Köszvény, glükóz anyagcsere és elhízás: eset áttekintése

2014. november 2. • Lindsey A. MacFarlane, MD, Daniel H. Solomon, MD, MPH, és Seoyoung C. Kim, MD, ScD, MSCE

A köszvény hiperurikémiával társuló gyulladásos ízületi gyulladás. A legfrissebb adatok szerint az amerikai felnőtteknél a köszvény és a hyperuricemia előfordulása az elmúlt 20 évben nőtt, a jelenlegi becslések szerint 3,9%, illetve 21%. 1 Új kutatás a hiperurikémia, a köszvény és az anyagcsere kölcsönhatására helyezte a hangsúlyt. A köszvényes és hiperurikémiás betegeknél a társbetegségek, köztük a magas vérnyomás, a vesebetegségek, az elhízás, a cukorbetegség és a szív- és érrendszeri betegségek, valamint a metabolikus szindróma (MetS), magas gyakorisággal küzdenek. 2 Ebben az áttekintésben a hiperurikémia és a köszvény összefüggéseire összpontosítunk a metabolikus rendellenességekkel, beleértve a MetS-t, a DM-t és az elhízást.

Akár ez is tetszhet

Fedezze fel ezt a kérdést

Metabolikus szindróma

A MetS, amelyet a 2001. évi Felnőtt Kezelőpult III kritériumai határoztak meg, magában foglalja a hasi elhízást, a hipertrigliceridémiát, az alacsony nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterint, a magas vérnyomást és a magas éhezési glükózt. Az NHANES adatai szerint a MetS prevalenciája szembetűnő 22,9% -ra becsülhető. 3 Folytatódik a vita arról, hogy a húgysavnak (UA) van-e okozati szerepe a MetS-ben, és figyelembe kell-e venni azt az irányelvekben, szemben azzal, hogy egyszerűen a metabolikus zavarok jelzője. 4-6

Az NHANES III legfrissebb bizonyítékai azt mutatják, hogy a MetS előfordulása fokozatosan növekszik magasabb UA-val: 18,9% -os prevalencia az UA esetében 7 Még normouricémiás betegeknél is (UA 8) Ezt az összefüggést az UA és a MetS között még 12 éves korú gyermekeknél és serdülőknél is észlelik. 9. életkora

Az UA és a MetS közötti kapcsolat nem vitatott, de e vizsgálatok keresztmetszeti jellege megnehezíti annak megállapítását, hogy az UA ok-okozati szerepet játszik-e a MetS-ben, vagy puszta következménye-e. Számos leendő kohorszvizsgálat igyekezett megvilágítani ezt a témát. Sui és mtsai a metS előfordulási gyakoriságának magasabb arányát növekvő UA-kategóriák szerint az UA-szint felső harmadában lévő férfiaknál 60% -kal magasabb az esély a MetS kialakulására, 4 amely mind a koreai, mind a kínai populációból származó adatokat alátámasztja. 6,10 A MetS megjelenését megelőző hiperurikémia jelenléte arra késztette a szerzőket, hogy arra következtessenek, hogy az UA szintje megjósolja a MetS kockázatát. Az 1. táblázat kiválasztott tanulmányokat vázol fel, amelyek összefüggést mutatnak a növekvő UA szint és a MetS között. Klinikailag az emelkedett UA-szint beharangozhatja a MetS-t; további intervenciós vizsgálatok azonban hasznosak lennének annak végleges meghatározásához, hogy a megnövekedett UA közvetlenül okozza-e a MetS-t.

A cukorral édesített üdítőkben található fruktóz nemrégiben tűz alá került a hiperurikémia, a köszvény és a MetS elősegítésében játszott szerepe miatt. A fruktóz metabolizmusa növeli az UA-t purin nukleotid lebontás és de novo purin szintézis révén, megalapozva az UA által kiváltott NO gátlás szintjét. 15,16 Valójában a magas fruktóztartalmú, allopurinollal vagy benzbromaronnal kezelt patkányok részesülnek a MetS-komponensek megelőzésében vagy megfordításában, intervenciós támogatást nyújtva annak az elképzelésnek, hogy az UA lehet a MetS oka. 16 Az 1. ábra (jobbra) az UA és a MetS közötti kétirányú kapcsolatot mutatja be az inzulinrezisztencia, az elhízás és a vesekiválasztás révén.

