Metabolikusan egészséges elhízás: tények és fantáziák

Gordon I. Smith, Bettina Mittendorfer és Samuel Klein

Emberi Táplálkozási Központ, Washington Egyetem Orvostudományi Kar, St. Louis, Missouri, USA.

Cím levelezés: Samuel Klein, az emberi táplálkozás központja, Washington Egyetem Orvostudományi Kar, 660 South Euclid Avenue, Campus Box 8031, St. Louis, Missouri 63110, USA. Telefon: 314.362.8708; E-mail: [email protected].

Emberi Táplálkozási Központ, Washington Egyetem Orvostudományi Kar, St. Louis, Missouri, USA.

Mittendorfer, B. cikkeit itt találja: JCI | PubMed | Google ösztöndíjas

Emberi Táplálkozási Központ, Washington Egyetem Orvostudományi Kar, St. Louis, Missouri, USA.

Publikálva 2019. szeptember 16 - További információk

Az elhízás gyakran társul a metabolikus rendellenességek konstellációjával, ideértve az inzulinrezisztenciát, a prediabéteszeket, az aterogén diszlipidémiát (magas plazma triglicerid [TG] és alacsony HDL-koleszterin [HDL-C] koncentráció), az alkoholmentes zsírmájbetegséget és a metabolikus szindrómát, amely fontos kockázati tényezők a 2-es típusú cukorbetegség (T2D) és a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) szempontjából (1, 2). Ugyanakkor nem minden elhízott embernek vannak metabolikus szövődményei, ami felveti a kérdést, hogy az anyagcserében egészséges emberek az elhízottak egyedi részhalmazát képviselik-e, vagy egyszerűen csak egy olyan csoportot alkotnak, amely a metabolikusan egészségtelen elhízás (MUO) kialakulásának későbbi szakaszában van. Ebben a cikkben azt a feltevést vizsgáljuk, hogy nagyon kevés elhízott ember metabolikusan valóban egészséges, és értékeljük a feltételezhető módosítható tényezőket (diéta, fizikai aktivitás és alvás) és a zsírszöveti tényezőket, amelyek szerepet játszanak a túlzott zsírosodás metabolikus hatásainak meghatározásában. Ebből a célból biztosítunk egy hátteret a metabolikusan egészséges elhízás (MHO) definíciójának, prevalenciájának, stabilitásának és klinikai eredményeinek áttekintéséhez, majd olyan lehetséges tényezők megbeszélését követjük, amelyek megmagyarázhatják az MHO-val és MUO-val rendelkező emberek metabolikus egészségi állapotának különbségeit.

Példák a metabolikusan egészséges elhízás azonosítására használt kritériumok változatosságára

Javasoljuk a MHO-ban szenvedő emberek azonosítására szolgáló átfogó kritériumokat (2. táblázat), amelyek alapulnak (a) a kardiometabolikus betegségek hiányában, (b) egészséges kardiometabolikus vérprofilban, (c) normális vérnyomásban, (d) normál intrahepatikus TG-ben. e) normál inzulinérzékenység. Ezeket a kritériumokat felosztottuk azokra, amelyek egy tipikus ambuláns klinikai körülmények között könnyen megszerezhetők (alapvető kritériumok), és azokra, amelyek kifinomultabb vizsgálatot igényelnek egy kutatási környezetben (haladó kritériumok). Javasoljuk, hogy alacsonyabb plazma TG-koncentráció „cut-point” legyen, mint amit a metabolikus szindróma diagnosztizálásához használnak (azaz 29). Javasoljuk továbbá az inzulinérzékenység felmérésének bevonását, amelyet a HECP során az euglikémia fenntartásához szükséges glükóz infúziós sebességként definiálnak, mivel sok elhízott, inzulinrezisztens ember normális éhgyomri plazmakoncentrációja és normális orális glükóz toleranciája lehet a plazma inzulin kompenzációs növekedéséhez (30). Olyan glükózinfúziós sebességi határértéket választottunk, amelyet korábban az MHO meghatározására használtunk (20), és hasonló az átlagértékhez, amelyet metabolikusan egészséges embereknél jelentettek 25 kg/m 2 BMI-vel (31).

A metabolikusan egészséges elhízás meghatározásának javasolt kritériumai

A metabolikusan egészséges és az anyagcserét tekintve egészségtelen elhízás becsült prevalenciája Észak-Amerikában és Európában elhízott emberek körében a metabolikus szindróma kritériumai száma és az inzulinérzékenység értékelése alapján (az inzulinrezisztencia homeosztázis-modelljének értékelésével [HOMA-IR] pontszám). Az adatok 33 tanulmányból származnak, összesen 123 548 elhízott ember bevonásával, a Kiegészítő anyagban leírtak szerint (online elérhetőek ezzel a cikkel; https://doi.org/10.1172/JCI129186DS1).

