Campus Alert

A Dunham-előadások az elhízás biológiai alapjait, az inzulinrezisztenciát tárják fel

egészséges

2015-ben a Dunham oktatója, Stephen O’Rahilly az elhízás és az inzulinrezisztencia genetikai alapjairól beszélt. Képek: Steve Lipofsky

Általános egyetértés van abban, hogy a fizikai aktivitás általános csökkenése és az olcsó, magas kalóriatartalmú ételek elérhetőbbé válása ösztönzi az elhízás növekedését, amely a világ nagy részét aggasztotta.

"Ha azonban obezogén környezetben élünk, miért nem mindenki kövér?" - kérdezte Stephen O’Rahilly, a Cambridge-i Egyetem klinikai biokémiai és orvostudományi professzora, valamint a Harvard Orvostudományi Egyetem orvostudományának előmozdítását célzó 2015. évi Edward K. Dunham előadás kiemelt előadója.

"Valójában csak két tág magyarázat létezik: vagy a sovány emberek biológiailag különböznek, vagy erkölcsileg magasabb rendűek" - mondta az emberi elhízásról és az inzulinrezisztenciáról szóló két 60 perces beszélgetés első részében.

Nem sokkal ezelőtt a második elmélet megállta a helyét, de nagyrészt O’Rahilly és munkatársai kutatásainak köszönhetően világossá vált, hogy az egyén hajlamos az elhízásra vagy a soványságra inkább a genetikától függ, mint az akaraterőtől.

"Steve nemcsak egy nagyszerű tudós, hanem egy nagyszerű tudós is, aki megváltoztatta a fontos klinikai és társadalmi probléma szemléletét: az emberi elhízás" - mondta Cliff Tabin, George Jacob és Jacqueline Hazel Leder genetikai professzor és a Genetikai Tanszék elnöke a HMS-nél, aki április 6-án és 7-én ismertette O'Rahilly előadásait a Martin Konferencia Központ amfiteátrumában.

"Úttörő kutatása először azt állapította meg, hogy az egyes gének mutációi, azok a gének, amelyekről kiderült, hogy részt vesznek az étvágy szabályozásában, súlyos emberi elhízást eredményezhetnek" - mondta Tabin. "Valóban Steve munkájának köszönhető, hogy az elhízást ma neurobevaviorális rendellenességnek tekintjük, amelynek neurológiai gyökerei az agy mélyén találhatók."

Az előadások kezdetén Jeffrey S. Flier, a Harvard Egyetem Orvostudományi Karának dékánja előszeretettel idézte fel azt az időt, amelyet O’Rahilly munkatársaként töltött a Flier laboratóriumában a mai Beth Israel Deaconess Medical Centerben.

"Ott kezdtünk érdeklődni a szokatlan és extrém klinikai szindrómák iránt, mint a fiziológia, a genetika és a betegségek vizsgálatának módjáról" - mondta Flier. "Ezt a megközelítést Steve figyelemre méltó szintre emelte az elmúlt 25 évben."

O’Rahilly Dunham-előadásainak címe: „Az emberi elhízás mint neurobehaviorális rendellenesség: az emberi genetika tanulságai” és „Az emberi inzulinrezisztencia mechanizmusai” - vagy ahogy ő fogalmazott: „Miért vannak emberek kövérek, mások pedig nem?” Címmel. és "Ha meghízol, miért betegszel meg?"

Nem túl egyszerű egyenlet

A szokásos egyenlet továbbra is igaz, O’Rahilly első előadásában azt mondta: A testtömeg megegyezik az energia mínusz energiával. Csak a változók összetettebbek, mint amilyennek látszanak.

Az elmúlt évtizedekben O’Rahilly és más kutatók olyan genetikai mutációkat azonosítottak, amelyek hozzájárulnak az elhízáshoz azáltal, hogy befolyásolják az „energiát”, gyakran az ember étvágyának növelésével. Ezen gének többsége közvetlenül befolyásolja az agyat és a központi idegrendszert.

Egyes tanulmányok olyan genetikai variánsokat is feltárnak, amelyek úgy tűnik, hogy csökkentik az ember természetes energiafelhasználási arányát - mondta.

O’Rahilly a tanulmányok rövid története során végigjárta a hallgatóság tagjait, amelyek az elhízásról való gondolkodást a „rossz életválasztási sorozattól” egy biomedicinális problémára helyezték át. Leírta a ritka, extrém, egygénes rendellenességek, valamint a gyakoribb változatok tanulmányozásának értékét.

O'Rahilly az átlagos testsúly fokozatos elmozdulását írta le az emberiség történelmének 85 000 éve alatt, mivel csökkent az emberek elfogyasztásának kockázata és nőtt a megfizethető élelmiszerek elérhetősége.

