Ketogén diéta epilepsziás encephalopathiákban

1 Gyermekgyógyászati Osztály, Lady Hardinge Orvosi Főiskola és társult Kalawati Saran Gyermekkórház, Újdelhi 110001, India

2 Neurológiai Tanszék, Idegtudományi Központ, All India Orvostudományi Intézet, New Delhi 110029, India

Absztrakt

A ketogén étrend orvosilag felügyelt, magas zsírtartalmú, alacsony szénhidráttartalmú étrend, amelyet hasznosnak találtak refrakter epilepsziában szenvedő betegeknél. Kimutatták, hogy hatékony a többféle roham és epilepszia szindróma kezelésében. Ebben a cikkben áttekintjük a ketogén étrend alkalmazását olyan epilepsziás encephalopathiákban, mint az Ohtahara-szindróma, a West-szindróma, a Dravet-szindróma, a myoclonicus atonikus rohamokkal járó epilepszia és a Lennox-Gastaut-szindróma.

1. Bemutatkozás

Az epilepsziás encephalopathiák olyan rendellenességek, amelyekben a gyakori és nehezen kontrollálható rohamok jelenléte, valamint a szüntelen interictalis epileptiform aktivitás hozzájárul a progresszív neurodevelopmentális romláshoz [1]. Ezeket elektroklinikai jellemzőik (kezdetkor, rohamtípus és EEG-minta) alapján írták le. Ezek közé tartozik az Ohtahara-szindróma, a korai myoclonicus encephalopathia, a csecsemőkori epilepszia migráló fokális rohamokkal, West-szindróma, Dravet-szindróma, Lennox-Gastaut-szindróma, epilepszia myoclonicus atonicus rohamokkal és Landau-Kleffner-szindróma. Ezeket az epilepsziákat gyakran „katasztrofális epilepsziáknak” nevezik, mivel több görcsoldó gyógyszer alkalmazása ellenére is nehezen kezelhetők. Gyakran rossz kognitív és neurodevelopmentális eredménnyel járnak.

A ketogén étrend (KD) magas zsírtartalmú, alacsony szénhidráttartalmú és korlátozott fehérjetartalmú étrend, amelyet hasznosnak találtak refrakter epilepsziában szenvedő betegeknél [2]. Egy szisztematikus áttekintés azt mutatta, hogy a gyermekek 16% -ában a rohamok teljesen megszűntek, a KD alkalmazásával nagyobb volt a 90% -os csökkenés 32% -nál, és 50% -nál nagyobb csökkenés 56% -nál [3]. A KD-t egy randomizált, kontrollált vizsgálatban is hatékonynak találták refrakter epilepsziában szenvedő gyermekeknél [4]. Egy nemrégiben készült Cochrane-értékelés arra a következtetésre jutott, hogy a ketogén étrend rövid és középtávú előnyöket eredményez a rohamkontrollban, amelynek hatása hasonló a modern epilepsziaellenes gyógyszerekhez [5].

A módosított Atkins-diéta kevésbé korlátozó alternatíva a KD-vel szemben [6]. Ebben a diétában a szénhidrátok mennyisége napi 10-20 grammra korlátozódik. A zsírokat aktívan ösztönzik, és a fehérjék korlátlan mennyiségben adhatók. Az elmúlt években számos tanulmány a KD-hez hasonló hatékonyságot mutatott [7–10]. Körülbelül a betegek felének jobb, mint 50% -os javulása a rohamokban ezzel a diétával.

A KD-t különösen hasznosnak találták kisgyermekek egyes epilepsziás encephalopathiáiban, mint például a West-szindróma és a myoclonicus atonicus rohamokkal járó epilepszia. Ebben a cikkben áttekintjük a ketogén étrend alkalmazását különféle epilepsziás encephalopathiákban.

2. Ohtahara-szindróma

Az Ohtahara-szindróma az élet első napjaiban vagy heteiben jelentkezik, domináns tónusos görcsökkel, amelyek egyszeresek lehetnek vagy fürtökben fordulhatnak elő [11]. Ezek mind alvás, mind ébrenlét állapotában fordulnak elő. Az EEG egy sorozatfelvételi elnyomási mintát mutat, amely mind alvó, mind ébren van. A leggyakrabban jelentett összefüggés az agy rendellenességei, például kortikális diszplázia, hemimegalencephaly és Aicardi-szindróma.

