Krónikus stressz és elhízás: A „kényelmi étel” új nézete

Közli Bruce S. McEwen, The Rockefeller University, New York, NY, 2003. július 28. (áttekintésre beérkezett 2003. május 14-én)

Absztrakt

A hipotalamo – hipofízis – mellékvese (HPA) tengely működésének szabályozásával kapcsolatos megértésünk mélyen megváltozott az elmúlt évtizedekben. A kortikotropin-felszabadító faktor (CRF) idegsejtjeinek elosztott sejtcsoportjainak, az agyalapi mirigy és a mellékvese aktiválására szolgáló motoros neuronoknak a funkcióinak felfedezése, valamint a kalóriák, a testsúly, az energiatárolók és a HPA tengely közötti szoros összefüggések revíziókat váltott ki gondolkodásunkban. A felvétel egy új működő modell, amelynek kimenete a kalóriabevitel manipulálásával módosítható (1. ábra). Az ilyen kimeneti módosítás hosszú távú következményei krónikusan stresszes egyéneknél lehetnek a káros súlygyarapodás, a hasi elhízás, a II-es típusú cukorbetegség, a megnövekedett kardiovaszkuláris morbiditás és a halálozás. Ehhez a modellhez az energiamérleg, a központi CRF, valamint az akut és krónikus stressz és a glükokortikoid (GC) kezelésének hatásait érintő intakt és adrenalektomizált patkányokban végzett vizsgálatok eredményeinek értelmezésével érkeztünk.

A GC akut és krónikus hatásait bemutató modellek a HPA tengely működésében. A kanonikus hatások gyorsan, a stressz után néhány percen belül néhány órával jelentkeznek; A GC-k közvetlenül az agyra és az agyalapi mirigyre hatnak, valószínűleg nongenomikus mechanizmusok révén. Az új modell ~ 24 órát igényel, miután a GC stresszkoncentrációvá emelkedik. Ezután a GC-k agyra gyakorolt közvetlen hatása stimuláló, és a negatív visszacsatolású funkciógátlás a HPA-tengelyben a GC metabolikus hatásainak következménye, amely növeli a hasi energia készleteket.

GC hatások a HPA működésére: akut és krónikus

Az adrenokortikotropin (ACTH) szekréciójának kanonikus GC-visszacsatolásos gátlása könnyen kimutatható, a stressz utáni első 18 órában. Akut visszacsatolás-gátlás fordul elő az agyban és az agyalapi mirigyben (1. ábra balra), valószínűleg nongenomikus mechanizmusok révén (1). Azonban tartós stressz alatt, vagy jóval egyetlen nagy intenzitású stresszor (2) beadása után jelentősen csökken a stimulált, de nem bazális ACTH-szekréció glükokortikoid visszacsatolásának gátlásának hatékonysága (2. ábra és 3. hivatkozás) és 4). A krónikus stresszor kialakulásának első 24 órás periódusát követően a GC-k agyra gyakorolt közvetlen hosszú távú hatásai lehetővé teszik a „krónikus stressz-válasz hálózatot”, és ezáltal módosítják a megküzdéshez kapcsolódó mechanizmusok sokaságát, beleértve az inger fokozását a kiemelkedés és a vele járó kényszerek. A krónikusan emelkedett GC-k közvetett hatásai (amelyek a hasi kalória tárolásának jelein keresztül hatnak) gátolják a krónikus stressz-válasz hálózat expresszióját (1. ábra jobbra). Így a GC háromféle módja létezik, amelyek fontosak a stressz alatt: kanonikus, krónikus közvetlen és krónikus közvetett. Megállapítottuk, hogy ez az új működő modell krónikusan stresszes, depressziós, kábítószerfüggő vagy étkezési rendellenességekkel küzdő embereknél magyarázza az eredményeket.

Krónikus stresszornak kitett patkányokban magas GC-koncentrációra van szükség az új ingerekre adott ACTH-válaszok stimulálásához. Az adrenalektomizált patkányokat B pellettel kezeltük, és szobahőmérsékleten (folytonos vonal, nyitott szimbólum) vagy hidegben tartottuk a következő 5 napban (szaggatott vonal, kitöltött szimbólum). Vért vettünk reggel 1 percen belül (balra) vagy 30 percen belül a visszatartás kezdete után (jobbra, 3. hivatkozás).

