdasejt célzó vegyületek

2.1. Nitazoxanid

2.2 DAS181 (Fludase)

3 vírusos polimeráz inhibitor

3,1 T705 (favipiravir)

A T705 (más néven favipiravir) egy szubsztituált pirazin-származék, amely gátolja számos RNS-vírus replikációját, beleértve az influenzavírusokat is. Purinukleozid-analógként a T705 vírusellenes aktivitását az RNS-függő RNS-polimeráz (RDRP) kompetitív szubsztrát inhibitoraként fejti ki, amely elengedhetetlen az RNS-vírusok replikációjához. A vírusok soros átjutása a T705 növekvő koncentrációiban a guanozin adenin nukleotid mutációinak növekedését okozta a vírusban, a gyógyszer hiányában passzált vírusokhoz képest. A megnövekedett mutációs gyakoriság, amely nem életképes vírus képződését eredményezi, a T705 egyik legfontosabb vírusellenes mechanizmusa. Ezt leírták az antivirális ribavirin hatásmechanizmusaként is. 44 A T705 széles spektrumú aktivitással rendelkezik, in vitro más vírusok RDRP-jét is célozza és sikeresen gátolja, és sok esetben in vivo, mint például a nyugat-nílusi vírus, a poliovírus és a norovírusok. 45 Ezen túlmenően a T705 bizonyítottan bizonyos hatásossággal rendelkezik az Ebola vírus ellen a 46, 47 kisállat-modellekben, és nemrégiben súlyos Ebola-vírus betegségének kezelésében vizsgálták egy fázisú humán klinikai vizsgálatban Nyugat-Afrikában (NCT02662855).

Azt is megállapították, hogy a T705 szinergikusan működik a NAI-val, javítva a túlélést, a testsúlycsökkenést és a vírusos tüdőtitereket egerekben a monoterápiához képest. 42 Az oseltamivir (20 mg/kg/nap) és a T705 (50 mg/kg/nap) kombinált kezelésének nemrégiben végzett vizsgálata 100% -os túlélést eredményezett a H5N1-vel fertőzött egerekben, és a kezelés időtartamát 48, 72 és 96 órára kiterjesztette. -fertőzés. Ez a kombinációs terápia hatékonyabb volt, mint a pusztán az oseltamivir kezelés (40% -os túlélés a fertőzés után 72, illetve 96 órában), vagy a T705 önmagában (90% és 40% túlélés a fertőzés utáni 72, illetve 96 órában). Összességében ezek a tanulmányok azt mutatják, hogy a T705 napi egyszeri adagja megvédheti az egerek mortalitását, és monoterápiában vagy oseltamivirrel kombinálva adva a T705 nagymértékben kiterjesztette a kezelési időt a H5N1-gyel fertőzött egerek túlélésének elérésére.

A T705 korlátozott engedélyt kapott Japánban, ahol csak új vagy újból megjelenő influenza vírusokkal fertőzött betegeknél engedélyezték használatát (azaz járvány esetén), és csak akkor, ha a vírus rezisztens más influenza vírusellenes szerekkel szemben. Csak japán egészségügyi, munkaügyi és jóléti miniszter kérésére gyártják és forgalmazzák. 53 Ezeket a feltételeket teratogenitási aggályok miatt hozták létre, amelyeket állatkísérletekben azonosítottak. 54 A T705 monoterápia két, III. Fázisú tanulmánya Amerikában, Európában és más országokban befejeződött, de ebben a szakaszban a gyógyszer biztonságosságára vagy hatásosságára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre nyilvánosan elérhető eredmények. A japán betegektől vett H1N1pdm09 és H3N2 vírusok érzékenysége a T705-kezelés után egy és két nappal azt mutatta, hogy a T705-érzékenységben nem észleltek jelentős változásokat. A H1N1pdm09 vírusokban azonban kimutattak egy L666F aminosav szubsztitúciót a PA génben, és kimutatták, hogy csökkenti a virális polimeráz T705 aktivitását. 55

3.2 JNJ63623872 (korábban VX-787 néven ismert)

A JNJ63623872 iránti csökkent érzékenységű variáns influenza vírusokat in vitro választottuk ki a gyógyszer különböző koncentrációiban. Hat különböző aminosav-szubsztitúciót detektáltak a PB2-ben (Q306H, S324I, S324N, S324R, F404Y és N510T) különböző vírusokban, és a JNJ6362387 iránti érzékenység> 10-szeres csökkenését mutatták. 60 Ezeket a PB2 szubsztitúciókat azonban ritkán észlelik a természetben előforduló humán izolátumoknál. 60 Humán fertőzéses vizsgálatban JNJ63623872-es kezelés alatt álló betegeknél 72 betegből négyből vírusokban választottak ki M431I aminosav-szubsztitúciót PB2-ben. Ezek a vírusok a JNJ63623872 érzékenységének> 50-szeres csökkenését mutatták, és csökkent vírusképesség.

