Krónikus hasnyálmirigy-gyulladás: a megelőzés és a kezelés jelenlegi állapota és kihívásai

Daniel Lew

1 Cedars-Sinai Medical Center, 8700 Beverly Blvd., Los Angeles, CA 90048, USA

Elham Afghani

1 Cedars-Sinai Orvosi Központ, 8700 Beverly Blvd., Los Angeles, CA 90048, USA

Stephen Pandol

1 Cedars-Sinai Orvosi Központ, 8700 Beverly Blvd., Los Angeles, CA 90048, USA

Absztrakt

Ez a cikk áttekinti a hasnyálmirigy-megbetegedések kontinuumának epidemiológiájáról, diagnosztizálásáról és kezeléséről az akut és visszatérő akut hasnyálmirigy-gyulladástól a krónikus hasnyálmirigy-gyulladásig, valamint azokat a betegségeket, amelyek gyakran kapcsolódnak a hasnyálmirigy-gyulladáshoz, beleértve a diabetes mellitust és a hasnyálmirigyrákot. A terület jelenlegi állapotának áttekintése mellett meghatározzuk azokat a hiányosságokat a tudásban, amelyek szükségesek a betegek kimenetelének javításához ezekben az állapotokban.

Áttekintés

A krónikus hasnyálmirigy-gyulladás (CP) magában foglalja az exokrin hasnyálmirigy progresszív gyulladásos és fibrotikus változásait, amelyek tartós szerkezeti károsodást eredményeznek, ami mind az endokrin, mind az exokrin funkció károsodásához vezethet. A CP epidemiológiai adatai nincsenek pontosan meghatározva a korai diagnózis nehézségei és az akutról CP-re változó klinikai progresszió miatt. A jelenlegi szakirodalom azonban rámutat a CP növekvő előfordulására és prevalenciájára. A Mayo Klinika népességalapú vizsgálata azt mutatta, hogy az incidencia az 1977–1986 közötti 2,94/100 000-ről az 1997–2006 közötti 4,35/100 000-re nőtt, az olmstedi megyében (Minnesota) előfordulási aránya 41,76/100 000 populáció volt [1]. Egy 1996 és 2003 közötti, Kínában végzett retrospektív tanulmány megállapította, hogy a CP elterjedtsége 3,08-ról 13,52-re nőtt 100 000-enként [2]. India két része 20–125/100 000 fő előfordulásáról számolt be a trópusi CP esetében [3, 4]. A CP viszonylag alacsony előfordulása ellenére a betegség az Egyesült Államok egészségügyi rendszerének évente több mint 150 millió dollárba kerül [5].

Míg az akut hasnyálmirigy-gyulladás (AP) a férfiakat és a nőket egyaránt érinti, a CP-t a férfiaknál gyakoribbnak találják [6]. A feketéknél szintén kétszer-háromszor nagyobb a CP előfordulása [7].

A klinikai megnyilvánulások közé tartozik az epigasztrikus középső hasi fájdalom, hátsó sugárzással, étellel súlyosbodva, hányingerrel és hányással jár. A betegség előrehaladtával a hasnyálmirigy exokrin funkciójának folyamatos elvesztése a hasnyálmirigy „kiégéséhez” vezethet, ami a fájdalom csökkenését vagy teljes megszűnését eredményezi [8]; ez a téma azonban továbbra is rendkívül vitatott. A hasnyálmirigy exokrin diszfunkciója miatt zsír felszívódási zavar és steatorrhoea léphet fel [9]. Hasnyálmirigy endokrin elégtelenség is előfordulhat, ami glükóz intoleranciához és végső soron diabetes mellitushoz vezet [10]. Az exokrin hasnyálmirigy-betegség következtében fellépő cukorbetegség a 3c típusú diabetes mellitus (T3cDM) kategóriába tartozik [11]. Az 1-es típusú cukorbetegséghez hasonlóan a T3cDM inzulinfüggő, de különbözik az α-sejtek részvétele miatt, ami gátolja a glükagon termelést, növelve a hipoglikémia kockázatát [9]. Ráadásul a T3cDM ritkán alakul ki diabéteszes ketoacidózisban, mivel a béta-sejtek funkciója nem csökken teljes mértékben [12].