A mai környezetben azt mondta: "Mindannyian elérhetjük az elhízás lehetőségét."

Rámutatva a súlyos elhízást okozó gének folyamatos felfedezésére, feltárta, hogy a genetikai kutatás miként kezdi megalapozottabb diagnosztizálását, prognózisát, gyógyszeres kezelését és kockázati előrejelzését az elhízás és a kapcsolódó anyagcsere-betegségek egészségügyi szövődményei miatt gyermekekben és felnőttekben.

Zárásként az elhízást a magas vérnyomással hasonlította össze, amelynek hosszú évtizedekig tartott a kutatóknak, hogy molekuláris szinten megértsék, majd olcsó és hatékony gyógyszereket fejlesszenek ki.

"Úgy gondolom, hogy a megelőzésen alapuló erőteljes népegészségügyi intézkedések, valamint az energia-egyensúlyhiányt korrigáló és a felesleges kalóriák biztonságos tárolását elősegítő biztonságos és hatékony gyógyszerek szelektív használatának kombinált megközelítését fogja alkalmazni" - mondta. "Ehhez mélyebb megértésre lesz szükség az energiaegyensúly ellenőrzésében, valamint az elhízás és annak káros következményei közötti összefüggésben."

Barátságos kövér

Hogyan vezet az elhízás anyagcsere betegséghez? Ez a nagy kérdés, és a válasz nem egyértelmű - mondta O’Rahilly második előadásában.

Arra a néhány felismerésre összpontosított, amelyet genetikai tanulmányok nyújtottak az inzulinrezisztencia okairól és molekuláris útjairól.

A ritka mutációkkal rendelkező betegek segítenek az orvosoknak megérteni, hogy a súlyos inzulinrezisztencia kapcsolódhat-e vagy sem a metabolikus szindróma egyéb tüneteihez - mondta.

Például O'Rahilly elmondta, hogy 11 egy nukleotidos mutációt talált, amelyek befolyásolják az inzulinrezisztenciát, és úgy tűnik, hogy növelik az ember 2-es típusú cukorbetegség, szív- és érrendszeri betegségek és magas vérnyomás kockázatát - ugyanakkor alacsonyabbak a testtömeg-indexek vagy a BMI.

Ezután provokatív ötletet vetett fel az ellentmondó felfedezések magyarázatára.

A régi elképzelés szerinte egy „nagy, rossz zsírsejt” gyulladt és felszabadítja a citokineket, amelyek parakrin és endokrin problémákat okoznak az egész testben.

Ehelyett azt mondta, talán „a nagy zsírsejted nem az ellenséged, hanem a legjobb barátod”.

"Ez a legbiztonságosabb hely az extra energia tárolására" - mondta O'Rahilly.

O’Rahilly véleménye szerint a zsírsejtek jót tesznek nekünk azzal, hogy megtartják extra „energiánkat”, amikor nincs azonos mennyiségű „energiánk”. Amikor túllépjük zsírunk tárolókapacitását, akkor kezdődik a baj - javasolta. A felesleges energia elkezd átterjedni a májba és a vázizomba, ami egészségügyi problémákhoz vezet.

Más megfigyelések alátámasztják ezt az elképzelést. O'Rahilly rámutatott, hogy annak ellenére, amit az egérmodellek jelezhetnek, az elhízással kapcsolatos gének az emberekben nem kapcsolódnak az immunrendszerhez.

Az elhízást, az inzulinrezisztenciát és a kapcsolódó anyagcsere-rendellenességeket vizsgáló tudósoknak még sok puzzle-darabot kell a helyükre tenniük. O’Rahilly elmondta, hogy továbbra is több irányban folytat kutatást, ideértve az intenzív inzulinjelzés rendellenességeit is; szerinte a kutatók sokat megtudhatnak egy betegségről, ha tanulmányozzák annak ellentétét.

Az előadásait követő kérdés-válasz időszakban O’Rahilly ügyesen kutatott az elhízással kapcsolatos megfigyelések széles körével mind a molekuláris, mind a populációs skálán, de néhány kérdésre csak vállat vonhatott és spekulálhatott.

"Nehéz elmesélni a történetet, amíg nem fejeződik be" - mondta.

A Dunham előadássorozatot a HMS-ben avatták 1923-ban, amelyet Mary Dows Dunham alapított néhai férje, Edward Kellogg Dunham (1886-os Harvard-osztály) tiszteletére, hogy megerősítse az egyetemi hallgatók, nyomozók és oktatók közötti kapcsolatok és megértés kötelékeit. az alaptudományok pedig a legtágabb értelemben vett orvostudomány előmozdítása céljából.

A dunham-i előadással kitüntetett 79 orvosbiológiai kutatóból huszonnyolc Nobel-díjas.