Cukorbetegség

A fent leírtak szerint az UA inzulinrezisztenciával társul. Az adatok összefüggést mutatnak az UA, a köszvény és a DM között is. A retrospektív elemzés azt mutatja, hogy a hyperuricémiás (UA> 7) betegeknél az incidens DM kockázata szignifikánsan magasabb, ami azt sugallja, hogy az újonnan kialakuló DM 8,7% -ának tulajdonítható a hyperuricemia. A korábbi prospektív adatok még magasabb becslést jelentenek az UA-nak tulajdonított összes DM-diagnózis egynegyedéről. 18 Nagy prospektív kohorszvizsgálatok, köztük a Framingham Heart Study és a Coronary Arttery Risk Development fiatal felnőtteknél, megerősítették, hogy az UA a DM fejlődésének előrejelzője. 19, 20 Egy kohortvizsgálat 78% -kal növeli a károsodott éhomi glükóz vagy DM kockázatát, amikor a legmagasabb UA kvintilt hasonlították össze a legalacsonyabbal. 21 Érdekes, hogy bár a köszvényes betegeknél megnő a DM kockázata, a DM-ben szenvedő betegek általában védettek a köszvény ellen. A magas kardiovaszkuláris rizikójú férfiak egy csoportjában a köszvény diagnózisának felállítása 1,3-szor nagyobb kockázattal jár az incidens DM-ben. 22 Ezzel szemben egy nemrégiben végzett esettanulmányos tanulmány arról számolt be, hogy csökkent a köszvény, az emelkedő hemoglobin A1c (HbA1c) értékek 7% fölött és a DM időtartama meghaladja a védő szerepet a DM számára. 23

Az UA, a köszvény és a DM közötti bonyolult összefüggést Choi és munkatársai ismertették a keresztmetszeti NHANES kohorsz segítségével. Az UA növekszik a HbA1c szint emelkedésével, amíg el nem éri a 6–6,9% -ot, ezután az UA szintje csökken, és inverz U alakú asszociációt hoz létre, amikor az UA-t a HbA1c ellen ábrázolják.11 Az UA hasonló fordított U alakú görbét mutat be, ha az éhezést ábrázoljuk glükózszint; az UA azonban lineárisan növekszik az éhomi C-peptid szintek növekedésével és a homeosztázis modell értékelésével becsült inzulinrezisztencia növekedésével. 11 Ez a megállapítás két szempontból volt figyelemre méltó:

Úgy tűnt, hogy az UA szintje a diabétesz előtti fázisban magasabb volt, és nyilvánvaló DM esetén alacsonyabb volt; és
Az inzulin (amelyet C-peptid és HOMA-IR képvisel) és a glükóz különálló és független hatást mutatott az UA szintre.

Klinikai szempontból úgy tűnik, hogy a betegeknél a köszvény kockázata nagyobb a cukorbetegség előtti időszakban, és a DM-ben szenvedő betegek valóban védettek lehetnek. A 2. táblázat felvázolja azokat a vizsgálatokat, amelyek a megnövekedett DM-kockázatot mutatják megemelkedett UA-val és köszvényes betegeknél, valamint olyan tanulmányok, amelyek bemutatják a DM védőhatását hiperurikémia és köszvény esetén.

Mechanikusan az inzulin befolyásolja az UA vese útján történő felszívódását, amint azt fentebb vázoltuk. Összehasonlításképpen úgy gondolják, hogy a glükóz csökkenti az UA-t, a 180 mg/dl-nél magasabb glükózszint uricosurikus. A hiperinsulinémia és a hiperglikémia egyensúlya, valamint a renális urát-clearance-re gyakorolt versengő hatás magyarázhatja a klinikai megfigyeléseket. A gyulladás szintén jól ismert összetevője a DM kialakulásának.

