Kapcsolat az N-terminál pro-agy natriuretikus peptidje, az elhízás és a szívelégtelenség kockázata között középkorú német felnőtteknél

Kardiovaszkuláris epidemiológiai hovatartozás kutatócsoport, Epidemiológiai Osztály, Német Emberi Táplálkozástudományi Intézet Potsdam-Rehbruecke, Nuthetal, Németország

Tartozék Járványügyi Osztály, Német Emberi Táplálkozástudományi Intézet Potsdam-Rehbruecke, Nuthetal, Németország

Kardiovaszkuláris epidemiológiai hovatartozás kutatócsoport, Epidemiológiai Osztály, Német Emberi Táplálkozástudományi Intézet Potsdam-Rehbruecke, Nuthetal, Németország

Belgyógyászati Osztály, Endokrinológiai, Diabetológiai, Nefrológiai, Érbetegségek és Klinikai Kémia Osztály, Tübingeni Egyetem, Tübingen, Németország

Epidemiológiai és Szociális Orvostudományi Intézet, Klinikai Epidemiológiai Egység, Egyetemi Kórház, Münster, Németország

Klinikai Kémiai és Pathobiokémiai Tagozat, Otto-von-Guericke-Egyetem Magdeburg, Magdeburg, Németország

Tartozék Járványügyi Osztály, Német Emberi Táplálkozástudományi Intézet Potsdam-Rehbruecke, Nuthetal, Németország

Kardiovaszkuláris epidemiológiai kutatócsoport, Epidemiológiai Osztály, Német Emberi Táplálkozástudományi Intézet Potsdam-Rehbruecke, Nuthetal, Németország, Társadalmi Orvostudományi, Epidemiológiai és Egészséggazdaságtani Intézet, Charité Egyetem Orvosi Központ, Berlin, Németország

Janine Wirth,
Brian Buijsse,
Romina di Giuseppe,
Andreas Fritsche,
Hans W. Hense,
Sabine Westphal,
Berend Isermann,
Heiner Boeing,
Cornelia Weikert

Ábrák

Absztrakt

Háttér

Az N-terminális pro-agy natriuretikus peptid (NT-proBNP) magas koncentrációja és az elhízás egyaránt összefügg a magasabb szívelégtelenség kockázatával. Viszont fordított összefüggésekről számoltak be az NT-proBNP és az elhízás között. Ezért azt vizsgálták, hogy az NT-proBNP és a szívelégtelenség kockázata közötti összefüggés különbözött-e az elhízás állapotától függően.

Mód

Eset-kohorsz vizsgálatot végeztek a rák és táplálkozás európai prospektív vizsgálata (EPIC) -Potsdam keretében, amely egy véletlenszerű alcsoportot (nem esetek = 1150, esetek = 13, átlagéletkor: 50,5 ± 9,0 év) és szívelégtelenséget tartalmazott. alcsoporton kívül eső esetek (n = 197). A súlyozott Cox arányos veszélyek regresszióját alkalmazták az NT-proBNP és a szívelégtelenség kockázata közötti összefüggés vizsgálatára egy átlagos 8 éves követési idő alatt. A rétegzett elemzéseket az elhízás állapota szerint végeztük, a testtömeg-index alapján (2 versus ≥30 kg/m 2).

Eredmények

Összességében az NT-proBNP a többváltozós beállítás (a kockázati arány (HR) és a 95% -os konfidenciaintervallum (CI) után magasabb a szívelégtelenség kockázatával járt): 2,56 (1,49–4,41) az NT-proBNP felső és alsó tertilisénél, ptrend: 2) az általános elhízás (BMI ≥30 kg/m 2) felmérése. A derék kerületét (WC) az alsó bordák és a csípőcsík és a csípő kerületének felénél mértük a fenék felett. A hasi elhízást kétféleképpen határozták meg, WC (férfiak: ≥102 cm, nők: ≥88 cm) és a derék és csípő arány (WHR) alkalmazásával (férfiak:> 1, nők> 0,85) [24].