A metabolikus egészségi állapot normális csökkenése, amely az életkor növekedésével jár, az elhúzódó zsírfelesleg metabolikus inzultusával és a középkorban történő súlygyarapodásra való hajlam valószínűleg befolyásolja az MHO stabilitását. A longitudinális vizsgálatok adatai azt sugallják, hogy az MHO-ban szenvedők kb. 30-50% -a 4-20 év utánkövetés után alakul át MUO -vá (25, 28, 42, 45-48). Az MHO MUO-val való átalakulásához kapcsolódó fő tényezők az inzulinérzékenység csökkenése és az éhomi vércukorszint növekedése (49). Az MHO-ról az MUO-ra való áttérés kockázata nagyobb azoknál, akiknek magas a BMI-je, idősebb koruk, a súlyosabb metabolikus diszfunkció bizonyítékai vannak (azaz a normális tartomány felső határához közelebb eső kóros metabolikus kritériumok és értékek száma, valamint máj steatosis jelenléte) (28, 50 - 52), a rossz életmód index (az étrend összetételének, a szabadidő fizikai aktivitásának és a cigarettázásnak az összessége) (53) és súlygyarapodás a megfigyelési időszak alatt (54, 55).

Általánosságban elmondható, hogy a T2D, a CVD és a minden okból eredő halálozás kockázata nagyobb az MUO-ban szenvedőknél, mint az MHO-ban szenvedőknél, és nagyobb az MHO-ban szenvedőknél, mint azoknál, akik metabolikusan egészségesek és soványak (MHL) (14, 28, 56 - 60). Ezenkívül ezeknek a káros hatásoknak a kockázata közvetlenül összefügg az anyagcsere-rendellenességek számával és súlyosságával (57, 61 - 66).

2-es típusú diabétesz

A legtöbb tanulmány adatai azt mutatják, hogy a T2D kialakulásának kockázata 5-20-szor nagyobb a MUO-val rendelkező embereknél, mint azoknál, akik MHL-ben szenvednek (56). A T2D kialakulásának kockázata sokkal alacsonyabb az MHO-ban szenvedőknél, mint a MUO, de még mindig körülbelül négyszer nagyobb, mint azoknál, akik MHL-ben szenvednek (56), és közvetlenül összefügg a kiindulási anyagcsere-rendellenességek számával (61 - 63) . 6 éves követéssel végzett vizsgálatokban a T2D kialakulásának kockázata az MHL-egyénekhez viszonyítva továbbra is megnőtt az MHO-ban szenvedő betegeknél, akiknek a metabolikus szindróma összetevői nem voltak a kiinduláskor (61), de nem nőtt, amikor az anyagcsere állapota stabil maradt a vizsgálat során (67).

A CVD események (újonnan megjelenő angina, fatális és nem fatális miokardiális infarktus, hirtelen szívhalál, fatális és nem fatális szívelégtelenség és perifériás érrendszeri betegségek) kockázata alacsonyabb az MHO-ban szenvedőknél, mint a MUO-ban szenvedőknél, de még mindig magasabb az embereknél MHO-val, mint azoknál, akik MHL-ben vannak (57 - 59). Egy metaanalízis, amely 18 tanulmány adatait egyesítette, 10 év mediánja után, azt találta, hogy a CVD események kockázata a kiindulási MHO-ban szenvedőknél körülbelül 50% -kal nagyobb, mint azoknál, akik MHL-ben szenvedtek (14). A CVD-események kialakulásának kockázata közvetlenül összefügg a kiindulási anyagcsere-rendellenességek számával (57) és azzal, hogy az MHO-fenotípus stabil marad-e vagy átalakul-e MUO -vá (28). Például egy tanulmányban a CVD események kockázata azoknál a résztvevőknél, akik stabil MHO fenotípust tartottak fenn átlagosan 12 év alatt, nem különbözött az MHL-ben résztvevők kockázatától (28).