Egy placebo-kontrollos IIa fázisú vizsgálat azt mutatta, hogy a JNJ63623872 jól tolerálható, és a legmagasabb dózisban (napi 1200 mg 5 napig) 94% -kal csökkentette a vírusürülést a placebóhoz képest. A JNJ63623872 kezelési csoport gyorsabban oldotta meg az influenzaszerű tüneteket (1,9 nap), mint a placebo csoport (3,7 nap). Két folyamatban van a II. Fázisú vizsgálat, és az első (NCT02342249) 300 mg JNJ63623872 és 600 mg JNJ63623872 vs 600 mg JNJ63623872 + 75 mg oseltamivir kezelési karokat vizsgál fel nem komplikált influenzás felnőtt betegeknél. A másik II. Fázisú vizsgálat (NCT02532283) 600 mg JNJ63623872 + 75 mg oseltamivir és 75 mg oseltamivir önmagában történő kombinációját értékeli kórházi felnőtt és idős influenza A betegeknél. Az I. fázisú vizsgálat a JNJ63623872 és a AL-974, egy PA-inhibitor, amely korai stádiumban van.

3.3 S-033188

Az S-033188 egy prodrug, amely aktív formává metabolizálódik (S-033447 néven ismert). Az S ‐ 033447 az A és B influenza vírusok sapkától függő endonukleázának kis molekulájú inhibitora. Az S-033447 in vitro nagyon hatékonyan gátolja számos különböző A és B influenza vírust, míg egér fertőzésmodellben az S-033188 egyetlen dózisa 2 log-kal csökkenti a vírusterhelést és csökkenti a mortalitást az egerekhez képest oseltamivirrel kezelik. Az S-033188 II. Fázisú vizsgálatában 400 nem szövődményes influenzás felnőtt beteget randomizáltak három különböző dózisra (10 mg, 20 mg és 40 mg), és összehasonlították a placebóval. Mindhárom dózis a tünetek enyhítéséhez szükséges idő jelentős csökkenését és a vírus titer csökkenését eredményezte a kezelés után 24 és 48 órával a placebóhoz képest. 62

Egy III. Fázisú klinikai vizsgálatot (NCT02949011), amelynek célja az S-033188 egyszeri adagjának hatásának vizsgálata a placebóval vagy a napi kétszer 75 mg oseltamivirrel összehasonlítva, 5 napig 5 napon át a szövődmények magas kockázatú influenzás betegeknél, a tervek szerint 2016 decemberében kezdik meg a toborzást.

4 monoklonális antitest

Számos monoklonális antitestet (mAb) fejlesztenek ki súlyos influenza fertőzés kezelésére. Jelenleg öt különböző mAb-t, amelyek a vírus HA-molekulájának erősen konzervált törzsrégióját célozzák meg, és egyet, amely a mátrixfehérjére irányul, klinikai vizsgálatokban értékelik. Az itt összefoglaltak azonban nem tartalmazzák az összes fejlesztés alatt álló influenza mAb teljes felsorolását. Mivel az mAb-k konzervált epitópokat céloznak meg, képesek a vírusok semlegesítésére az influenza A altípusok széles skáláján. A CR6261 egy olyan mAb, amely a HA1/HA2 membrán-proximális szárában lévő helikális régióhoz kötődik, lehetővé téve az antitest számára az influenza A vírusok széles spektrumának semlegesítését. 63, 64 Ennek az mAb-nek is jó megelőző és terápiás hatása van a H5N1-vel fertőzött görényeknél. 65

Egy másik mAb, amely membránfúzióra irányul, a CR8020, amely kötődik a HA őssejtjeihez, aktív az influenza A vírusok 2. csoportjának HA altípusai ellen, és kimutatták, hogy in vitro és in vivo semlegesíti a H3N2 és H7N7 fertőzéseket. A 66 CR8020-at két placebo-kontrollos II. Fázisú vizsgálatban vizsgálták kísérletileg fertőzött egyéneknél (NCT01938352), valamint kórházi influenzás betegeknél, ahol összehasonlították a CR6261 mAb-vel (NCT01992276) is. Kimutatták azonban, hogy a CR8020 olyan maradékokat céloz meg, amelyek hajlamosak az antigén sodródására, és ezért ha menekülési mutánsok merülnek fel, akkor a hatékonyság valószínűleg csökken. 67

