Zsíros kannabisz: nagy remények az elhízás kezelésére

Melody N. Hawkins 1,2 és L. Horvath Tamás 2,3

1 Belgyógyászati Klinika, Tüdő-, Kritikus Gondozás és Alvásgyógyászat,

2 Yale Egyetem Orvostudományi Kar, és

3 Összehasonlító Orvostudományi Intézet, Integratív Sejtjelzés és Metabolizmus Neurobiológiai Program, New Haven, Connecticut, USA.

Cím levelezés: Melody Hawkins, 300 Cedar St., TAC S425 New Haven, Connecticut 06519, USA. Telefon: 203.824.4654; E-mail: [email protected] vagy [email protected].

Hawkins, M. cikkeit itt találja: JCI | PubMed | Google ösztöndíjas

1 Belgyógyászati Klinika, Tüdő-, Kritikus Gondozás és Alvásgyógyászat,

2 Yale Egyetem Orvostudományi Kar, és

3 Összehasonlító Orvostudományi Intézet, Integratív Sejtjelzés és Metabolizmus Neurobiológiai Program, New Haven, Connecticut, USA.

Cím levelezés: Melody Hawkins, 300 Cedar St., TAC S425 New Haven, Connecticut 06519, USA. Telefon: 203.824.4654; E-mail: [email protected] vagy [email protected].

Horvath T. cikkei: JCI | PubMed | Google ösztöndíjas

Publikálva 2017. október 16 - További információk

Kapcsolódó cikk:

A CB1 adipocita kannabinoid receptor szabályozza az energia homeosztázt és alternatív módon aktivált makrofágokat

Absztrakt

Szerzői

Inigo Ruiz de Azua, Giacomo Mancini, Raj Kamal Srivastava, Alejandro Aparisi Rey, Pierre Cardinal, Laura Tedesco, Cristina Maria Zingaretti, Antonia Sassmann, Carmelo Quarta, Claudia Schwitter, Andrea Conrad, Nina Wettschureck, V. Kiran Vemuri, V. Kiran Vemuri, Alexandros Makriy Hartwig, Maria Mendez-Lago, Laura Bindila, Monory Krisztina, Antonio Giordano, Saverio Cinti, Giovanni Marsicano, Stefan Offermanns, Enzo Nisoli, Uberto Pagotto, Daniela Cota, Beat Lutz

Ismert, hogy az 1. típusú kannabinoid receptor (CB1) központi és perifériás mechanizmusokon keresztül jelentős hatással van az energia-anyagcsere szabályozására. Ebben a számában a JCI, Ruiz de Azua és munkatársai fontos betekintést nyújtanak az adipocita fiziológia CB1 általi szabályozásába. A CB1-et kódoló gén adipocita-specifikus deléciójával rendelkező egereknek a csökkent testtömeg és a teljes adipozitás mellett általában javult az anyagcsere-profiljuk. Ezek a változások a zsírszövet szimpatikus tónusának növekedésével és az aktivált makrofágok terjeszkedésével jártak együtt, mindkettő a testtömeg változása előtt következett be, támogatva az okozati összefüggést az adipociták CB1-vesztése és a szisztémás metabolikus változások között. Ez a munka meghatározza az adipocita CB1-et mint potenciális új perifériás célpontot, amely befolyásolja a szisztémás anyagcserét csökkent CNS hatásokkal.

Az elhízást az energiafogyasztás és a ráfordítás közötti krónikus egyensúlyhiány okozza. Az elhízás növekvő gyakorisága, különösen a gyermekek és serdülők körében, komoly közegészségügyi problémát jelent. Az elhízás felerősíti a metabolikus szindróma kialakulásának kockázatát, amelynek pusztító következményei vannak, beleértve az életminőség romlását és az élettartam rövidülését. Ezenkívül az elhízott egyéneknél nagyobb a depresszió aránya (1, 2). Az elhízás farmakológiai kezelése komplikációkkal jár, beleértve a fogyás fenntartásának képtelenségét, súlyos kardiovaszkuláris kockázatokat és gyomor-bélrendszeri tüneteket (1).

Számos farmakológiai terápiával próbálták kezelni az egyre növekvő elhízási járványt. Sajnos e terápiák többségéhez olyan mellékhatások társultak, amelyeket sokan elviselhetetlennek tartanának. Az anyagcsere-szövetekben, például az adipocytákban, a májban és a vázizomban kialakuló útvonalakat megcélzó gyógyszerek ígéretesek, de a mai napig egyiket sem fejlesztették ki klinikailag. Az 1. típusú kannabinoid receptor (CB1) ésszerű célpont az elhízás kezelésében, tekintettel az etetésszabályozásban és a perifériás anyagcsere szabályozásában való részvételre (3).