Az MHO-ban szenvedőknél az összes okból bekövetkező halálozás kockázata kisebb, mint a MUO-ban szenvedőknél (60). Az MHO-ban szenvedők körében az összes okból bekövetkező halálozás kockázata az MHL-ben szenvedőkhöz viszonyítva az anyagcsere-rendellenességek számától és súlyosságától, valamint az anyagcsere-egészség stabilitásától függ (64 - 66). Öt nagy kohorszvizsgálat összesített adatai, amelyek átlagosan 13 éven át követték a résztvevőket, azt találták, hogy az MHO-ban szenvedő és metabolikus szindróma nélküli komponensekkel (a derékkörfogat kivételével) nem volt nagyobb az összes okból eredő halálozás kockázata az MHL-csoporthoz képest; mindazonáltal az összes okból bekövetkező halálozás kockázata nagyobb volt az MHO-val rendelkező betegeknél az MHL-hez képest, amikor egy rendellenes metabolikus kockázati tényezővel (a derékkörfogat kivételével) a résztvevőket az MHO csoportba sorolták (66).

A metabolikusan egészségtelen elhízásban szenvedők feltételezett jellemzői, amelyek különböznek a metabolikusan egészséges elhízástól. Azonban a MUO-val és MHO-val szenvedők között ezen jellemzők sokaságának különbségét alátámasztó bizonyítékok nem véglegesek a hiányos adatok vagy a különböző vizsgálatok ellentmondó eredményei miatt.

Fizikai aktivitás és kardiorespirációs fitnesz. A fokozott fizikai aktivitás javítja az inzulinérzékenységet és a metabolikus szindróma rendellenességeit (83). A fizikai aktivitás mennyiségét és intenzitását az MHO és MUO populációkban kettősen jelölt víz módszerrel, gyorsulásméréssel és aktivitás kérdőívekkel vizsgálták. Az MHO-ban és MUO-ban szenvedők között nem észleltek különbségeket a teljes napi energiafogyasztásban vagy a fizikai aktivitás során elköltött energiában, a kettősen jelölt víz módszerrel mérve (20, 84). Ezzel szemben a fizikai aktivitást gyorsulásmérők vagy kérdőívek segítségével mért vizsgálatok azt mutatták, hogy az MHO-ban szenvedő emberek több időt töltenek mérsékelt vagy erőteljes fizikai tevékenységekben, és kevesebb időt töltenek ülő tevékenységekben, mint a MUO-val rendelkezők (35, 85 - 87). A meta-elemzés eredményei, amelyek 15 tanulmány adatait egyesítették, azt találták, hogy a kardiorespirációs fitnesz, amelyet edzés közben maximális oxigénfogyasztásként értékelnek, nagyobb volt az MHO-ban szenvedőknél, mint a MUO-ban szenvedőknél (87), de a csoportok közötti átlagos különbség nagyon kicsi volt (1-2 ml/kg/perc).

Alvás. Az alvás elégtelen időtartama és a rossz alvásminőség káros hatással van az anyagcsere működésére (88), és elhízással jár (89, 90). Az MHO-ban és MUO-ban szenvedőknél az alvás időtartamát és minőségét felmérő szinte összes tanulmány eredményei nem megfelelőek ahhoz, hogy megbízhatóan értékeljék az MHO-ban és MUO-ban szenvedő emberek közötti potenciális különbségeket, mert az adatok kérdőívekből származnak, nem pedig az alvás időtartamának és minőségének közvetlen értékeléséből. . Általában az alvás időtartama és a rövid alvók aránya (72, 85, 91 - 93).

A zsírszövet biológiája

A zsírszövet és a TG tömegének növekedése a súlygyarapodással (a) nem egyenletesen oszlik el a különböző zsírszövetraktárak és a máj között; (b) az adipocita méretének vagy az adipocita számának, vagy mindkettő növekedésének köszönhető; c) megfelelő vérellátást igényel a szövet oxigénellátásának fenntartása érdekében; (d) elősegíti az extracelluláris mátrix (ECM) átalakítását a kibővített adipocita tömeg támogatásához szükséges állványok biztosítása érdekében; e) a zsírszövetben rezidens immunsejtek, valamint a zsírszövet és a gyulladás szisztémás markereinek növekedését okozza; f) befolyásolja az adipocita lipolitikus aktivitását és a zsírsavak keringésbe jutásának sebességét; és (g) megváltoztatja az adiponektin, az inzulinérzékenység szabályozásában részt vevő fő adipocita szekréciós fehérje termelését.