Krónikus stressz toboroz tevékenységet a krónikus stressz-válasz hálózatban

A krónikus stressz-válasz hálózat minimális (pl. Lásd: 5. hivatkozás) komponensei (3. ábra) az új stresszornak kitett naiv vagy krónikus stresszben szenvedő patkányok c-Fos immunreaktív sejtszámának összehasonlításán alapulnak. A modell egy olyan memóriafunkcióból is áll, amely vagy a thalamus (6–9) paraventrikuláris magjaiban (PVN) helyezkedik el, vagy amelyeken keresztül kell haladnia, mert az elváltozások vagy a szerkezet manipulálása csak krónikusan befolyásolja az ACTH válaszokat - hangsúlyozta patkányok. A hálózat toborzását a paraventricularis thalamus glutamátot szekretáló idegsejtjeinek hatására lehet végrehajtani, amelyről ismert, hogy erősíti a szinaptikus kapcsolatokat (10, 11). Az amygdala bazomediális, bazolaterális és központi magjaiban a krónikus hideg stressz hátterű, akutan visszafogott patkányokban a c-Fos sejtek száma is megnőtt, szemben az akutan visszafogott naiv patkányokkal. Az amygdala a krónikus stressz-válaszhálózat nagyon fontos elemének tűnik, mind a kortikális, subcorticalis és agytörzsi struktúrák messzemenő beidegzése, mind az emlékezet konszolidációjában betöltött fontos szerepe miatt (12).

A krónikus stressz-válasz hálózat minimális működési modellje. Ez a modell olyan struktúrákon alapul, amelyek megnövekedett számú c-Foslabel-jelölt sejtet mutattak ki válaszul az akut, újszerű visszafogásra azokban a patkányokban, akiknél korábban hideg volt kitéve a naiv patkányoknak (6). PVThal, a thalamus paraventrikuláris magjai; CeA, az amygdala központi magjai; BNST, a stria terminalis ágymagjai; NE, noradrenalin. A folytonos vonalak és a nyilak stimulálóak; szaggatott vonalak és nyitott nyilak gátolják.

A stresszorral aktivált amygdaláris idegsejtek közül a krónikus stresszre jellemző viselkedési, autonóm és neuroendokrin motoros kimeneteket lehet kidolgozni a CRF beadásával (13–15). Ezenkívül a kortikoszteron (B) implantátumok az amygdala központi magjai fölé növelik a CRF mRNS expresszióját és a szorongásszerű viselkedést (16), és megnövelik a CRF mRNS-t a hipotalamusz PVN-ben, megkönnyítve az ACTH és B válaszokat egy akut stresszorra (17). A keringő B tónusos növekedése nélkül a krónikus stressz-válasz hálózat HPA-komponense nincs bekapcsolva (2. ábra; és 18. hivatkozás). A kortikoszteroidok által kiváltott amygdalar CRF növekedés elengedhetetlen a hálózat működéséhez. A mediális parvicelluláris PVN (mpPVN) CRF növekedésének egy része valószínűleg gátló bemeneteket (GABA/CRF) foglal magában a stria terminalis ágymagjaiban (19), amelyek úgy tűnik, hogy gátolják a CRF aktivitást a stria terminalis ágymagjaiban (20). Az mpPVN-ben lévő CRF neuronok kettős gátló bemenetének aktiválása aktiválhatja (diszinhibálhatja) a viselkedési, az autonóm és a neuroendokrin neuronokat. A c-Fos sejtek száma nőtt a PVN-ben krónikusan stresszben szenvedő, új stressznek kitett patkányokban, összehasonlítva a naiv kontrollokkal (6). Az mpPVN felé vezető egyéb limbikus útvonalak szintén fokozhatják a CRF szekréciót krónikus stresszornak kitett patkányokban (21).

Az amygdala CRF-sejtjei az agytörzsben is beidegzik a monoaminerg neuronokat. A locus coeruleusban (LC) a CRF növeli az LC neuronok és az norepinefrin szekréciójának alaplövési sebességét az előagyban (22), valószínűleg növeli az izgatottságot és a figyelmet. Ezenkívül az LC hipotenzióra adott elektromos válaszához amygdaláris CRF bemenetre van szükség, és a krónikusan stresszes patkányok megnövekedett CRF-tónust mutatnak az LC-ben (23, 24). A dorsalis raphe szerotoninerg idegsejtjeinek aktivitását hasonlóan befolyásolja a CRF és a stressz (25–27). Mind az LC, mind a dorsalis raphe nagyobb volt a c-Fos válaszokban a krónikusan stresszes patkányokban, mint a naiv patkányokban, akik új akut-fékező stresszel voltak ellátva (6). Bár a szisztémás GC-k gátolják az LC aktiválását adrenalektomizált patkányokban, ennek oka lehet perifériás korrekciós hatása, és nem közvetlen hatása az LC neuronokra.