Amint fentebb tárgyaltuk, az UA szerepet játszhat gyulladáscsökkentő szubsztrátként. Ennek megfelelően a DM kezelésének új farmakológiai szempontjai közé tartoznak a gyulladást célzó szerek, például az interleukin-1 béta (IL-1β) antagonisták. Ez a terápiás megközelítés vonzó, tekintve az IL-1β antagonisták sikerét a köszvény kezelésében, valamint a DM és köszvényben szenvedő betegek nagy számát. 24 Valójában három anakinrával (IL-1β receptor antagonista) kezelt köszvényes és DM-s beteg esettanulmánya a hagyományos urátcsökkentő és gyulladáscsökkentő terápia sikertelensége után nemcsak a köszvényes megnyilvánulásokban javult, hanem csökkent éhomi glükóz- és HbA1c-szintet is. 25

Elhízottság

Amint megértjük a zsírszövetet, mint metabolikusan aktív entitást, az elhízás és a súlygyarapodás is szerepet játszik a köszvényben. Valójában a magasabb testtömeg-index (BMI) és az elhízás bizonyította a legszorosabb kapcsolatot a hyperuriciemiával és a köszvénygel. 26.

Az NHANES keresztmetszeti adatai azt mutatják, hogy a köszvény prevalenciája növekszik a BMI-vel az UA korrekciója után is, a túlsúlyos egyéneknél a prevalencia 1,3-szorosa, a kórosan elhízottnál pedig 2,2-szerese a normál BMI-vel összehasonlítva. 27 A nőknél végzett prospektív kohorszvizsgálat ezt alátámasztja, megállapítva, hogy az életkor elejétől a közepéig terjedő elhízás független kockázati tényező a köszvény bekövetkezésére. 28 Az elhízást összefüggésbe hozták a köszvény korábbi megjelenésével. A köszvényesemény életkora 4,5 évvel csökken, minden 5 kg/m2-es BMI-növekedéssel 21 évesen. 29 Még a 9–15 éves gyermekeknél is megállapították, hogy az UA-szint magasabb a túlsúlyosaknál. 30

A zsigeri zsírbetegség pozitívan kapcsolódik az UA-szintekhez, ami valószínűleg a leptin, az adiponektin és az inzulin összetett hatásának köszönhető a vesekiválasztás csökkentésében vagy a trigliceridek által indukált megnövekedett UA-termelésben. 31

Maga a súlygyarapodás a köszvény kockázati tényezője; egy kohortos tanulmány azt mutatja, hogy a súlygyarapodás 30 font. vagy annál többször jelentette a köszvény kialakulásának kockázatát azokhoz képest, akik megtartották a testsúlyukat. 32

Szerencsére a fogyás csökkenti a kockázatot. Ugyanazon kohorsz adatai 10 kg-nál nagyobb súlycsökkenést mutatnak. csökkenti a köszvény kockázatát; ezek az eredmények együttesen támogatják az elhízást és a súlygyarapodást, mint a köszvény okozati tényezőit. 32 Ahogy egyre többen fordulnak az elhízás miatt a műtéti kezeléshez, a prospektív tanulmányok szerint a hiperurikémia és az UA szintje csökken, és a bariatrikus műtétek után fokozódik a hyperuricemia gyógyulása. 33,34 Ezenkívül a baratóriumi műtét utáni betegeknél kiderült, hogy a mononátrium-urát kristályokra gyakorolt gyulladásos válasz jelentősen csökken, az IL-1β, az IL-8 és az IL-6 perifériás vér mononukleáris sejttermelésének csökkenésével, ami a gyulladásos az elhízás jellege. 35

Következtetés

A köszvény nem egyszerű gyulladásos ízületi gyulladás, hanem összetett összefüggéseket mutat az anyagcsere számos aspektusával. A hiperurikémia, a köszvény, a MetS és alkotóelemei közötti összefüggések sokoldalúak, és okozati okok lehetnek. További hosszanti bizonyítékok rávilágíthatnak ezekre a kapcsolatokra. Az intervenciós vizsgálatok azonban segíthetnek felismerni, hogy a hyperuricemia és a köszvény részben kiváltja-e a metabolikus rendellenességeket, ami a MetS kialakulásához és a kapcsolódó morbiditáshoz vezet. A köszvényhez, a hiperurikémiához és annak társbetegségeihez kapcsolódó magas prevalencia és klinikai következmények a mechanizmus és a kezelés folyamatos vizsgálatához vezetnek.

Lindsey A. MacFarlane, orvos, a reumatológia, immunológia és allergia osztályán dolgozik a bostoni Brigham és Női Kórházban.

Daniel H. Solomon, MD, MPH, a reumatológiai, immunológiai és allergiás osztályban, valamint a bostoni Brigham és a női kórház gyógyszerészeti epidemiológiai és gyógyszer-ökonómiai osztályában dolgozik.