Test felépítés. A testzsír százalékos aránya nem különbözik az MHO-val és MUO-val rendelkező embereknél, ha a csoportok megfelelnek a BMI-nek és a nemnek (19–21, 23, 94). Azonban a zsírszövet-eloszlás és az intrahepatikus TG-tartalom között jelentős különbségek vannak az MHO és a MUO kohorszok között. Az MHO-ban szenvedőknél kevesebb az intraabdominális zsírszövet (IAAT), mint a MUO-val rendelkezőknél (21, 23, 76, 95 - 97), de még mindig kétszer-háromszor több az IAAT, mint az MHL-ben szenvedőknél (19, 22). Bár az MHO-ban szenvedő nőknél általában nagyobb az alsó test (szubkután comb vagy láb) zsírtömeg, mint a MUO-val rendelkező nőknél (20, 48, 95, 96), az alacsonyabb testtömeg nem különbözik az MHO-val és MUO-val rendelkező férfiak között (48, 96). Az intrahepatikus TG-tartalom nagyobb MUO-val rendelkezőknél, mint MHO-ban szenvedőknél (98), és a steatosisban szenvedőknél nagyobb a multiorganikus inzulinrezisztencia (99) és magasabb a plazma TG-koncentrációja (100), mint a normál intrahepatikus TG-tartalommal rendelkezőknél, még akkor is, ha ezek megfelelnek BMI, testzsír százalék és IAAT térfogat (101). Összességében ezek az adatok azt mutatják, hogy a túlzott zsírbetegség önmagában nem felelős az MHO-val és MUO-val rendelkező emberek közötti anyagcsere-egészségbeli különbségekért, de a zsírszövet-eloszlás különbségei megkülönböztetik az MHO és a MUO fenotípusokat.

ECM átalakítás és interstitialis fibrosis. A zsírszövet ECM-je strukturális fehérjékből (elsősorban I, III, IV, V és VI kollagénekből) és adhéziós fehérjékből (fibronektin, elasztin, laminin és proteoglikánok) áll. Karcsú emberekkel összehasonlítva az elhízottak fokozott gén expressziót mutatnak az I, IV, V és VI kollagén számára, valamint a fokozott fibrózis, különösen az omentális zsírszövet pericelluláris fibrózisának és a SAAT szövettani bizonyítékai (131-135). Ezenkívül nemrégiben azt tapasztaltuk, hogy a kötőszöveti növekedési faktor (CTGF) zsírszöveti expressziója, a szöveti fibrózist szabályozó matricelluláris fehérje pozitívan korrelál a testzsír tömegével, és fordítottan korrelál az egész test, a máj és a vázizom inzulinának indexeivel. érzékenység (136). A kollagén gének zsírszöveti expressziója és a kollagéntartalom szintén fordítottan korrelál az elhízott emberek inzulinérzékenységével, és csökken a súlycsökkenéssel (129, 137 - 139). Ezek az adatok alátámasztják azt az elképzelést, hogy a zsírszöveti fibrózis társul a MUO-val, amint azt rágcsáló modellek bizonyították (140).

A zsírszövet immunsejtjeinek változásával együtt a gyulladással kapcsolatos gének zsírszöveti expressziója is nagyobb az MUO-val rendelkezőknél, mint az MHO-ban szenvedőknél (21, 129, 145, 146, 150, 151), de következetlenség tapasztalható a specifikus gének, amelyeket a vizsgálatok között szabályoznak, és a MUO és MHO csoportok közötti génexpressziós markerek közötti különbségek gyakran kicsiek (21, 129, 145, 146, 150, 151). A gyulladás markereinek, elsősorban a C-reaktív fehérje, a plazminogén aktivátor inhibitor-1 (PAI-1), az IL-6 és a TNF-α plazmakoncentrációja magasabb vagy MUO-val rendelkezőknél, mint MHO (21, 23, 42, 96, 152-154) vagy nem különbözik a két csoporttól (155-157). Az eredmények változékonysága valószínűleg összefügg a MUO és MHO azonosításához használt definíciókkal, a különféle vizsgálatokban értékelt specifikus gyulladásos markerekkel és a megfelelő statisztikai teljesítményhez szükséges minta nagyságával, mivel a plazmakoncentrációk a csoportok között átlagosan kicsiek.

A gyulladásos markerek zsírszöveti expressziójának változékonysága és kicsi különbsége MHO-val és MUO-val szenvedő betegeknél, valamint a gyulladás plazma markereinek változékonysága és kis eltérései a MUO-val és MHO-val rendelkező emberek között megkérdőjelezik a zsírszövet-termelés és a gyulladásos citokinek szekréciójának fontosságát a közvetítés során a szisztémás inzulinrezisztencia különbsége MUO-val és MHO-val szenvedő betegeknél. Mindazonáltal lehetséges, hogy más immunsejtekkel kapcsolatos mediátorok, például a zsírszövet makrofág eredetű exoszómák (158) részt vesznek a metabolikus diszfunkció patogenezisében.

