Kannabinoid receptor antagonista

Általánosságok

Endogén kannabinoid rendszer

Az endogén kannabinoid rendszer magában foglalja a kannabinoid receptorokat, azok endogén ligandumait (endokannabinoidok) és enzimjeiket szintézisük és lebontásuk érdekében. [13]

Az endokannabinoid szignálrendszerhez két fő receptor típus kapcsolódik: az 1. kannabinoid receptor (CB1) és a 2. (CB2). Mindkét receptor 7-transzmembrán G-fehérjéhez kapcsolt receptor (GPCR), amely gátolja a ciklikus adenozin-monofoszfát sejtekben való felhalmozódását. [14] [15] A CB1 receptorok az agyban vannak a legnagyobb koncentrációban, de megtalálhatók a periférián is. A CB2 receptorok többnyire az immunrendszerben és a vérképző rendszerben helyezkednek el. [1] [14]

Az endokannabinoidok eikozanoidok, amelyek a kannabinoid receptorok agonistájaként hatnak, és természetesen előfordulnak a szervezetben. [9] A kannabinoid receptorral kapcsolatos folyamatok például részt vesznek a megismerésben; memória; szorongás; étvágy kontrollja; hányás; motoros viselkedés; érzékszervi, autonóm, neuroendokrin és immunválaszok; és gyulladásos hatások. [13] Két jól jellemezhető endokannabinoid található az agyban és a periférián. Az első azonosított anandamid volt (arachidonoyil-etanol-amid), a második pedig 2-AG (2-arachidonoyil-glicerin) volt. További endokannabinoidok a virodhamin (O-arachidonoil-etanol-amin), a noladin-éter (2-arachidonoil-gliceril-éter) és a NADA (N-arachidonoil-dopamin). [14]

fejlett

A CB1 receptor antagonisták metabolikus hatásainak hipotetikus modellje. (ECS = endokannabinoid rendszer)

A CB1 receptorok Gi/o fehérjéken keresztül kapcsolódnak, gátolják az adenilil-ciklázt és aktiválják a mitogén-aktivált fehérje (MAP) kinázt. Ezenkívül a CB1 receptorok gátolják a preszinaptikus N- és P/Q típusú kalciumcsatornákat, és aktiválják a befelé igazító káliumcsatornákat. [4] [11] A CB1 antagonisták inverz kannabimimetikus hatásokat váltanak ki, amelyek ellentétesek az irányukkal, mint az ezen receptorok agonistái. [4] [16]

A CB1 receptorok magasan expresszálódnak a hipotalamusz területein, amelyek részt vesznek a központi táplálékfelvétel szabályozásában és az etetési viselkedésben. Ez erősen jelzi, hogy a kannabinoid rendszer közvetlenül részt vesz az etetés szabályozásában. Ezek a régiók összekapcsolódnak a mezolimbikus dopamin útvonallal, az úgynevezett „jutalom” rendszerrel is. Ezért a CB1 antagonisták közvetve gátolhatják az ételek dopamin által közvetített jutalmazási tulajdonságait. [14] [16] A perifériás CB1 receptorok a gyomor-bél traktusban, a májban és a zsírszövetben helyezkednek el. A GI-ben a CB1 receptorok a belekben lévő idegvégződéseken helyezkednek el. Az endokannabinoidok a CB1 receptoroknál hatnak az éhség fokozására és a táplálkozás elősegítésére, és feltételezik, hogy csökkentik a bél perisztaltikáját és a gyomor kiürülését. Így ezeken a receptorokon az antagonizmus megfordíthatja ezeket a hatásokat. [14] A perifériás szövetekben a CB1 receptorok antagonizmusa növeli az izmok és a máj inzulinérzékenységét és zsírsavainak oxidációját. [1] A CB1 receptor antagonisták metabolikus hatásainak hipotetikus sémáját az 1. ábra mutatja.

A kannabinoid antagonisták kifejlesztésének első megközelítése az 1980-as évek végén a THC szerkezetének módosítása volt, de az eredmények csalódást okoztak. Az 1990-es évek elején új kannabinoid agonisták családját fedezték fel az NSAID (nem szteroid gyulladáscsökkentő) pravadolinból, ami némi, de korlátozott sikerrel vezetett az aminoalkil-indol-antagonisták felfedezéséhez. Mivel az agonisták szerkezetén alapuló kutatás csalódást okozott, nem volt meglepő, hogy az első erős és szelektív kannabinoid antagonista egy teljesen új vegyi családhoz tartozott. 1994-ben az első szelektív kannabinoid antagonistát, az SR141716-ot (rimonabant) Sanofibelonging bevezette egy 1,5-diaril-pirazol családba. [10] [17]