A prevalens hipertónia a következők voltak: szisztolés vérnyomás ≥140 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥90 Hgmm, vagy a diagnózis önértékelése vagy az antihipertenzív gyógyszerek alkalmazása. A résztvevőket prevalens szívkoszorúér-betegségnek (CHD) minősítették, ha szívinfarktusban vagy angina pectorisban szenvedtek a felvétel előtt. A cukorbetegség prevalenciáját a kiinduláskor az ön által bejelentett orvosi diagnózisról, a gyógyszeres nyilvántartásról és a diétás viselkedésről szóló információk felhasználásával értékelték. A fizikai aktivitás a szabadidős fizikai tevékenységekre fordított átlagos idő (óra/hét) nyáron és télen volt. A táplálkozási szokásokat, beleértve az előző év alkoholfogyasztását, validált, önadagolt ételfrekvencia kérdőív értékelte. Minden interjút és fizikai vizsgálatot szabványosított és képzett személyzet végzett [19].

Statisztikai analízis

A férfiak NT-proBNP szintje alacsonyabb volt, mint a nőké; ezért nemspecifikus tertilitások keletkeztek. Az életkor és a nem alapján kiigazított kiindulási jellemzőket a kovariancia elemzésével hasonlítottuk össze az NT-proBNP tercilisek között az alcsoportban, valamint az esetek és az alcsoportok között.

Az NT-proBNP és a HF kockázata közötti összefüggést az NT-proBNP tertilisek kockázati arányának (HR) és 95% -os konfidencia intervallumának (CI) kiszámításával vizsgáltuk, a Prentice által módosított Cox arányos veszélyek regresszióval [25]. Az életkort használták alapul szolgáló időváltozóként a számlálási folyamatban, a belépési idő meghatározása a résztvevők életkora volt a toborzáskor és a kilépés ideje, mint életkor a HF diagnosztizálásakor vagy a cenzúrázáskor.

A kiindulási veszélyfüggvény életkoronként változhat (egyéves egész szám). Három kiigazítási modellt alkalmaztak az előzetesen kiválasztott potenciális zavarók figyelembevételére: nemhez igazítva (1. modell), kiegészítve az oktatási végzettséggel (nincs szakképzés/szakképzés (referencia); műszaki főiskola; egyetem), fizikai aktivitás (óra/óra) hét), dohányzási állapot (soha nem dohányzott (referencia); volt dohányos; dohányos 0– ≤12 g/nap (referencia);> 12 – ≤24 g/nap;> 24 g/nap; nők: 0 g/nap;> 0 – ≤6 g/nap (referencia);> 6 – ≤12 g/nap;> 12 g/nap), BMI és WC (folyamatosan (adott esetben)), elterjedt betegségek (cukorbetegség, CHD, magas vérnyomás (jelen van/nincs) )) (2. modell), és további korrekcióval hsCRP, kreatinin, teljes és HDL-koleszterin (kvartilisek) alapján (3. modell).

Az NT-proBNP és a HF kockázat közötti összefüggések alakját korlátozott köbös spline Cox regresszió-analízissel (3. modell) határoztuk meg az eset-kohort kialakításhoz igazítva négy csomóval rögzített értékeken: 22,2, 30, 100 és 300 pg/ml . Ezek az NT-proBNP eloszlásának 15., 25., 75. és 95. percentilisét tükrözték a teljes eset-kohorszban, és garantálták a résztvevők elegendő arányát az összes szakaszban (beleértve a marginálisat is). Ezen túlmenően ezek az értékek biztosították, hogy a résztvevők száma nem nagyon különbözik a csomók között. A vonatkozó NT-proBNP medián értéket, 55 pg/ml-t használtuk referenciaként. A Cox-arányos veszélyek regressziós elemzését az NT-proBNP folyamatos növekedése alapján végeztük, hogy bemutassuk a lineáris asszociációs görbét, közvetlenül összehasonlítva a korlátozott köbös spline-okkal.