Megállapították, hogy a CP a diagnózis felállításától számított 20-25 éven belül csaknem 50% -os halálozási arányhoz kapcsolódik [13, 14] olyan tényezők miatt, mint a fertőzés, az alultápláltság és a visszatérő hasnyálmirigy-gyulladás szövődményei. Ezenkívül a CP a hasnyálmirigyrák legerősebb azonosított kockázati tényezője, és legalább 13,3-szorosára növeli a kockázatot [6]. Sőt, mind a CP-ben, mind a cukorbetegségben szenvedő betegeknél a hasnyálmirigyrák kockázata 33-szor nagyobb [11].

Tekintettel a CP előfordulásának és prevalenciájának növekedésére, a lehetséges szövődményekre és a magas halálozási arányra, elengedhetetlen, hogy az orvosok megértsék ennek a betegségnek a rizikófaktorait, a betegség folyamatát és kezelését. Fontos, hogy a CP mechanizmusának jobb megértése szükséges a CP progressziójának, valamint a T3cDM és a hasnyálmirigyrák kialakulásának megelőzésére szolgáló terápiás lehetőségek kidolgozásához.

Ismétlődő akut hasnyálmirigy-gyulladás és krónikus hasnyálmirigy-gyulladás

1946-ban Comfort és mtsai. [15] először azt az elméletet javasolta, hogy a visszatérő akut hasnyálmirigy-gyulladás (RAP) CP-hez vezethet a CP-ben szenvedő betegek AP-beli szövettani megállapításai alapján. A Marseille-kritériumok és az 1980-as években felülvizsgált Marseille-kritériumok azonban azt sugallták, hogy az AP és a CP két különálló betegség [16].

Jelenlegi irodalmunk arra a kezdeti javaslatra vezetett vissza, hogy a RAP a CP-hez vezethet. Két tanulmány szerint az AP és a CP közötti progresszió 4 és 24% között változott [17, 18]. Yadav és mtsai. a betegek 12,8% -ánál számolt be AP-ról CP-re történő progresszióról, és megállapította, hogy az RAP volt a legerősebb előrejelző tényező a CP későbbi diagnózisára. Ebben a tanulmányban az alkohol és a dohányzás fogyasztása volt a RAP független előrejelzője [19]. Ezenkívül az örökletes hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegeknél visszatérő AP-epizódok vannak, amelyek végül CP-hez vezethetnek [20].

A nekrózis – fibrózis elmélet alátámasztja az RAP mint a CP etiológiájának fogalmát [21]. Az AP ismételt epizódjaiból származó gyulladás és nekrózis hegesedéshez és markáns fibrózishoz vezet, ductalis obstrukcióval [15, 22]. Ezenkívül a Sentinel akut hasnyálmirigy-gyulladás (SAPE) hipotézis elmélete szerint az AP első szakasza (őrszemesemény) érzékenyíti a hasnyálmirigyet állandó fibrózisra, és minden következő hasnyálmirigy-gyulladásos epizód több gyulladáshoz és fibrózishoz vezet, ami a mirigy szerkezetének és működésének elvesztését eredményezi [23].

A visszatérő és krónikus hasnyálmirigy-gyulladással összefüggő környezeti tényezők

A CP specifikus kockázati tényezői közé tartoznak olyan környezeti tényezők, mint az alkohol és a dohányzás, a genetika és az obstruktív betegségek. Néhány betegnél a CP etiológiája soha nem található meg.

Alkohol

Úgy gondolják, hogy az alkohol a CP fő oka. Az USA-ban az alkohol a CP eseteinek közel 50% -ában etiológiának bizonyult [2]. Az alkohollal összefüggő AP epizódját követően a CP felé történő progresszió kockázata körülbelül 14% volt teljes absztinencia vagy alkalmi ivás esetén, 23% csökkent napi, de napi ivás mellett, 41% pedig nem változott az ivásban [24]. Yadav és mtsai. [25] a napi öt vagy annál több ital küszöbét a CP fokozott kockázatának találta. Ezenkívül több metaanalízis feltárta, hogy a megnövekedett alkoholfogyasztás exponenciálisan növeli a CP kockázatát [26–28].