Különálló esetekről számoltak be a KD ezen szindrómákban történő alkalmazásáról. Ishii és mtsai. beszámolt egy Ohtahara-szindrómás férfi csecsemőről, aki sikertelen volt a nagy dózisú piridoxal-foszfát sorozatvizsgálataiban; epilepszia elleni gyógyszerek; nátrium-valproát, fenobarbitál, klonazepám és klobazám különféle dózisokban és kombinációkban; ACTH; TRH; és gamma-globulin. Ezután a KD étrendet kipróbálták és hatékonynak találták a rohamok kezelésében [12].

3. Korai myoclonicus encephalopathia

A korai mioklonikus encephalopathia az élet első napjaiban is jelentkezik. Ezeknek a csecsemőknek vegyes rohamai vannak: rendellenes vagy töredékes myoclonus, fokális rohamok és tonikus rohamok [13]. Az EEG sorozatfelvétel-elnyomási mintázatot mutat, amely alvás közben hangsúlyosabb és éber állapotban eltűnhet. A gyakori etiológiák az anyagcsere veleszületett hibái, például nonketotikus hiperglikinémia, szerves savas emiák, Menkes-kór és Zellweger-szindróma.

Cusmai és mtsai. beszámolt a KD használatáról 3 csecsemőben, akiknél a nonketotikus hiperglikinémia miatt másodlagos volt a korai myoclonic encephalopathia [14]. KD-t adtak a folyamatos antiepileptikus gyógyszeres kezeléshez. Két betegnél a rohamok> 50% -kal csökkentek, míg a harmadiknál a rohamok csak enyhe csökkenését figyelték meg. Javult az éberség egy gyermeknél. Jelentős káros hatásokat nem tapasztaltak.

4. Csecsemőkori epilepszia migráló fokális rohamokkal

Ez a betegség, korábban csecsemőkorban vándorló parciális rohamokként ismert, ritka, korspecifikus, rosszindulatú lefolyású epilepsziás encephalopathia. Jellemzője, hogy a normál korai fejlődés után az első 6 hónapban szinte folyamatos multifokális parciális rohamok keletkeznek egymástól függetlenül és egymás után mindkét féltekéből, progresszív rohamok időtartama halad át, későbbi neurológiai állapotromlás vagy letartóztatás teljes veszteséggel mind a kognitív, mind a motoros képességek, és a legtöbb gyermeknél a fej kerülete percentilis progresszív csökkenése [15].

Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a KD alkalmazására ebben a szindrómában. Öt beteg különböző esetsorozatokban nem mutatott javulást [16–18]. Thammongkol és mtsai. javulásról számoltak be 2 betegnél, akiknél a válasz 50% -nál nagyobb volt, 3 hónapos diéta után [19].

5. Nyugati szindróma

A West-szindrómát az infantilis görcsök triádja, az EEG-n fellépő hypsarrhythmia és a fejlődés késése jellemzi. Az infantilis görcsök jellemzően 3 és 12 hónapos kor között jelentkeznek. A görcsök általában a végtagok és az axiális izmok tónusos összehúzódásait tartalmazó klaszterekben fordulnak elő, és lehetnek hajlító, nyújtó vagy kevert. A görcsök jellemzően az alvás-ébrenlét ciklusához kapcsolódnak [20]. Az etiológia változatos. A fejlődő agy bármilyen sértése (perinatális agyi sértés, méhen belüli fertőzések, örökletes anyagcserezavarok, neurokután szindrómák, agyi rendellenességek vagy posztnatális szerzett agyi sértések (pl. Meningoencephalitis és hypoxiás agykárosodás)) a kritikus sérülékeny időablakban West-szindrómához vezethet . Az érintett gyermekek 30% -ában azonban nem lehet azonosítani az okot, és ezeket „kriptogénnek” nevezik.

Kimutatták, hogy a KD hatékony kezelés az infantilis görcsöknél. Hong és mtsai. számolt be a KD használatáról 104 csecsemőnél, akiknél 1996 és 2009 között diagnosztizáltak infantilis görcsöket [21]. E betegek korábbi kezelése átlagosan 3,6 antikonvulzív szer volt, 71% -uk kortikoszteroidokat vagy vigabatrint tartalmazott. Az 50% -nál jobb görcsjavulás 6% -nál 64% -nál, 1-2 év után 77% -nál jelentkezett. Harmincnyolc (37%) legalább 6 hónapos időtartamra görcsmentessé vált a KD kezdetétől számított átlagosan 2,4 hónap alatt. Ezenkívül 62% -uk a fejlődés javulásáról számolt be, 35% -uk EEG-javulásról, és 29% -uk csökkenteni tudta az egyidejű antikonvulzív szereket. A szerzők arról is beszámoltak, hogy az infantilis görcsök megjelenésekor jelentkező idősebb korban és kevesebb korábbi antikonvulzív szerben nagyobb valószínűséggel> 90% -os görcsjavulás társult 6 hónapos korban. Eun és mtsai. beszámolt a KD alkalmazásáról 43 gyermeknél, kezelhetetlen infantilis görcsöknél [22]. Összességében a diéta a betegek 53,5% -ánál érte el a görcsöt, a betegek 62,8% -ánál pedig a rohamok gyakorisága több mint 90% -kal csökkent.