Valamennyi elemzést összességében végeztük és rétegeztük az általános elhízás (BMI 2) szempontjából. Számos érzékenységi elemzést végeztek, beleértve a nem „határozott” HF esetek és cukorbetegek kizárását, valamint a glükóz és a HbA1c további kiigazítását. Ezenkívül a rétegzett elemzéseket megismételtük a BMI és a hasi elhízás paramétereivel (WC és WHR).

Az arányos veszélyek feltételezésének érvényességét az alcsoporton belül vizsgáltuk, kiszámítva az NT-proBNP Schoenfeld-maradványait [26] és ábrázolva azokat az idő függvényében. Nem észleltek szabálysértést. Az összes statisztikai elemzést SAS szoftvercsomaggal, 9.2 kiadással (SAS Intézet, Cary, NC) és p 1. táblázat segítségével hajtottuk végre. Az alcsoport és a szívelégtelenség eseteinek életkor és nem szerinti kiigazított alapjellemzői az EPIC-Potsdamban.

Az alkohort résztvevői között 16,8% volt általános elhízott (BMI ≥30 kg/m 2). Az elhízott (n = 195) és a nem elhízott (n = 968) alcsoportokban az NT-proBNP tercilisének alapértékeit a 2. táblázat mutatja be. A várakozásoknak megfelelően az elhízott résztvevők sokkal nagyobb arányban rendelkeztek prevalens betegségekkel, mint azok akik nem voltak elhízottak. A 2. táblázatból kitűnik, hogy különösen a cukorbetegek aránya körülbelül háromszor nagyobb volt az elhízottaknál, mint a nem elhízott résztvevőknél, ami 10,9% -os elhízott cukorbetegek arányának felel meg az NT-proBNP első tertilisában.

A 3. táblázatban a HF HR-je az NT-proBNP tercilisei szerint összességében látható és rétegzett az elhízás állapotára. Összességében elmondható, hogy az NT-proBNP harmadik tertilisán belüli személyek 2-3-szor nagyobb HF-kockázattal rendelkeztek, mint az első tertilis résztvevői. Ez az eredmény független az alkalmazott analitikai modelltől. A rétegzett elemzések során azonban egyértelmű, lineáris trendet azonosítottak a nem elhízott résztvevők között, míg az elhízott egyéneknél U-alak volt felismerhető. Ezek a megállapítások ismét függetlenek voltak a három analitikai modellben alkalmazott különféle többváltozós kiigazításoktól. Ezzel szemben, az első tertilitást használva referenciakategóriaként elhízottaknál, a megfelelő HR-ek (95% CI) a következők voltak: 0,30 (0,10–2,96) a másodiknál és 1,14 (0,41–3,17) a harmadik tertilitásnál a többváltozós beállítás után.

A korlátozott köbös spline Cox regresszió eredményei alátámasztották ezeket a megállapításokat (1. ábra). A HR-eket ábrázoljuk, összehasonlítva az NT-proBNP és a nem elhízott és elhízott résztvevők HF-kockázatának lineáris (szaggatott vonal) és nemlineáris (folytonos vonal) kapcsolatát. Nem elhízottaknál az összefüggés megközelítőleg lineáris volt, míg elhízottaknál a nem lineáris modell jobban illesztette az adatokat, mint a lineáris modell. Valójában a lineáris modellben nem volt látható hatás, mivel a kockázatnövekedés mind az NT-proBNP nagyon alacsony, mind nagyon magas értéke mellett, és az alacsony kockázat a köztes NT-proBNP értékek mellett megsemmisítette egymást.