Egy nemrégiben készült tanulmány azonban azt találta, hogy a mérsékelt alkoholfogyasztás (kevesebb, mint 2 ital naponta) védelmet nyújt az ismétlődő akut és CP ellen [29]. Ezt a megállapítást olyan állatmodellekben igazolták, ahol az etanolos táplálás gátolja a nukleáris faktor-κB, egy gyulladáscsökkentő transzkripciós faktor aktiválódását a hasnyálmirigyben, és upregulálja az endoplazmatikus retikulum protektív válaszreakcióját [30–34].

Érdekes módon az alkoholistáknak csak 3% -a fejleszti a CP-t, ami arra utal, hogy más kockázati tényezők kulcsszerepet játszhatnak az alkoholhatások kiegészítésében a betegség előrehaladásában [35]. Az állatmodellek szerint az etanol növeli a hasnyálmirigy-gyulladás kockázatát egy második rizikófaktor [30], például a dohányzás [29] mellett.

A genetikát az alkoholisták második rizikófaktoraként is megtalálták. Whitcomb és mtsai. [36] összefüggést fedezett fel a CLDN2 genetikai változatai között alkoholista betegeknél. A CLDN2 egy X-hez kapcsolt gén, amely a Claudin-2 fehérjét kódolja, amelyet a hasnyálmirigy-acináris sejtek stresszhelyzetekben erősen expresszálnak, és hozzájárulhat a CP kóros gyulladásához [37].

Dohányzó

A dohányzás és az alkoholfogyasztás gyakori együttélési magatartás, és szinergikusan hozzájárulhat a CP kialakulásához. Az alkoholfüggő CP-vel rendelkező 108 dohányos vizsgálata azt mutatta, hogy a dohányzás az alkoholfogyasztás szintjétől eltérően dózisfüggő módon gyorsítja a hasnyálmirigy-betegség progresszióját [25].

A dohányzásról azt is megállapították, hogy a CP független kockázati tényezője. A 2010-ben végzett metaanalízis megállapította, hogy az összesített dohányzási kockázatbecslés 2,5 (95% CI 1,3–4,6) volt az alkoholfogyasztáshoz való igazodás után. A dohányzás dózisfüggő viszonyban megnövelte a CP kockázatát, a napi egy csomagnál kevesebb dohányzás kockázatának kétszeresére, a napi egy vagy több csomag dohányzásának kockázatának több mint háromszorosára növekedett [38]. A volt dohányosok esetében a relatív kockázati becslés 1,4-re csökkent (95% CI 1,1–1,9) [38]. Ezenkívül a dohányzás nemcsak a CP kockázatát növeli, hanem a hasnyálmirigyrák kockázatát is növeli, a dohányzók 15,6 (95% CI 7,48–28,7) relatív kockázatával a nem dohányzókhoz képest [39]. Ezért a dohányzásról való leszokás fontos terápiás beavatkozásnak bizonyulhat, mivel csökkentheti mind a CP, mind a hasnyálmirigyrák kockázatát.

Genetikai tényezők

Az örökletes hasnyálmirigy-gyulladás (HP) a RAP-val és a CP-vel társul. A HP diagnózisát genetikai vizsgálatokkal állapítják meg, de a klinikai és a családtörténet is alátámasztja. A HP-t először hat családtag írta le három generáción át, 1952-ben [20]. Minden családtagnál az élet harmadik évtizede előtt diagnosztizálták a korai hasnyálmirigy-gyulladást, és krónikusan visszatérő hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedtek. A gyermekkorban előforduló akut recidiváló hasnyálmirigy-gyulladás és a recidiváló/CP családi kórtörténete két első fokú rokonnál vagy három másodfokú rokonnál felvetheti a gyanút az esetleges HP-re vonatkozóan [40].

Az első jelentés óta több szakirodalom jelent meg a betegség kialakulásában szerepet játszó több gén azonosításával. Az első genetikai hibát 1996-ban fedezték fel. A tripszint kódoló PRSS1 gén funkciógyarapodási mutációjáról kiderült, hogy HP-t okoz [41]. Normális esetben a tripszin az inaktív hasnyálmirigy-zimogéneket aktív emésztési enzimekké alakítja a duodenumban. A tripszinogén korai átalakulása tripszinné azonban a hasnyálmirigy-zimogének idő előtti aktiválódásához vezet a hasnyálmirigyben; végül hasnyálmirigy-parenchymás károsodás és hasnyálmirigy-fibrózis fordul elő, ami RAP/CP-hez vezet. Az öröklődés változó expressziójú autoszomális domináns tulajdonságként fordul elő [42].