A KD újszülött infantilis görcsöknél is figyelembe vehető. Kossoff és mtsai. retrospektív vizsgálatot végzett, összehasonlítva a KD-vel kezdett összes csecsemő eredményeit a nagy dózisú ACTH-val az újonnan kialakuló infantilis görcsökhöz képest [23]. A csecsemők 13-ból 8-ban (62%) 8-an kezeltek csecsemőt, akiket KD-vel kezeltek 1 hónapon belül, szemben a 20-ból 18-zal (90%), akiket kezdetben ACTH-val kezeltek. Ha hatékony, a spazmus szabadságának medián ideje hasonló volt az ACTH és a KD között (4,0 versus 6,5 nap). Az ACTH-val kezelteknél nagyobb valószínűséggel volt normális EEG 1 hónapon belül (53% szemben 9%); a KD alkalmazása azonban mind a nyolc, aki görcsmentessé vált, 2–5 hónapon belül normalizálta az EEG-t. A mellékhatások (31% versus 80%) és a kiújulás gyakorisága a kezdeti siker után (12,5% versus 33%) alacsonyabbak voltak a KD esetén.

A módosított Atkins-diéta, amely a ketogén étrend egyszerűbb és könnyebben kezelhető változata, hatásosnak bizonyult infantilis görcsben szenvedő gyermekeknél is. Egy 15, 6 hónapos és 3 éves gyermek között végzett vizsgálatban a hormonterápiára és/vagy a vigabatrinnel szemben refrakter infantilis görcsökkel kimutatták, hogy a módosított Atkins-diéta 6 gyermek (40%) görcsmentessé tette a hypsarrhythmia EEG-felbontásával 3 hónap [24]. Az étrendet jól tolerálták ezek a kisgyermekek.

6. Dravet-szindróma

A Dravet-szindrómára jellemző, hogy generalizált vagy egyoldalú, általában láz által kiváltott klónikus vagy tónusos-klónusos rohamok fordulnak elő egy korábban normális csecsemő első életévében [25]. Később más típusú rohamok fordulnak elő, ideértve a myoclonusot, az atipikus hiányokat és a részleges rohamokat. A korai fejlődés normális, és a második életévben lelassul. Gyakran észlelik a kognitív hanyatlást és a viselkedési zavarokat. A genetikai hatások túlsúlyban vannak, mivel pozitív családi anamnézis a betegek 25% -71% -ánál tapasztalható.

Az interictalis EEG általában normális az élet első évében [26]. Az élet második és ötödik éve között azonban az esetek több mint 50% -ában az epileptiform rendellenességek progresszív növekedése figyelhető meg a háttér lassulásával. Ezek általános tüske-hullám és poliszpike-hullám kibocsátásokból, fókuszos és multifokális gyors tüskékből és poliszpikkekből állnak. A nátriumcsatorna alfa-1 alegységét kódoló SCN1A gén mutációi a Dravet-szindrómában szenvedő betegek 70-80% -ában kimutathatók [27].

Kimutatták, hogy a KD jó kezelési lehetőség a Dravet-szindrómában [28]. Caraballo és mtsai. beszámolt a KD alkalmazásának eredményeiről 20 Dravet-szindrómás gyermeknél. A diéta megkezdése után egy évvel 13 beteg maradt rajta. Két páciens rohammentességet szenvedett, nyolc gyermeknél a rohamok 75–99% -kal csökkentek, a fennmaradó három gyermeknél a rohamok 50–74% -kal csökkentek [29]. Egy koreai multicentrikus vizsgálatban Kang és mtsai. hasonló eredményeket talált 14 Dravet-szindrómás betegben [30]. Nabbout és mtsai. beszámolt a KD használatáról 15 Dravet-szindrómás gyermeknél, akiknek sikertelen volt több görcsoldó gyógyszer, köztük a stiripentol kipróbálása [31]. 1 hónap elteltével 10 betegnél a rohamok gyakorisága több mint 75% -kal csökkent. A hatékonyság fenntartása nyolc válaszadónál 3 és 6 hónapnál, hat válaszadónál pedig 9 hónapnál volt fenn. Öt beteg több mint 12 hónapig maradt KD-n, egy pedig rohammentes volt. A KD szintén hasznosnak bizonyult a viselkedési zavarok, köztük a hiperaktivitás szempontjából.