A MEDI8852 a HA szárat is megcélozza, de nagyobb hatékonysága és szélesebb aktivitási spektruma mutatja mind a 16 influenza A HA altípus hatékony gátlását. 68 A MEDI8852 kimutatták, hogy a H5N1-vel fertőzött egerek és görények halálának megelőzésében jobb az oseltamivirnél, ha a kezelést a fertőzés után legfeljebb 3 nappal adták. 68 kimutatták, hogy a MEDI8852 jól tolerálható az I. fázisú klinikai vizsgálatokban, 69 és a betegeket jelenleg egy IIa. Fázisú vizsgálatba toboroznak annak biztonságosságának értékelésére komplikáció nélküli influenzás betegeknél (NCT02603952).

Az MHAA4549A egy másik HA szárral megcélzott mAb, amely hatékonyan megköti az összes influenza A altípust is. 70 A preklinikai vizsgálatok hatásosságot mutattak a H5N1-gyel fertőzött egerekben és görényekben, amikor a kezelést a fertőzés után 72 órával végezték. Két két I. fázisú vizsgálat azt mutatta, hogy az ellenanyag egyszeri intravénás dózisban, 10800 mg-ig, jól tolerálható, átlagos felezési ideje 22,5–23,7 nap. 72 Magas dózisok (3600 mg) terápiájaként hatékony volt A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) vírussal (NCT01980966) kísérletileg fertőzött önkénteseknél is. 73 A közelgő, placebo-kontrollos II. Fázisú vizsgálatokban az mAb-t monoterápiaként értékelik egyébként egészséges, akut, komplikáció nélküli szezonális influenzában szenvedő felnőtteknél (NCT02623322), valamint kórházi influenzás betegeknél az oseltamivir kombinált terápiájaként, egyedül az oseltamivirrel összehasonlítva (NCT02293863).

Egy másik HA mAb, a VIS-410, hatékonyan védte az egereket az A (H7N9) vírus okozta fertőzéstől, és megelőzően történő szállításkor javította a vírus clearance-ét és a tüdőben való elterjedését. Egyetlen 10 vagy 50 mg/kg dózis megvédte az egereket az oseltamivir-rezisztens influenza törzs fertőzését követő haláltól. Egy I. fázisú vizsgálatban a VIS-410 2–50 mg/kg-os dózisait biztonságosnak és jól toleráltnak találta a kohorsz. 75

A TCN032 különbözik a korábban tárgyaltaktól, mivel egy epitópot céloz meg a 2-es mátrix fehérje N-terminálisán, amely konzervált epitóp az influenza A vírusokban. Kimutatták, hogy ehhez a célhoz való kötődés szinte minden influenza vírustípust gátol, és megvédi az egereket a H5N1 vagy H1N1 influenza vírusok által okozott halálos kihívásoktól. 76 A IIa. Fázisú humán fertőzéses vizsgálatban (NCT01719874) a TCN032 egyetlen dózisát jól tolerálták. 77

5 Következtetés

Jelenleg kielégítetlen szükség van jobb influenza elleni vírusellenes gyógyszerekre az influenzás fertőzést követően súlyos betegségben szenvedő betegek kezelésére és a járvány hatásainak enyhítésére. Különböző célpontokkal (akár vírusos, akár sejtes) és következésképpen különböző hatásmódokkal rendelkező influenza vírusellenes szerek elérhetősége több terápiás lehetőséget kínál, beleértve két vagy több vegyület kombinációját, amelyek valószínűleg javítják a kezelés hatékonyságát. In vitro és állatmodell adatok sok új vegyület szinergiáját mutatták az oseltamivirrel, ezért remélhetõ, hogy a kombinált terápia javítja az emberi klinikai vizsgálatok hatékonyságát. Sok új vegyület lényegesen jobb hatékonyságot mutat a jelenleg rendelkezésre álló gyógyszerekhez képest, amikor a kezelést a tünetek megjelenése után> 48 órával kezdik meg. Ezenkívül a vírusrezisztencia kiválasztásának hajlandósága az új vegyületekkel szemben alacsonyabbnak tűnik, mint a NAI-k vagy az adamantánok esetében. Végül néhány új vírusellenes szer számos különböző légúti vírus ellen hat, ami azt jelentheti, hogy ezeket a széles spektrumú vegyületeket fel lehet írni egy légzőszervi betegségre anélkül, hogy speciális laboratóriumi igazolt diagnózisra lenne szükség.

Elismerés

A WHO Melbourne-i Influenza Referencia és Kutatási Központját az ausztrál kormány egészségügyi minisztériuma támogatja.