A CP-t a funkcióvesztés mutációival is összefüggésbe hozták. A SPINK1 és CTRC gének két különböző fehérjét kódolnak, amelyek mind gátolják a tripszint. Így a SPINK1 és a CTRC elvesztése autoemésztéshez és hasnyálmirigy-gyulladáshoz vezethet [43, 44].

A cisztás fibrózis transzmembrán szabályozó (CFTR) mutációi szintén társulnak a CP-vel. A CFTR kritikus fontosságú az exokrin hasnyálmirigy-csatorna sejtek szekréciós funkciójában, hogy elősegítse az emésztési enzimek áramlását a nyombélbe, megakadályozva a hasnyálmirigy-gyulladást [45]. Kimutatták, hogy a CFTR mutációi összefüggenek a CP-vel a cisztás fibrózis tüdőbeli megnyilvánulásai nélkül [46]. Érdekes, hogy a legújabb tanulmányok kimutatták, hogy az alkoholfogyasztás gátolja a CFTR funkciót, támogatva a duktális funkció döntő szerepét a hasnyálmirigy-gyulladás megelőzésében [47].

Anatómiai és obstruktív rendellenességek

A gyulladásos szűkületek vagy rosszindulatú daganatok miatt másodlagos ductalis obstrukció krónikus obstruktív pancreatitishez vezethet. A hasnyálmirigy divisuma RAP-hoz és az azt követő CP-hez vezethet [48]. A hasnyálmirigy divisumának magasabb gyakoriságát figyelték meg CFTR mutációval rendelkező betegeknél [49], ami arra utal, hogy a pancreas divisum szinergikusan hat a genetikai tényezőkkel.

A visszatérő és krónikus hasnyálmirigy-gyulladás egyéb tényezői

A CP sokféle etiológiája ellenére a betegek 10–30% -ának nincs azonosítható okozó tényezője a bimodális eloszlásban [21, 50, 51]. A korai és késői idiopathiás CP lehetséges mechanizmusai a diagnosztizálatlan genetikai hibák és az okkult alkoholfogyasztás. A korai idiopátiás CP egyik formája a trópusi hasnyálmirigy-gyulladás, más néven fibrokalculous hasnyálmirigy-cukorbetegség. A világ trópusi régióiban található meg, Dél-Indiában nagyobb gyakorisággal, 20–125/100 000 fő esetén [3, 4].

A terápiás fejlesztés mechanizmusai és lehetőségei

A CP tartós krónikus gyulladás és hasnyálmirigy-fibrózis következtében jelentkezik. Ezeknek a folyamatoknak a megértése sejtszintű és molekuláris szinten fontos a jövőbeli terápiák megalkotásához abban a reményben, hogy megakadályozzuk az RAP CP-be történő előrehaladását.

Az AP epizódjai alatt a parenchymasejtek (acináris és ductalis) sejtek gyulladásgátló citokineket termelnek, amelyek toborozzák a gyulladásos sejteket, és további sérüléshez és potenciális szöveti nekrózishoz vezetnek. Az akut gyulladásos válasz terjedése krónikus gyulladáshoz vezethet, ha nincs megfelelő felbontás [30, 52–56]. Molekuláris szinten a hasnyálmirigy-sztellát sejtek (PaSC-k) határozott összefüggést mutatnak a CP modelljeiben [57–60]. A PaSC-k normál esetben „nyugalmi állapotban” vannak az exokrin hasnyálmirigyben, amelyek körülveszik az acináris és a ductalis struktúrákat, és biztosítják a hasnyálmirigy epitheliumának bazális membránszerkezetét és szerveződését [61]. A CP-ben azonban a PaSC-k részt vesznek a betegség patogenezisében, miután aktivált vagy „miofibroblasztikus” állapotba transzformálódnak [61]. Ebben a miofibroblasztikus állapotban a PaSC-k kollagént és más extracelluláris mátrixfehérjéket termelnek, amelyek fibrózishoz vezetnek; ráadásul a PaSC-k citokineket választanak ki, amelyek tovább segítik a gyulladásos folyamatot [57, 62].