7. Epilepszia myoclonicus atónikus rohamokkal (EMAS)

Ezt az epilepsziás szindrómát korábban myoclonic astatic epilepsia vagy Doose szindróma néven ismerték. A rohamok kombinációja jellemzi, beleértve a csepp támadásokat és a korai gyermekkorban kezdődő változó pszichomotoros romlást. 2 és 5 éves kor között kezdődik egy korábban egészséges gyermeknél, általában generalizált tónusos-klónusos rohamokkal. Néhány napon vagy héten belül a páciens elesik a myoclonicus rohamok miatt [32]. Ezek a csepp támadások nagyon súlyosak lehetnek, és sérüléseket okozhatnak. Ezen a ponton a gyermeknek tónusos-klónikus, klónikus, távolléti, valamint atóniás és mioklonikus-asztás rohamai lehetnek. A tónusos rohamok ritkák. A kognitív és a viselkedés romlása változó. Az MRI agy normális.

A KD-t hatékonynak találták ebben a rendellenességben szenvedő betegek több sorozatában [28, 33]. Oguni és mtsai. áttekintette a KD alkalmazását 81 EMAS-ban szenvedő betegnél [34]. Megállapították, hogy a KD volt a leghatékonyabb a rohamok megállításában, majd az ACTH és az etosuximid. Kohortjukban 81 betegből 55-en teljes remissziót értek el. Fejerman és mtsai. 11 EMAS-ban szenvedő beteget írtak le KD-vel [35]. Hatnak 50% -nál jobb volt a csökkenése, négynek 75-100% -kal csökkent a rohama.

Egy prospektív tanulmányban Caraballo et al. 30 EMAS-ban szenvedő betegnél értékelte a KD hatékonyságát, közülük 11-nek KD-t adtak be [36]. Hatan 18 hónap után maradtak a KD-n, ketten rohammentesek voltak, kettőnél 75–99% -kal csökkentek a görcsrohamok, kettőnél pedig 50–75% -kal csökkentek a rohamok. Kilaru és Bergqvist beszámolt a KD használatáról 10 EMAS-ban szenvedő gyermeknél [37]. A KD-t átlagosan öt antikonvulzív gyógyszeres vizsgálat után kezdték meg. Öt gyermek rohammentessé vált. A fennmaradó gyermekeknél háromnál nem változott a rohamok gyakorisága, egynél hasnyálmirigy-gyulladás alakult ki, ami az étrend abbahagyásához vezetett, és egynél a rohamok jelentősen csökkentek.

A közelmúltban glükóz transzporter hibát vontak be az EMAS-ba. Mullen és mtsai. kimutatta, hogy az EMAS-ban szenvedő gyermekek 5% -ának van glükóz transzporter 1 hiánya az SLC2A1 mutációival [38]. A GLUT1 hiány jelenléte azt sugallja, hogy a KD-t a kezelés korai szakaszában kell bevezetni, amelynek potenciális jótékony hatása lehet a rohamok kezelésére és a neurodevelopmentális kimenetelre.

8. Lennox-Gastaut-szindróma

A Lennox-Gastaut szindróma az egyik legsúlyosabb gyermekkori epilepszia. Vegyes rohamtípusok, túlnyomórészt tónusos rohamok jellemzik. Egyéb rohamtípusok közé tartozik az atipikus hiány, az atonikus és ritkábban a myoclonicus roham. Általános tónusos-klónikus és fokális rohamok is előfordulhatnak. A tónusos és atóniás rohamok gyakran csepp támadásokhoz és esésekhez vezetnek. A megjelenés kora 3 és 10 év között van. Sok betegnél előfordulhat, hogy korábban már infantilis görcsök voltak. Az etiológia változó, és akárcsak a nyugati szindrómában, az etiológiát ismert (tüneti) és ismeretlen (kriptogén) okokba sorolják. Az okok proteanak, és magukban foglalják a kortikális fejlődés fejlődési rendellenességeit, a perinatális sértések következményeit, az anyagcsere veleszületett hibáit, a posztnatális meningoencephalitist és a tuberous sclerosisot.

