Ketogén étrend a rákterápiában

Daniela D. Weber

1 Receptor biokémiai és tumor metabolizmus kutatási program, a Paracelsus Orvostudományi Egyetem gyermekgyógyászati egyetemi kórháza, 5020, Salzburg, Ausztria

Sepideh Aminazdeh-Gohari

1 Receptor biokémiai és tumor metabolizmus kutatási program, a Paracelsus Orvostudományi Egyetem gyermekgyógyászati egyetemi kórháza, 5020, Salzburg, Ausztria

Barbara Kofler

1 Receptor biokémiai és tumor metabolizmus kutatási program, a Paracelsus Orvostudományi Egyetem gyermekgyógyászati egyetemi kórháza, 5020, Salzburg, Ausztria

A ketogén étrendet (KD), a magas zsírtartalmú/alacsony szénhidráttartalmú/megfelelő fehérjetartalmú étrendet nemrégiben javasolták adjuváns terápiaként a rák kezelésében [1]. A KD-k a Warburg-hatást célozzák meg, egy biokémiai jelenséget, amelyben a rákos sejtek túlnyomórészt glikolízist használnak oxidatív foszforilezés helyett az ATP előállításához. Ezenkívül egyes rákos megbetegedések nem képesek a ketontestek anyagcseréjére, a mitokondriális diszfunkció és a ketonhasznosításhoz szükséges enzimek alacsonyabb szintű szabályozása miatt [2]. Tehát a zsírban gazdag, alacsony szénhidráttartalmú étrend rákterápiában való biztosításának az az oka, hogy csökkentse a keringő glükózszintet és ketózist indukáljon úgy, hogy a rákos sejtek energiahiányosak legyenek, míg a normál sejtek anyagcseréjüket a ketontestek felhasználásához és a túléléshez igazítják. Ezenkívül a vércukorszint csökkentésével az inzulin és az inzulinszerű növekedési faktor szintje is csökken, ami fontos rákos sejtproliferáció mozgatórugója.

Számos preklinikai vizsgálat bizonyítékot szolgáltatott a KD daganatellenes hatására [1] (1. ábra). Például laboratóriumunk intenzíven tanulmányozta a KD-k tumorellenes hatását alacsony dózisú kemoterápiával kombinálva vagy anélkül neuroblasztómára. Megállapítottuk, hogy a neuroblasztóma xenograftok növekedését jelentősen csökkentette a zsír, a szénhidrát + fehérje 2: 1 arányú arányából álló KD, kalóriakorlátozással kombinálva [2]. A kalóriakorlátozás azonban annak daganatellenes hatása és a rákos sejtek kemoterápiára való érzékenységének képessége ellenére ellenjavallt lenne egy sor rákos betegben, különösen a kachexiában szenvedőknél. Így tovább összpontosítottunk a KD összetételének optimalizálására ennek a kérdésnek a kezelése érdekében. Megállapítottuk, hogy egy ad libitum KD (8: 1), amelynek zsírtartalma 25% közepes láncú triglicerid és 75% hosszú láncú triglicerid volt, erősebb daganatellenes hatást produkált, szemben a KD (8: 1) értékével, minden hosszú láncú trigliceridek, és ugyanolyan hatékony volt a neuroblasztóma ellen, mint a fent leírt KD (2: 1) kalóriakorlátozással kombinálva [3]. Ezek az eredmények hangsúlyozzák az optimalizált KD összetétel fontosságát a daganat növekedésének elnyomásában és a daganatok kemoterápiára való érzékenyítésében anélkül, hogy kalóriakorlátozást igényelnének.

Preklinikai bizonyítékok arra utalnak, hogy a KD befolyásolja a tumor növekedését és progresszióját. Az oszlopdiagram mutatja a preklinikai vizsgálatok számát, amelyek a KD hatását vizsgálták a rák különböző típusaira. A sávok színei az egyes vizsgálatok eredményét képviselik, a színgombban jelezve. A KD-vel és a rákkal kapcsolatos vizsgálatokat egy szakirodalom-kutatással gyűjtötték össze, amely 2017 végéig terjedt. R azt jelzi, hogy korlátozott kalóriatartalmú KD-vel végzett vizsgálatok; T jelzi a KD alkalmazását a klasszikus terápia adjuváns terápiájaként.