Seoyoung C. Kim, MD, ScD, MSCE, a reumatológiai, immunológiai és allergiás osztályban, valamint a bostoni Brigham és a női kórház gyógyszerészeti epidemiológiai és gyógyszer-ökonómiai osztályában dolgozik.

Köszönetnyilvánítás/közzététel

Dr. Kim-t az NIH K23 AR059677 pályázata támogatja. Kutatási támogatást kapott a Pfizer-től.
Dr. Salamont az NIH K24 AR055989 támogatása támogatja. Fizetési támogatásokat a Brigham és a Nőkórház kutatási támogatásából kap Amgen, Lilly, Pfizer és CORRONA. Kifizetetlen szerepeket tölt be a Pfizer, a Novartis, a Lilly és a Bristol-Myers Squibb által finanszírozott vizsgálatokban. Jogdíjat kap az UpToDate-től.

A köszvény jelenlegi kutatása

Gyógyszeres alkalmazkodás köszvényben: szisztematikus áttekintés

Forrás: De Vera MA, Marcotte G, Rai S és mtsai. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014. október; 66 (10): 1551–1559.

Célkitűzés

A legújabb adatok arra utalnak, hogy a köszvény nem követi a gyógyszeres kezelést, szükségessé teszik a probléma terheinek, meghatározóinak és hatásainak szintetizálását. Célunk az volt, hogy szisztematikusan áttekintjük az irodalmat, amely a köszvényes betegek gyógyszeres alkalmazását vizsgálja valós körülmények között.

Mód

Kutatást végeztünk a Medline, az Embase, az International Pharmaceutical Abstracts, a PsycINFO és a CINAHL adatbázisokban, és kiválasztottunk tanulmányokat a köszvényes betegekről és a gyógyszerek betartásáról a valós körülmények között. Kivontunk információkat a vizsgálat megtervezéséről, a minta nagyságáról, a követés hosszáról, az adatforrásról (pl. Vénykönyvi bejegyzések az elektronikus megfigyeléssel szemben az önjelentéssel), az értékelt nem beilleszkedési probléma típusáról, a betartási intézkedésekről és a becsült becslésekről, valamint a többváltozós elemzésekben közölt betartást meghatározó tényezőkről.

Eredmények

16 tanulmányt vontunk be, amelyeket a betartás mérésére használt módszerek szerint kategorizáltunk, ideértve az elektronikus vénykönyvet (n = 10), a klinikai feljegyzést (n = 1), az elektronikus ellenőrző eszközöket (n = 1) és az önjelentést (n = 4). ). Minden vizsgálatban beszámoltak a be nem tartás terheiről, és az elektronikus vénykönyvi nyilvántartásokon alapuló vizsgálatok között a betartás aránya mind 0,80 alatt volt, a betartók aránya pedig 10–46% között mozgott. Hat olyan vizsgálatról számoltak be, amelyek meghatározó tényezőkről szólnak, idősebb korban és komorbid hipertóniában, következetesen pozitívan kapcsolódnak a jobb tapadáshoz. Egy tanulmány kimutatta a tapadás hatását a szérum húgysav cél elérésére.

Következtetés

Mivel a köszvényes betegek kevesebb mint fele valós körülmények között ragaszkodik kezeléséhez, ez a szisztematikus áttekintés kiemeli annak fontosságát, hogy az egészségügyi szakemberek megbeszéljék a gyógyszerek betartását a betegekkel való találkozás során.

A hízósejtből származó interleukin-1β hozzájárulása a húgysav kristály által kiváltott akut ízületi gyulladáshoz egerekben

Forrás: Reber LL, Marichal T, Sokolove J és mtsai. Arthritis Rheumatol. 2014. október; 66 (10): 2881–2891.

Célkitűzés

A köszvényes ízületi gyulladást a nátrium-urát-monohidrát (MSU) kristályainak kicsapódása okozza az ízületekben. Noha beszámoltak arról, hogy a hízósejtek (MC-k) beszivárognak a köszvényes tophiba, keveset tudni az MC-k tényleges szerepéről a köszvény akut támadásai során. Ezt a vizsgálatot azért végezték el, hogy felmérjék az MC-k szerepét az MSU kristályok által kiváltott akut arthritis egérmodelljében.