Lemmon és mtsai. elvégezte az LGS-ben szenvedő gyermekek retrospektív áttekintését a KD-n, a Johns Hopkins Intézetben 1994 és 2010 között [39]. Áttekintették a KD-vel kezelt LGS-esetek irodalmát és azok eredményeit is. Központjukban 71 LGS-ben szenvedő gyermeket indítottak a KD-n. 6 hónapos korban 36-an értek el több mint 50% -os rohamcsökkenést, 16-nál (23%) több mint 90% -kal csökkentek rohamok, 1-nél (1%) pedig rohammentességet értek el. Az eredmények 12 hónap után hasonlóak voltak. A történeti irodalom áttekintésében a szerzők azt találták, hogy 189 (47%) LGS-ben szenvedő gyermekből 88-nál több mint 50% -kal csökkent a rohamok száma 3–36 hónapos ketogén diétás kezelés után. Ezért a KD jó lehetőségnek tűnik ebben a nehezen kezelhető epilepszia szindrómában.

9. Landau-Kleffner-szindróma és epilepsziás encephalopathia folyamatos tüskékkel és hullámokkal alvás közben

A Landau-Kleffner-szindróma (LKS), valamint a lassú alvás alatti folyamatos tüskék és hullámok szindróma (CSWS) szorosan összefüggenek az epilepszia szindrómákkal. Mindkettőt a rohamok jellemzik, amelyek nem túl gyakoriak vagy nehezen kezelhetők, de súlyos paroxizmális rendellenességek az EEG-n, valamint az ebből következő nyelv (LKS-ben hangsúlyosabb) és kognitív (a CSWS-ben hangsúlyosabb) romlás.

Az LKS-t szerzett epilepsziás afáziának vagy hallási agnosiaként írják le, amely egy korábban normális gyermeknél jelentkezik, klinikailag nyilvánvaló rohamokkal vagy anélkül [40]. A rendellenesség leggyakrabban 3 és 8 éves kor között kezdődik. Az MRI normális. A rohamok a betegek 75% -ában fordulnak elő; ezek ritkán fordulnak elő, és jól reagálnak az epilepszia elleni gyógyszerekre. A szokásos rohamtípusok a fokális rohamok és az általános tonikus-klónusos rohamok. A verbális hallási agnosia később előrehaladhat a teljes süketségig. Az EEG főleg hátsó temporális tüske-hullám komplexeket mutat, amelyek az NREM alvás alatt jelentősen megnőnek.

Az alvás közbeni folyamatos tüskékkel és hullámokkal járó epilepsziás encephalopathiát rohamok, neuropszichológiai károsodások és az alvás közbeni folyamatos tüskéket és hullámokat mutató EEG triádja jellemzi [41]. A rohamok fokális vagy generalizált tónus-klón típusúak. A kognitív és viselkedési zavarok közé tartozik a csökkent figyelem, hiperaktivitás, agresszivitás és az IQ súlyos csökkenése. Az EEG folyamatos tüskehullámokat mutat, jelentős alvásaktiválással, elülső túlsúlyban.

Kevés adat van a KD LKS-ben és CSWS-ben történő használatáról. Bergqvist és mtsai. három, a hagyományos kezelésekre refrakter, LKS-ben szenvedő beteget írt le, akiket sikeresen kezeltek ketogén diétával [42]. Mindhárom beteg nyelvének, viselkedésének és rohamainak tartós javulása volt 26, 24, illetve 12 hónapon át. Nikanorova és mtsai. öt, nyolc és 13 év közötti gyermeknél használta a KD-t, akiknek a hagyományos AED-ekkel és szteroidokkal szemben ellenálló CSWS volt [43]. Az EEG monitorozása 24 hónap után egy gyermeknél a CSWS remisszióját és egy másik gyermeknél a tüske-hullám index enyhe csökkenését mutatta. Az IQ pontszámok azonban a követés végén változatlanok voltak.

10. Következtetés

A KD jó kezelési lehetőség epilepsziás encephalopathiákban, különösen West-szindróma, Dravet-szindróma és myoclonicus astatic epilepsia esetén. További kutatásokra van szükség a KD helyének megállapításához ezen rendellenességek kezelési algoritmusaiban és kevésbé korlátozó alternatívák, például a módosított Atkins-diéta és az alacsony glikémiás indexű kezelés alkalmazásában.