Az endokannabinoid rendszer (ECS) egy neuromoduláló rendszer, amely endogén módon előállított lipid kannabinoidokból áll, amelyek két jól jellemezhető kannabinoid receptorot, nevezetesen a CB1 és a CB2 aktiválnak, és számos szabályozó enzimet (4). Ezeket a kannabinoid receptorokat először 1988-ban azonosították, és az első endogén ligandumokat, az anandamidot (AEA) és a 2-arachidonoilglicerint (2-AG) 1992-ben, illetve 1995-ben fedezték fel. A G-fehérjéhez kapcsolt CB1 a leginkább tanulmányozott és releváns kannabinoid-célpont (5), és egyben a leggyakoribb GPCR az agyban (6, 7). A CB1 egyik funkciója az energia homeosztázis szabályozása. A CB1 jelátvitel indukálása az étvágy növelésével serkenti a táplálkozást, míg a CB1 jelátvitel blokkolása étvágycsökkentő hatással hipofágiát vált ki (5).

A kannabinoid receptor blokkoló rimonabant volt az első sikeres elhízás elleni gyógyszer ebben a kategóriában (8), és 2006 júniusában Európában Acomplia néven vezették be, ígérve az étvágy és a testsúly csökkentését. A rimonabant hatékonyságot mutatott az elhízás kezelésében és javította a kardiometabolikus kockázati tényezőket (2, 8). Sajnos pszichiátriai mellékhatásokhoz is társult (4, 5), amelyeket egy ismert hatásmechanizmus alapján jósoltak meg. A rimonabant magas kötődésű affinitású, teljes inverz agonista aktivitású CB1 antagonistaként blokkolta a jutalom útjait, és hozzájárult a hangulati rendellenességekhez és a depresszióhoz (4). 2008 októberében a rimonabant használatát felfüggesztették az európai nemzeteknél a súlyos pszichiátriai mellékhatások miatt, és a gyógyszert már nem használják klinikailag.

Az ECS szabályozza az étvágyat és a táplálékfelvételt a hipotalamuszon keresztül, míg a mezolimbikus rendszer az étel jutalomfüggvényét (4, 6). Ez a rendszer a perifériás szövetekre is hat, hogy szabályozza az anyagcsere funkciókat (6). A CB1 bőségesen expresszálódik a központi idegrendszerben, és perifériásan megtalálható a hepatocytákban, az adipocitákban, a vázizmokban és a hasnyálmirigyben (3, 8, 9). Az endokannabinoidok és a CB1-ek az energia homeosztázist szabályozó perifériás sejtekben és szövetekben vannak jelen (2, 6). Például a fehér zsírszövetben a CB1 jelátvitel a lipoprotein lipáz aktivitás stimulálásával párosul, ami arra utal, hogy a CB1 modulátorok közvetlenül hatnak a zsírszövetre és hozzájárulnak a zsír felhalmozódásához, függetlenül a bevitt étel mennyiségétől (9). Az elhízás kezelésére szolgáló CB1-t célzó gyógyszerek farmakológiai fejlesztésének következő lépése egy olyan kannabinoid receptor-antagonista megtervezése volt, amely nem tud átjutni a vér-agy gáton a központi idegrendszeri hatások elkerülése érdekében. Míg a perifériára korlátozott CB1 antagonistákat patkányokban fejlesztettek ki (4), ezeket az antagonistákat emberben nem értékelték.

A CB1 elengedhetetlen a testtömeg és az energiaegyensúly ellenőrzéséhez. A túlzott CB1 jelátvitel a zsírszövet felhalmozódásával, megnövekedett testtömeggel és éhséggel jár. Ebben a számban Ruiz de Azua és munkatársai felfedik, hogy a CB1 vesztesége kifejezetten az adipocitákban javítja az anyagcsere profilját. Ezek a fejlesztések az aktivált makrofágok emelkedésével és a szimpatikus tónus megnövekedésével járnak. Ez a munka támogatja az elhízás kezelésére szolgáló perifériásan korlátozott CB1 inverz agonisták kifejlesztésének további erőfeszítéseit.

A fitokannabinoidok, nevezetesen a Δ9-tetrahidrokannabinol (Δ9-THC) és az endokannabinoid AEA, CB1 parciális agonisták, amelyek fokozott éhségérzetet okoznak és serkentik a táplálékfelvételt (11). A nabilon és a dronabinol szintetikus Δ9 – THC analógok, amelyek részleges CB1 agonistaként működnek, és az FDA jóváhagyta a rák és a HIV kachexia kezelésére az étvágy és a testsúly növelése érdekében. Annak ellenére, hogy súlyos betegség esetén alkalmazzák ezeket a gyógyszereket, továbbra is jelentős mellékhatások nélkül alkalmazzák. Ezenkívül a nabilionnal és a dronabinollal való visszaélés nem gyakori probléma (11). Ezeknek a szintetikus kannabinoid receptor-célzó analógoknak a sikere bizonyítja a farmakoterápia hasznosságát az étvágyszabályozás kezelésében. A rimonabant alkalmazása utáni negatív pszichiátriai mellékhatásokhoz kapcsolódó hátrányok ellenére számos alternatíva, köztük a CB1 részleges agonisták, semleges antagonisták, alloszterikus modulátorok és a perifériára korlátozott CB1 antagonisták (4) teszik vonzóvá a kannabinoid alapú terápiát az elhízás kezelése érdekében ( 3).