Adiponektin. Az adiponektin, a zsírszövet által kiválasztott legnagyobb mennyiségű fehérje, fordítottan társul a testzsír százalékához, és közvetlenül társul az inzulinérzékenységhez mind férfiaknál, mind nőknél (173). A plazma adiponektin koncentrációja gyakran magasabb az MHO-ban szenvedőknél, mint a MUO (12, 174 - 176). Az MUH-nál alacsonyabb adiponektin-koncentráció okai, mint az MHO, nem tisztázottak, de összefüggésben lehetnek a MUO-ban szenvedő betegek krónikus hiperinsulinémiájával, amely elnyomja a zsírszöveti adiponektin termelést (177, 178), ezáltal előremutató ciklust generálva az adiponektin szekréciójának csökkenése által okozott inzulinrezisztencia és megnövekedett inzulinrezisztencia, amelyet a csökkent adiponektin szekréció okoz.

Jelentős heterogenitás figyelhető meg az elhízáshoz kapcsolódó metabolikus szövődményekben. Az elhízott emberek körülbelül 50% -a metabolikusan egészséges, ha egészségesként a metabolikus szindróma hiányát definiálják, míg csak körülbelül 5% -a metabolikusan egészséges, ha egészségesként a metabolikus szindróma bármelyikének hiányát és a HOMA- IR. Az elhízásban szenvedőknél a kardiometabolikus betegségek kialakulásának kockázata közvetlenül összefügg az anyagcsere-rendellenességek számával és súlyosságával. Ennek megfelelően az MHO-ban szenvedő embereknek alacsonyabb a jövőbeli T2D és CVD kockázata, mint a MUO-val rendelkezőknek, de az MHO-val rendelkező emberek többsége nagyobb kockázattal jár, mint az MHL-ben szenvedők. Azonban azoknak az MHO-ban szenvedőknek, akiknek nincsenek metabolikus rendellenességeik és idővel MHO-k maradnak, nem biztos, hogy nagyobb a kockázata a kardiometabolikus betegségek kialakulásának, mint azoknak, akik MHL-ben szenvednek. Ezek a megállapítások alátámasztják az MHO szigorú és egyetemes meghatározásának szükségességét (a 2. táblázatban javasolják), hogy lehetővé tegyék a különböző vizsgálatokból származó adatok megbízható integrálását, és megkönnyítsék azokat a kutatásokat, amelyek szükségesek ahhoz, hogy meghatározzák azokat a tényezőket, amelyek elhízással küzdenek néhány, elhízott embertől a káros anyagcsere miatt a túlzott zsírosság hatása.

Az elhízáshoz kapcsolódó metabolikus szövődmények heterogenitása fontos klinikai következményekkel jár, különösen a precíziós orvoslás és a költséghatékonyság jelenlegi korszakában. Az elhízás BMI státus szerinti osztályozása önmagában nem nyújt megfelelő betekintést az aktuális egészségi állapotba, a jövőbeni nemkívánatos klinikai eredmények potenciális kockázatába, illetve arra, hogy kinek származhat a legtöbb előnye a súlycsökkentő terápiából. A rendelkezésre álló adatok azt sugallják, hogy az MUO-val rendelkezőknek az intenzívebb és feltehetően drágább súlykezelési terápiákat kell előnyben részesíteniük az MHO-val szemben. Ez a megközelítés azonban megköveteli az MHO szilárdabb diagnózisát és további adatokat, hogy megértsék az MHO és az elhízással kapcsolatos egyéb szövődmények kockázatának kapcsolatát, egyedül a metabolikus eredményeken túl.

Ezt a felülvizsgálatot az NIH támogatta a DK115502, DK115400, DK121560, DK56341 (Táplálkozási elhízás kutatóközpont) és RR024992 (Klinikai és Translational Science Award) támogatással, az American Diabetes Association (1-18-ICTS-119) támogatásával és egy támogatás a Pershing Square Alapítványtól.

Összeférhetetlenség: Az SK az Aspire Bariatrics részvényese, kutatási támogatást kap a Merck Sharp & Dohme Corp.-től és a Janssen Pharmaceuticals-tól, valamint tanácsadóként szolgált a Pfizer, a Novo Nordisk és a Merck Sharp & Dohme Corp cégeknél.