Rimonabant

Rimonabant, szisztematikus néven is ismert [N-(piperidin-1-il) -5- (4-klór-fenil) -1- (2,4-diklór-fenil) -4-metil-1H-pirazol-3-karboxamid-hidroklorid)] egy 1,5-diaril-pirazol-CB1-receptor antagonista (2. ábra). [17] A rimonabant nemcsak a CB1 receptor erős és erősen szelektív liganduma, hanem orálisan is aktív, és antagonizálja a kannabinoid agonisták, például a THC, legtöbb hatását, mindkettő in vitro és in vivo. A rimonabant egyértelmű klinikai hatékonyságot mutatott az elhízás kezelésében. [18]

Az agonista ligandum kötődése a CB1 receptorhoz konformációs változást vált ki, és a receptor transzdukciójáért felelős aktív állapotához vezet. Van azonban egy további mechanizmus, amely ligandum hiányában aktív állapothoz vezethet. Mint számos más GPCR, a CB1 receptor magas szintű konstitutív aktivitást mutat, és így agonista kötődés hiányában spontán aktív konformációs állapotot képes felvenni, megtartva az intracelluláris jelzés magas bazális szintjét. [19] Ez a receptoraktiválás két állapotmodelljével magyarázható, amelyben a receptorok egyensúlyban vannak két aktív és inaktív állapot (R * és R) között. Egy agonista stabilizálja az aktiválódáshoz vezető aktív állapotot, a semleges antagonista egyformán kötődik az aktív és inaktív állapotokhoz, míg egy inverz agonista előnyösen stabilizálja az inaktív állapotot (3. ábra). [19]

A rimonabantról sok esetben beszámoltak arról, hogy inverz agonistaként viselkedik, nem pedig semleges antagonistaként, és valószínű, hogy elsősorban a CB1 inaktív állapotához kötődik, csökkentve ezáltal a jelátviteli út aktiválódását. [20] [21] A legfontosabb megkötési kölcsönhatás a rimonabant karbonilcsoportja és a CB1 receptor Lys192 csoportja között kialakuló hidrogénkötés. Ez a kötés stabilizálja a 3. és 6. transzmembrán hélix intracelluláris végének Lys192-Asp366 sóhídját (4. ábra). Ez a specifikus sóhíd a receptor inaktív állapotában van, aktív állapotában azonban nincs. [20] [21]

A CB1 inaktív állapotában a rimonabant megköti a transzmembrán-3-4-5-6 aromás mikrotartományt. A rimonabant megkötése 2,4-diklór-fenil-gyűrűje és az egyik oldalon található Trp279/Phe200/Trp356-csoport között közvetlen aromás egymásra épülő kölcsönhatásokat foglal magában. bek-klórfenilgyűrű és a Tyr275/Trp255/Phe278 maradékok a másik oldalon. A lipofil piperidinil-rész szépen elfér egy üregben, amelyet a Val196/Phe170/Leu387 és a Met384 aminosav-maradékok képeznek (4. ábra). [20] [18] [19] [22]

A legtöbb CB1 antagonista, amelyről eddig beszámoltak, a rimonabant közeli analógjai vagy izoszterei. [23] Ezen analógok, a diaril-pirazolok közös jellemzőiből kivonható egy általános CB1 inverz agonista farmakofor modell (4. ábra). [20] Ez a farmakofor tartalmaz egy ciklikus magot (C) (pl. Pirazolt a rimonabantban), amelyet két aromás rész, A és B helyettesít. A D hidrogénkötés-akceptor egység összeköti a C-t egy ciklikus lipofil, E. E közvetlenül kapcsolódik C-hez. [20] [23] A 4. ábrán a rimonabantot alkalmazzák példaként. Az A egység egy 4-klór-fenil-csoportot, a B-egység pedig egy 2,4-diklór-fenil-gyűrűt jelent. A C egység a központi pirazolgyűrű, a D egység pedig a karbonilcsoportot jelenti, amely hidrogénkötés akceptorként szolgál. Az E egység lipofil aminopiperidinil-csoportot jelent. [20]

A CB1 receptorhoz való optimális kötéshez a bek-szubsztituált fenilgyűrű az pirazol 5-helyzetében. A pirazol 5-szubsztituense részt vesz a receptorok felismerésében és antagonizmusában. A bek-a fenilgyűrű szubsztituense lehet klór, bróm vagy jód, de bebizonyosodott, hogy egy alkilánc is tolerálható. [20] A központi pirazolgyűrű számozása a 2. ábrán látható.