Az ECS túlműködés metabolikus és étkezési rendellenességekkel jár, amelyek hozzájárulnak a hasi elhízáshoz, diszlipidémiához és hiperglikémiához (3, 5, 9). A CB1 jelátviteli gátlás csökkenti a testtömeget az állatkísérletek során (11), csökkentve a táplálékfelvételt és a hasi zsírosságot. Általános érdeklődés mutatkozik az ECS hiperaktivitásának blokkolása, mint elhízás kezelésének ötlete iránt (8).

A dronabinolt 1992 óta engedélyezték a HIV okozta pazarlás kezelésére. Minden vizsgálatban a dronabinol enyhén növelte az étvágyat; ugyanakkor a hangulat jelentős javulását is észlelték. Ez a megfigyelés felvetette azt a kérdést, hogy ezek a hatások másodlagosak-e a kannabinoidok étvágyszabályozó hatása miatt, vagy a jólét általános javulásának vagy a fájdalom csökkenésének a következményei. Szerelési bizonyítékok azt mutatják, hogy az ECS aktiválása jelentősen megnöveli a testzsír tömegét, annak ellenére, hogy a táplálékbevitel vagy az étvágy minimális változást mutat (6 Ruiz de Azua et al. megerősíti azt a hipotézist, hogy a megnövekedett zsírtömeg a CB1-aktiváció közvetlen lipogén hatásának köszönhető (10).

Sok klasszikus neurotranszmitterrel ellentétben az endokannabinoidokat nem tárolják a szinaptikus vezikulák (7). Ehelyett az endokannabinoidokat a lipid prekurzorok igénye alapján állítják elő, gyakran rövid a felezési ideje, és gyakran parakrin módon működnek (5). A transzkripció és a lebontó enzimek szoros szabályozása szintén hozzájárul az endokannabinoid termeléséhez. A zsírsavamid-hidroláz (FAAH) lebontja az AEA-t, míg a monoacil-glicerin-lipáz (MAGL) felelős elsősorban a 2-AG lebontásáért. Úgy gondolják, hogy ezek az enzimek összekapcsolják az ECS-t egy szélesebb lipidjelző hálózattal. A lebontó enzimszabályozás további jellemzése lehetővé teszi a CB1-en kívüli terápiás célpontok azonosítását (5).

Az elhízással járó elsődleges hiba a túlzott endokannabinoid szint, nem a túlzott CB1 expresszió (4); ezért az elhízás kezelésében fiziológiásabb megközelítésként az endokannabinoid szintre való összpontosítás helyett a CB1 blokkolást javasolták (4, 8). Ez különösen azért van így, mert aggodalomra ad okot, hogy a kezelés utáni CB1 blokkolása hátrányos visszacsatolási hurkot okozhat, amely még magasabbra emeli az endokannabinoid szintet (4).

Más tanulmányok szerint a politerápiás stratégia lehet a jövő hulláma (8). Ezenkívül számos gyakori betegség, mint például a magas vérnyomás, a cukorbetegség és az asztma, mind több gyógyszert alkalmaz a kezelés különböző megközelítési módjainak kezelésére. Mivel az életmód, a környezet és a pszichológiai tényezők valószínűleg nagyobb hatást gyakorolnak az elhízásra, mint a fent említett krónikus állapotokra, az elhízás kezelésére többcélú kezelési megközelítést lehet előírni. Az egyik oka annak, hogy az ECS-rendszer vonzó terápiás cél, hogy ez a rendszer modulálja mind az élelmiszer-bevételt, mind az energiafelhasználást (4), és a jelenlegi bizonyítékok a központi és perifériás CB1-ek közötti koordinációt vonják maguk után az energia homeosztázis szabályozásában (4.

Bár az elhízáshoz fokozott endokannabinoid tónus társult (4, 5, 9), az a feltételezés is, hogy az endokannabinoid tónusának növelésére ható gyógyszerek alkalmazhatók szorongásos rendellenességek és neurodegeneratív betegségek kezelésére. A epilepsziában, szorongásban vagy neurodegeneratív rendellenességekben szenvedő betegeknél óvatosan kell megközelíteni a CB1 antagonisták alkalmazását (6). Ruiz de Azua et al. azt jelzi, hogy a CB1 által közvetített metabolikus funkciók célzása a zsírszövetben továbbra is vonzó elhízási kezelési lehetőség a központi idegrendszeri mellékhatások elkerülése érdekében.

Összeférhetetlenség: A szerzők kijelentették, hogy nincs összeférhetetlenség.