Mód

Megvizsgáltuk az MSU kristályok intraartikuláris (IA) injekciójának hatásait konstitutív vagy indukálható MC-hiányos egerek különböző törzseiben, vagy olyan egerekben, amelyekben nincs interleukin-1β (IL-1β) vagy a veleszületett immunitás egyéb elemei. Megvizsgáltuk az MSU kristályok IA injekcióra adott válaszát is genetikailag MC-hiányos egerekben vad típusú vagy IL-1β -/- csontvelőből származó tenyésztett MC-k IA-beültetése után.

Eredmények

Az MC-kről kiderült, hogy fokozzák az akut szövetduzzanatot az egereken végzett MSU-kristályok IA-injekcióját követően. Az MC-k általi IL-1β termelés jelentősen hozzájárult az MSU kristályok által kiváltott szövetduzzadásához, különösen annak korai szakaszában. A szinoviális MC-k szelektív kimerülése csökkenteni tudta az MSU kristály által kiváltott akut gyulladást az ízületekben.

Következtetés

Eredményeink azonosítják az MC-k és az MC-eredetű IL-1β korábban fel nem ismert szerepét az MSU kristály-indukálta akut ízületi gyulladás korai szakaszában egerekben.

Rövid jelentés: Granulocita – makrofág kolóniát stimuláló faktor hajtások mononátrium-urát-monohidrát-kristály-indukálta gyulladásos makrofág-differenciálódás és az NLRP3 gyulladásos felszabályozása egy in vivo egérmodellben

Forrás: Shaw OM, Steiger S, Liu X és mtsai. Arthritis és reumatológia. 2014. szeptember; 66 (9): 2423–2428.

Célkitűzés

A granulocita – makrofág kolóniastimuláló faktor (GM-CSF) szerepének meghatározása a gyulladásos makrofágok differenciálódásában a mononátrium-urát-monohidrát (MSU) kristály által indukált gyulladásának in vivo modelljében.

Mód

A C57BL/6J egereket vagy klodronát liposzómákkal kezeltük a peritoneális makrofágok kimerítésére, vagy GM-CSF antitesttel, majd MSU kristályok intraperitoneális injekciójával fertőztük őket. A peritoneális öblítőfolyadékot összegyűjtöttük, és a sejtes infiltrációt áramlási citometriával határoztuk meg. A tisztított rezidens és az MSU kristályokkal toborzott monocita/makrofágokat ex vivo stimuláltuk MSU kristályokkal. Megmértük az interleukin-1β (IL-1β) szintjét a mosófolyadékokban és az ex vivo assay felülúszóiban. GM-CSF-eredetű és makrofág kolóniastimuláló (M-CSF) -eredetű makrofágokat in vitro állítottunk elő csontvelő sejtekből. Az IL-1β, a kaszpáz 1, az NLRP3 és az ASC fehérje expresszióját in vitro és in vivo generált monocita/makrofágok segítségével Western-blot-analízissel elemeztük.

Eredmények

A rezidens makrofágok kimerülése csökkentette az MSU kristályok által indukált IL-1β és GM-CSF szinteket in vivo, valamint az MSU kristály által toborzott monociták IL-1β termelését ex vivo stimulálta. Az in vivo GM-CSF semlegesítés csökkentette az MSU kristályok által indukált IL-1β szintjét és a neutrofil infiltrációt. Az MSU kristálytal toborzott monocita/makrofágok GM-CSF-semlegesített egerekből a CD115 makrofág marker alacsonyabb szintjét fejezték ki, és ex vivo stimulációt követően kevesebb IL-1β-t termeltek. Ezek a monociták csökkent NLRP3, pro/aktív IL-1β és pro/aktív kaszpáz expressziót mutattak. In vitro eredetű GM-CSF-differenciált makrofágok magasabb NLRP3, pro/aktív IL-1β és pro/aktív kaszpáz szintet fejeztek ki 1 összehasonlítva az M-CSF-differenciált makrofágokkal.

Következtetés

A GM-CSF kulcsszerepet játszik az MSU kristálytal toborzott monociták proinflammatorikus makrofágokká történő differenciálásában. A GM-CSF termelés tehát hozzájárulhat a köszvény gyulladásának súlyosbodásához.