A tumor növekedési faktor béta (TGF-β) egy citokin, amelyről kimutatták, hogy kulcsfontosságú szerepet játszik a fibrózis kialakulásában a PaSC-k aktiválása révén [57, 59, 63, 64]. Ezen túlmenően, az állatmodellek azt javasolják, hogy a betegség előrehaladásának mechanizmusa a PaSC és egy kulcsfontosságú gyulladásos sejt, az alternatív módon aktivált makrofág között az előremenő kölcsönhatásnak köszönhető [65]. Alternatív módon az aktivált makrofágok szekretálják a TGF-β-t, amely a PaSC-ket miofibroblasztikus állapotban tartja, elősegítve ezzel a gyulladást és a fibrózist. Viszont a TGF-β-stimulált PaSC-k kulcsfontosságú citokineket, például interleukint (IL) -4 és IL-13 termelnek, amelyek elősegítik a makrofágok alternatív módon aktivált állapotát. Ez az előrelépés a gyulladás és a fibrózis esetén szükséges.

Érdekes módon egy friss cikk kimutatta, hogy a dohányzás a T-sejteken található aril-szénhidrogén-receptorral való kölcsönhatás révén a PaSC-ket is stimulálta a fibrózis elősegítésére az IL-22-útvonalon keresztül [66]. Ezek az eredmények ismét fontos kölcsönhatást tárnak fel a gyulladásos sejtek és a PaSC-k között a CP patogenezisében.

Ez a vita rámutat arra, hogy az akut gyulladás leállítását és az ismétlődő epizódok megelőzését szolgáló terápiák, valamint a PaSC-re és annak immunrendszerrel való kölcsönhatásaira irányított terápiák központi szerepet játszanak a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás megelőzésében és gyógyításában.

A krónikus hasnyálmirigy-gyulladás diagnózisa

A CP diagnózisa a klinikai előzmények, a kockázati tényezők, a képalkotás, az endoszkópia és a hasnyálmirigy-funkció tesztelésének kombinációján alapul. Jelenleg a CP korai diagnosztizálása nehéz az érzékeny vér, képalkotás és funkcionális biomarkerek hiánya miatt.

Vérvétel

AP-ban az amiláz és a lipáz jellemzően megemelkedett, míg a CP-ben ezen enzimek szérumkoncentrációi általában normálisak vagy enyhén megemelkedtek a funkcionális exokrin hasnyálmirigy-szövetek hasnyálmirigy-fibrózisból történő elvesztése miatt [67]. A fehérvérsejtszám és az elektrolit általában nem figyelemre méltó, kivéve, ha csökken a bevitel, hányás vagy emésztési elégtelenség. A szérum bilirubin és az alkalikus foszfatáz szintje megemelkedhet, ami arra utal, hogy az epevezeték intrapankreatikus része ödéma, fibrózis vagy hasnyálmirigyrák által összenyomódik [9].

A CP-vel társuló keringő biomarkerek nincsenek jól megalapozva. Két friss tanulmány kimutatta a TGF-β szintjének emelkedését. Más vizsgálatok a mátrix metalloproteináz-9 (MMP-9) [68], a tumor nekrózis-faktor α (TNF-α) [68] és az oldható fraktalkin [69] növekedéséről számoltak be. Érdekes, hogy az IL-22 dohányzó CP-betegeknél is növekedett [66]. Így további vizsgálatokra van szükség a betegség aktivitásának új klinikai biomarkereinek azonosításához, ellenőrzéséhez és validálásához, hogy segítsen a CP korai diagnózisában.