Az eredményeket nem elhízott (BMI 2) és elhízott (BMI ≥30 kg/m 2) résztvevőkre mutatjuk be. A folytonos vonalak jelzik a szívelégtelenség veszélyességi arányát, amelyet korlátozott köbös spline Cox regresszióval kapunk, csomókkal (függőleges pontozott vonalakkal jelölve), rögzített értékekre (az NT-proBNP eloszlásának ∼15., 25., 75. és 95. percentilisére vonatkoztatva). eset-kohorsz). A referencia-értéket ~ 50. percentilis = 55 pg/ml NT-proBNP értékre állítottuk be. A szaggatott vonalak a szívelégtelenség veszélyességi arányát mutatják, amelyet Cox regresszió-analízissel észleltünk az NT-proBNP folyamatos növekményenként. A veszélyarány-görbéket az életkor, a nem, az iskolai végzettség, a fizikai aktivitás, a dohányzás állapota, az alkoholfogyasztás, a WC, az elterjedt betegségek (cukorbetegség, CHD, magas vérnyomás) és a biomarkerek (hsCRP, kreatinin, összkoleszterin és HDL-koleszterin) alapján állítják be.

Az NT-proBNP és a HF kockázat közötti összefüggést a hasi elhízás is módosította, amint azt a WC vagy a WHR meghatározta (S1, S2, S3, S4 táblázat). Míg a WC-vel végzett elemzések eredményei (S3. Táblázat) összehasonlíthatók voltak a BMI eredményeivel, az NT-proBNP és a HF kockázat közötti U-alakú kapcsolat kevésbé volt kifejezett a WHR által meghatározott elhízottaknál. Különösen az alacsony NT-proBNP-szinttel rendelkezőknél eredetileg tapasztalt magasabb HF-kockázat gyengült (S4. Táblázat).

Az elhízott résztvevők körében mind a cukorbetegek (n = 44), mind a nem határozott HF esetek (n = 20) kizárása még az U-alakú asszociációt is erősítette, bár csökkentette a becslés (HR-ek (95% CI) pontosságát elhízottak esetén) résztvevők a cukorbetegek kizárása után: 1. tercilis: 6,81 (2,21–21,03), a 2. tercilis: referencia, a tercilis 3: 7,28 (2,69–19,68), és a nem határozott esetek kizárása után: 1: 3,42 (0,85–13,84), 2. tercilis: referencia, 3. tercilis: 4,16 (1,44–12,02). Szintén a glükóz és a HbA1c további kiigazítása nem változtatta meg lényegesen a kockázat becslését mind elhízott, mind nem elhízott betegek esetében.

Vita

Ebben a prospektív vizsgálatban az NT-proBNP pozitívan társult a HF kockázatához. A rétegzett elemzésekben azonban különbségeket figyeltek meg a nem elhízott és elhízott résztvevők között. Nem elhízottaknál a HF kockázat monoton emelkedett magasabb NT-proBNP koncentráció mellett. Ezzel szemben az NT-proBNP és a HF kockázat közötti U alakú összefüggést figyeltek meg elhízottaknál. Figyelembe véve a kapcsolat alakját, kimutatható volt, hogy mind alacsony, mind magas NT-proBNP koncentrációval rendelkezőknél nagyobb volt a HF kockázata.

Néhány korlátozást érdemes figyelembe venni: Először is, a tanulmányt korlátozta az elhízott résztvevők viszonylag kis száma, és ezáltal a rétegzett elemzés alacsony esete. Ezért megnőtt a véletlenszerű megállapítások kockázata, és a szerzők számos részletesebb elemzéstől tartózkodtak. Másodszor, nem zárható ki a fennmaradó és nem mérhető összetévesztés kockázata. Az elhízásnál nagyobb lehet a zavarás lehetősége a nem elhízottakhoz képest, amit a kiindulási jellemzők és ennélfogva a kockázati becslések nagyobb eltérései mutatnak a többváltozós kiigazítás előtt és után. A lehetséges zavaró tényezők nagyon átfogó megfontolása ellenére az olyan tényezők, mint az inzulinrezisztencia, ebben a vizsgálatban nem vehetők figyelembe. Azonban a cukorbetegség kiigazításán túl a glükóz és a HbA1c további kiigazítása nem változtatta meg az elhízott résztvevőknél megfigyelt U alakú asszociációt, és éppen ellenkezőleg, a cukorbetegek kizárása még megerősítette ezt a megállapítást. Mindazonáltal jelentős különbség lehet az éhomi éhgyomri glükóz és a csökkent glükóztolerancia között a szívelégtelenség kialakulásában, amelyet nem lehetett elszámolni [35].