Az 1. pirazol-helyzetben lévő 2,4-diklór-szubsztituált fenilgyűrű előnyös az affinitás és az aktivitás szempontjából. Kimutatták, hogy ezen a fenilgyűrűn további halogének csökkentik az affinitást. [20]

Szintén előnyös, ha a 3-karboxamid-csoportnál gyűrű szubsztitúció van, például rimonabantban az 1-piperidinil-csoport. [20] Az amino-piperidinil-szubsztituens helyettesítése alkil-amidokkal, éterekkel, ketonokkal, alkoholokkal vagy alkánokkal főleg csökkent affinitást eredményezett. A piperidinil helyettesítése pentil- vagy heptil-lánccal agonista tulajdonságokat adott a vegyületeknek. Ezen eredmények alapján arra a következtetésre jutottak, hogy a pirazol 3-as helyzet látszólag részt vesz az agonizmusban, míg az 1-, 4-, 5-helyzet az antagonizmusban vesz részt. [18]

Kutatások kimutatták, hogy a karboxamid oxigén hiánya csökkent affinitást eredményez. Ezenkívül a karboxamid oxigén jelenléte hozzájárul az inverz agonista tulajdonságok megadásához, míg az oxigénhiányos analógok semleges antagonisták. Ezek az eredmények alátámasztják azt a hipotézist, hogy a karboxamid oxigén hidrogénkötést képez a Lys192 maradékkal a CB1 receptoron. [24]

Az SR141716 (rimonabant) analógokat nemrégiben több csoport írta le, ami jól megértette a szerkezet-aktivitás viszonyt (SAR) ezen a kémiai csoporton belül. Míg a legtöbb ismertetett vegyület kevésbé hatékony, mint az SR141716, kettőt közülük érdemes megemlíteni, az SR147778 és az AM251. [2]

Az SR147778 (surinabant), egy második generációs antagonista, hosszabb hatástartamú, mint a rimonabant, és fokozott az orális aktivitása. Ez a megnövekedett hatás időtartama valószínűleg annak köszönhető, hogy a metabolikusan stabilabb etilcsoport van jelen pirazolgyűrűjének 4. helyzetében. Egy másik változás az 5-fenil-klór szubsztituens brómmal való helyettesítése. [2] [20] [25]

Az AM251 diaril-pirazol-származékot leírták, ahol a klór szubsztituenst jóddal helyettesítették a bek az 5-fenilgyűrű helyzetét. Úgy tűnt, hogy ez a származék erősebb és szelektívebb, mint a rimonabant. [11] [18]

21 analógot szintetizálunk, amelyek alkil-amiddal vagy alkil-hidraziddal rendelkeznek, a 3. pozícióban variáns hosszúságúak. Megfigyelték, hogy az affinitás növekszik a szénlánc megnövekedett hosszával, legfeljebb öt szénatomig. Az amid analógok is nagyobb affinitást mutattak, mint a hidrazid analógok. Ezen analógok közül azonban egyik sem rendelkezett szignifikánsan nagyobb affinitással, mint a rimonabant, de ennek ellenére valamivel szelektívebbek voltak, mint a rimonabant a CB1 receptorral szemben a CB2 receptorral szemben. [18]

Számos kísérlet történt a diaril-pirazol-származékok affinitásának növelésére a rimonabant szerkezetének merevítésével. Az általános farmakofor modell szerint az A, B és/vagy C egységeket további kötések kötik össze, amelyek merev molekulákhoz vezetnek. Például a NESS-0327 kondenzált policiklusos pirazol 5000-szer nagyobb affinitást mutatott a CB1 receptor iránt, mint a rimonabant. Ennek a vegyületnek azonban gyenge a központi biohasznosulása. [20] [18]

Egy másik vegyület, az O-1248 indazolszármazék, a rimonabant analógjának tekinthető, ahol 5-arilcsoportja összeolvad a pirazolrészlel. Ez a strukturális módosítás azonban a CB1 receptor affinitás 67-szeres csökkenését eredményezte. [20]

Szerkezetileg különböznek az 1,5-diaril-pirazoltól a 3,4-diaril-pirazolin kémiai sorozata. Ebben a sorozatban található az SLV-319 (ibipinabant), egy erős CB1 antagonista, amely körülbelül 1000-szer szelektívebb a CB1-re a CB2-hez képest, és in vivo a rimonabanthoz hasonló aktivitás. [2] [20]