Képalkotás

A képalkotás kulcsszerepet játszhat a CP diagnosztizálásában. Különböző képalkotási módok, beleértve a transzabdominális ultrahangot, az endoszkópos ultrahangot (EUS), a számítógépes tomográfiát (CT) és a mágneses rezonancia képalkotást (MRI), alkalmazhatók a hasnyálmirigy morfológiai változásainak kimutatására. A hasnyálmirigy meszesedése patognomonikus a súlyos CP esetén, és kizárólag a ductalis rendszerben helyezkedik el [67]. A CP diagnosztizálása önmagában a képalkotás alapján azonban kihívást jelent, mivel a morfológiai változások csak a betegség későbbi szakaszában jelentkezhetnek a képalkotás során. Ez kihívást jelent a korai enyhe vagy közepes betegségben szenvedők diagnosztizálásában.

Transabdominális ultrahang és CT képalkotás alkalmazható az előrehaladott betegség kimutatására. Míg az ultrahang viszonylag olcsó és sugárzástól mentes, a hasnyálmirigy vizualizálására való képessége gyenge a többi képalkotási módhoz képest. Az ultrahangon többszörös echogén gócok jelentik a meszesedéseket. Ez a betegek legfeljebb 40% -ánál tapasztalható [70]. Kimutatták, hogy a CT-képalkotás érzékenysége 74 és 90% között mozog, és 80–90% -os specificitás az előrehaladott CP diagnosztizálásában [71]. A CT képalkotás gyakori megállapításai közé tartozik a hasnyálmirigy ductalis dilatációja, a parenchymás atrófia és a hasnyálmirigy meszesedései [71]. A CT képalkotást a CP legjobb kezdeti képalkotó tesztjének tartják, mivel magas érzékenysége és specifitása, valamint a hasi fájdalom egyéb okainak potenciális azonosítására képes [72].

A mágneses rezonancia kolangiopancreatográfiát (MRCP) és MRI-t is alkalmazták a CP diagnosztizálására, és előnyük, hogy nincs sugárterhelés. Ezenkívül az MRI előnye, hogy mind a parenchymás, mind a ductalis változásokat kimutatja [73]. Az MRI/MRCP kombinálható hormonális stimulációval intravénás szekretin segítségével, a 77% -os érzékenységű és 83% -os specificitású korai CP diagnózisának elősegítése érdekében [72, 74].

Az EUS fontos képalkotó modalitássá vált a CP korai morfológiai változásainak észlelésére. Kimutathatja a CT-vizsgálat során nem látható enyhe parenchymás és ductalis változásokat, és akkor használható, ha a CT és MR képalkotás nem diagnosztikus [75, 76]. Kilenc kritériumot használnak a CP diagnosztizálásához az EUS-sel: négy parenchimális jellemző, beleértve a hiperechoikus gócokat, a hiperechoikus szálakat, a lobularis kontúrt és a cisztákat, valamint öt ductalis jellemző, beleértve a fő csatorna dilatációját, a csatorna szabálytalanságát, a hyperechoikus margókat, a látható oldalágakat és a köveket [72 ]. Jelenleg nincs szigorúan megállapított kritériumszám a CP diagnosztizálásához, de az érzékenység és a specifitás a kritériumok számának növekedésével növekszik [77]. Egy tanulmány legalább három kritérium alkalmazásakor 83, illetve 80% -os érzékenységet és specifitást mutatott [78], egy másik vizsgálat pedig legalább négy EUS-kritérium alkalmazásakor 84, illetve 100% -os érzékenységet és specifitást mutatott [79]. Az EUS kvantitatív elasztográfiája a fibrózis mértékének számszerűsítésére és a CP fokozatának elősegítésére is használható. Iglesias és mtsai. [80–82] 2,25-ös törzsarány-határértéket talált, hogy a diagnosztikai érzékenység és a CP-specifitás 91% legyen, és jó korrelációt talált az EUS-kritériumokkal.

Az EUS használatának egyik legnagyobb korlátja az alacsony megfigyelők közötti megállapodás. A tanulmányok jó egyezést mutatnak két tulajdonságban, a csatorna dilatációjában (κ = 0,6) és a lobularitásban (κ = 0,51), de a többi hét tulajdonság tekintetében (κ Yadav D, Timmons L, Benson JT, Dierkhising RA, Chari ST. Incidence, krónikus hasnyálmirigy-gyulladás prevalenciája és túlélése: populációalapú tanulmány. Am J Gastroenterol. 2011; 106: 2192–2199. [PubMed] [Google Scholar]