A jelen tanulmány erősségei közé tartozik a leendő kialakítása, valamint a figyelembe vett kovariánsok és az expozíciós változók széles skálája, ideértve az általános és a hasi elhízás mértékét is. Ezenkívül az elemzéseket BNP helyett NT-proBNP alkalmazásával hajtották végre, amelyek előnyösek lehetnek: az NT-proBNP egy biológiailag inert molekula, amelyről azt állítják, hogy nagyon stabil, feltételezve, hogy éveken át tartó tárolás után alacsonyabb a lebomlás mértéke. Végül az esetértékelést gondosan végezték, és megkülönböztették a határozott, valószínű és lehetséges eseteket az ESC kritériumai szerint. A valószínű és lehetséges esetek kizárása az elemzésből még a megfigyelt asszociációkat is erősítette.

Következtetések

A jelen elemzések eredményei azt mutatják, hogy az elhízás állapotától függetlenül az NT-proBNP magas keringő koncentrációja pozitívan társult az incidens HF-hez. Ezek a megállapítások nagy jelentőséggel bírnak, mivel megerősítik az NT-proBNP klinikai megvalósíthatóságát elhízott egyéneknél, akik továbbra is döntő kockázati csoportot jelentenek, ahol a hagyományos eszközök érzékenysége és specifikussága korlátozott lehet [13]. Jelen elemzés azonban azt sugallja, hogy az elhízás és az alacsony plazma NT-proBNP-ben szenvedőknél is nagyobb a HF kockázata. További vizsgálatokra van szükség ezen megállapítások alátámasztására.

segítő információ

S1. Ábra.

Folyamatábra a kizárt résztvevők számáról és okairól az eset-kohort tervezésben. * beleértve 13 szívelégtelenség (HF) esetét

S1. Táblázat.

Az al-kohorsz kor és nem szerinti kiigazított alapjellemzői (n = 1163), az NT-proBNP tercilisei szerint, az elhízás derékkörfogatának (WC) meghatározása szerint rétegezve.

S2. Táblázat.

Az al-kohorsz kor- és nem szerinti kiigazított alapjellemzői (n = 1163) az NT-proBNP tercilisei szerint, az elhízás derék és csípő arány (WHR) szerint meghatározott réteg szerint.

S3. Táblázat.

Az NT-proBNP és az incidens szívelégtelenség kockázata közötti összefüggés, az elhízás státusza szerint, derék kerülete alapján (WC).

S4. Táblázat.

Az NT-proBNP és az incidens szívelégtelenség kockázata közötti összefüggés, az elhízás állapota szerint, derék és csípő arány szerint (WHR).

Köszönetnyilvánítás

A szerzők köszönetet mondanak a vizsgálat minden résztvevőjének az együttműködésért, Wolfgang Fleischhauernek az esetfeltárásért, Ellen Kohlsdorfért az adatkezelésért, valamint Wolfgang Bernigaunak a statisztikai és grafikai támogatásért.

Szerző közreműködései

A kísérletek megtervezése és megtervezése: CW HB. Végezte el a kísérleteket: JW RdG. Elemezte az adatokat: JW RdG. Hozzájáruló reagensek/anyagok/elemző eszközök: AF HWH SW BI HB CW. Írtam a papírt: JW. A projekt felügyelete: BB CW. A kézirat értelmezése és kritikai felülvizsgálata: JW BB RdG AF HWH SW BI HB CW.