A rimonabant analógjainak kifejlesztésére egy másik megközelítés az volt, hogy a központi pirazolgyűrűt egy másik heterociklussal helyettesítették. Erre a megközelítésre példa a 4,5-diaril-imidazol és az 1,5-diaril-pirrol-3-karboxamid. [2]

A diaril-pirazol és imidazolok nagyszámú kondenzált biciklusos származékáról számoltak be. Ilyen például egy purinszármazék, ahol egy pirimidingyűrű egy imidazolgyűrűhöz van fuzionálva. [2] Az Otenabant (CP-945 598) a Pfizer által kifejlesztett kondenzált biciklusos származék példája. [26]

Számos kutatócsoport tanulmányozta a hattagú gyűrűs pirazol bioizosztereket. Például egy 2,3-diaril-piridin-származékról kiderült, hogy hatásos és szelektív CB1 inverz agonista. Ennek a vegyületnek a szerkezete demonstrálja annak lehetőségét, hogy a rimonabant amidcsoportja felosztható lipofil (benziloxi) és poláris (nitril) funkcionalitásra. További hattagú gyűrűanalógok például a pirimidinek és a pirazinok. [2]

Az öt- és hattagú gyűrűanalógokon kívül vannak más ciklikus származékok, például az azetidin. Ilyen például a metil-szulfonamid-azetidin-származék, amelynek 1,1-diaril-csoportja van, amely utánozza a diaril-pirazolok 1,5-diaril-részét. A szulfonilcsoport hidrogénkötés akceptorként szolgál. Az 1,1-diarilcsoport olyan származékokban is jelen van, mint például a benzodioxolok és a hidantoinek. [2] [20]

Aciklusos analógokról is beszámoltak. Ezek az analógok 1,2-diaril motívumot tartalmaznak, amely megfelel a rimonabant 1,5-diaril szubsztituenseinek. [2] Az aciklusos analóg példája a Merck által kifejlesztett taranabant (MK-0364). [26]

Ezen analógok képviselőit a 2. táblázat foglalja össze.

A CB1 receptor antitestjeit Oroszországban fejlesztették ki és vezették be klinikai alkalmazásba. [27] Ide tartoznak a brizantin (oroszul: Бризантин ®) és a dietressa (oroszul: Диетресса ®). [27] A brizantin javallt a nikotin megvonása és a dohányzásról való leszokás, a dietressa pedig fogyás esetén. [27] Dietressa vény nélkül kapható Oroszországban. [27] [1]

A Rimonabant (Acomplia) az Európai Unióban (EU) 2006 júniusa óta engedélyezi az elhízás kezelésére. 2008. október 23-án az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) a súlyos pszichiátriai rendellenességek kockázata alapján javasolta a Sanofi-Aventis Acomplia forgalomba hozatali engedélyének felfüggesztését az egész EU-ban. [28] 2008. november 5-én a Sanofi-Aventis bejelentette a rimonabant klinikai fejlesztési programjának leállítását. [29]

A Sanofi-Aventis a dohányzásról való leszokás miatt megszüntette a surinabant (SR147778), egy CB1 receptor antagonista kifejlesztését is (2008. október 31.). [30]

A Merck 2008. október 2-i sajtóközleményében kijelentette, hogy nem kérik a taranabant (MK-0364) hatósági jóváhagyását az elhízás kezelésére, és leállítják III. Fázisú klinikai fejlesztési programját. A III. Fázisú klinikai vizsgálat adatai azt mutatták, hogy nagyobb hatékonyság és több káros hatás társult a magasabb dózisú taranabanthoz, és megállapították, hogy a taranabant általános profilja nem támogatja az elhízás további kialakulását. [31]

Egy másik gyógyszeripari vállalat, a Pfizer, befejezte a III. Fázisú fejlesztési programot az elhízás elleni vegyület otenabant (CP-945 598), a CB1 receptor szelektív antagonistája miatt. A Pfizer szerint döntésük a CB1 osztály kockázat/haszon profiljára vonatkozó szabályozási szempontok megváltoztatásán és a jóváhagyás várhatóan új szabályozási követelményein alapult. [32]

Számos kezdeményezés jelent meg olyan CB1 antagonisták kifejlesztésére, amelyek csak a perifériás CB1 receptorokat célozzák meg, korlátozva a vér-agy gáton való áthaladás képességét. Ezen kezdeményezések közül a 7TM Pharma beszámolt a TM38837 fejlesztéséről. [ idézet szükséges ] Most publikáltunk egy olyan megközelítést és vegyületeket, amelyeket perifériásan korlátozott CB1 receptor blokkolóként folytatnak. [33]