A neuroblasztóma mellett különféle kutatók vizsgálták a KD hatékonyságát adjuváns terápiaként más ráktípusok esetén. A daganatelnyomó hatás legerősebb bizonyítékát (> 3 vizsgálat) a glioblastoma esetében jelentették, míg két másik agydaganat (asztrocytoma és medulloblastoma) esetében alig vagy egyáltalán nem találtak hasznot. Jó bizonyíték (2-3 tanulmány) áll rendelkezésre prosztata-, vastagbél-, hasnyálmirigy- és tüdőrákról [1]; a neuroblastoma is ebbe a kategóriába tartozik (1. ábra). Ezen tanulmányok egy része a KD tumorszuppresszív hatásáról számol be önmagában és/vagy klasszikus terápiával és/vagy kalóriakorlátozással kombinálva. A prosztatarák egyik tanulmányában a KD-t megelőző, terápiás vizsgálat helyett alkalmazta. Csak korlátozott bizonyíték (1 tanulmány) támasztja alá a korlátlan KD daganatellenes hatását az emlő-, gyomor- és májrákban.

A különféle rákos modellekben beszámolt KD-k biztonságos alkalmazásával ellentétben kutatócsoportunk nemrégiben arról számolt be, hogy a vesesejtes karcinóma xenograftokat hordozó és a Stauffer-szindróma jeleit mutató egerek drámai súlycsökkenést és májműködési zavart szenvedtek, amikor KD-vel kezelték [4]. Egy másik tanulmány, amely a hosszú távú KD kezelés vese rákra gyakorolt hatását vizsgálta, a tuberkulózis szklerózis komplex patkánymodelljében a KD tumorellenes hatását írta le [5]. A leginkább aggasztó az a megfigyelés, hogy a BRAF V600E-pozitív melanoma egérmodelljében a tumor növekedése szignifikánsan megnőtt a KD alatt [6]. Ezenkívül a tanulmány azt is kimutatta, hogy a keton test acetoacetát stimulálta a BRAF útvonal onkogén jelátvitelét. Ezzel szemben a KD nem volt hatással az NRAS Q61K-pozitív vagy vad típusú melanoma xenograftok progressziójára [6]. E megfigyelések ellenére egy korlátozott számú előrehaladott malignus betegségben szenvedő beteg részvételével végzett megvalósíthatósági vizsgálatban a BRAF V600E-pozitív/BRAF-gátló rezisztens melanómában szenvedő beteg előnyösnek tűnt a KD-ben [7].

Összességében a preklinikai vizsgálatok eredményei, bár néha ellentmondásosak, a legtöbb szilárd rák esetében inkább a KD tumorellenes, mintsem tumorellenes hatását támogatják. Annak ellenére, hogy a tumorellenes hatások ritkák, önmagukban nem zárhatók ki. A legfontosabb, hogy a rendelkezésre álló preklinikai bizonyítékok azt sugallják, hogy a KD, mint adjuváns rákterápia megvalósíthatósága nagymértékben függ a tumor típusától és annak genetikai változásaitól.

A mai napig nincsenek randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatokból származó bizonyítékok, de szükség van arra, hogy megválaszolják azt a kérdést, hogy egy adjuváns KD előnyös lenne-e specifikus rákos betegek számára. A KD-kre és a rákra vonatkozó humán adatok többnyire egyetlen esetre vonatkozó jelentéseken és az előzetes klinikai vizsgálatok apró részén alapulnak, kis vizsgálati kohorszokkal, heterogén vizsgálati tervekkel, az étrend rossz betartásával, összehasonlíthatatlan kezelési rendekkel vagy szabványos diétás útmutatás nélkül. Ennek ellenére az első klinikai vizsgálatok eredményei alátámasztják a KD tumorellenes hatásának hipotézisét. Például a közelmúltbeli áttekintésbe bevont 24 klinikai vizsgálatból 10 (42%) [1] bizonyítékot szolgáltat a KD daganatellenes hatására, míg hét (29%) nem mutatott hatást, és csak egy vizsgálat számolt be tumorellenes hatásról. a KD hatása. A jelenleg rendelkezésre álló orvosi szakirodalom komoly tudományos bizonyítékokkal szolgál a KD biztonságos alkalmazására csak glioblastomában szenvedő betegeknél. Azonban a KD adjuváns alkalmazására vonatkozó egyértelmű ajánlás glioblastoma betegeknél továbbra is megköveteli a folyamatban lévő randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatok eredményeit.

Összegzésként elmondható, hogy a KD-k klinikai alkalmazása daganatos betegek adjuváns terápiájaként először megköveteli, hogy a KD-t preklinikai körülmények között értékeljék a rák minden egyes típusának/genetikai altípusának tumorellenes hatása szempontjából, mivel a KD biztonságossága és hatékonysága erősen a daganat entitásától és annak genotípusától függ. Az eddig elvégzett szigorú preklinikai és klinikai vizsgálatok eredményei alapján a KD ígéretes és erőteljes lehetőségnek tűnik az adjuváns terápiában számos rák esetében. A rákra vonatkozó ajánlások várják a randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatok eredményeit.