A GC szisztémás hatásai

B újraosztja az energiakészleteket intraabdominális helyekre és növeli a szacharóz étvágyat. Az adrenalektomizált patkányokat különféle B adagokkal helyettesítették, és 15 napos kísérlet során összesen 9 napig hagyták inni a szacharózt (32). A B és az ábrázolt változó közötti jelentős lineáris regressziókat vonalak és r 2 értékek jelzik. Bár a magas B-koncentráció erőteljesen csökkenti a testtömeg-gyarapodást és a kalória-hatékonyságot, mind a szacharóz lenyelését, mind a mesenterialis fehér zsírszövet (WAT) raktárát növeli, és nincs hatással a chow bevitelére és az s.c. WAT üzletek.

Szacharóz lenyelés és központi B adrenalektomizált patkányokban

B hasonlóan viselkedhet a szacharózhoz az agy metsző vagy párhuzamos áramkörében. Ennek tesztelésére B-t adtunk az agyba (100 ng/nap 6 napig) adrenalektomizált patkányokban, akiknek szacharózt és/vagy sóoldatot inni hagytak (40). Bazális körülmények között a központi szteroid infúzió stimulálta a CRF peptidet a PVN-ben és az ACTH szekréciójában, felülírva a szacharóz gátló hatását (40). Ezenkívül, amikor a szacharózt fogyasztó adrenalektomizált patkányokat intracerebroventrikulárisan B-vel infundálták és ismételten visszatartották, az ACTH válaszok könnyebbé váltak a visszafogás harmadik napján, összehasonlítva az intracerebroventricularisan sóoldattal infundált patkányokkal (40 Nyilvánvaló, hogy a közvetlenül az agyba infúzióban lévő B nem gátolja, hanem gerjeszti mind a bazális, mind a stresszor által kiváltott ACTH-szekréciót. Ezek a megállapítások megerősítik azt az értelmezést, hogy a GC-k krónikus gátló visszajelzést adnak a perifériáról, míg krónikusan gerjesztenek az agyban.

A B által közvetített perifériás energetikai visszacsatolás bizonyítékai arra késztettek minket, hogy megvizsgáljuk a lehetséges forrásait. Korábban beszámolt vagy publikálatlan vizsgálataink adatainak újbóli vizsgálata ismét megmutatta az elfogyasztott szacharóz mennyisége és a PVF-ben lévő CRF mRNS közötti nagyon erős negatív kapcsolatot (5. ábra balra). Az adatok szignifikáns, következetes negatív korrelációt mutatnak a mesenterialis zsírtömeg és a PVF-ben lévő CRF mRNS között (5. ábra jobbra). Az 5. ábrán bemutatott összes pont adrenalektomizált patkányoktól származik, B-pótlás nélkül, szacharózt vagy szacharint isznak a sóoldat mellett, vagy csak sóoldatot fogyasztanak. Mindazonáltal minden olyan vizsgálatban, amelyben a mezenterális zsír tömegét mérjük a hipotalamusz CRF mRNS-szel, akár adrenalektomizált, akár ép patkányoktól, következetes, szignifikáns negatív összefüggés van a mesenterialis zsír súlya és a PVN-ben lévő CRF-expresszió között. Ezzel szemben nincs kapcsolat az s.c. zsírtömeg és CRF mRNS-tartalom a PVN-ben bármely kísérletben (az adatokat nem mutatjuk be). Ezek az eredmények határozottan azt sugallják, hogy a mesenterialis (de nem az s.c.) zsírraktárak jelzik az energiaraktárakat, amelyek visszacsatolódva gátolják a CRF aktivitást a HPA tengelyben.

Mind a bevitt szacharóz mennyisége, mind a mesenterialis WAT szignifikánsan negatívan korrelál a PVF CRR mRNS-jével. Minden pont adrenalektomizált B patkányoktól származik, amelyek vagy szacharózt, vagy szacharint kaptak. A szacharózadatok a ref. A mezenterikus WAT eredmények a referenciákból származnak. 39 és 40.

Összességében ezek a vizsgálatok a krónikus kortikoszteroid hatások új modelljét javasolták, amelyet az 1. ábra mutat. Az agyban a krónikus GC-k táplálkoznak előre, hogy stimulálják a HPA tengelyt. A periférián a GC-k stimulálják a mesentericus energiatárolók akkumulációját. A központi energiatárolók (a mezenterikus WAT tömeg példája) a mai napig nem azonosított visszacsatoló jelet juttatnak az agy felé, hogy csökkentse az aktivitást a HPA tengelyben. A 6. ábra az agy metabolikus visszacsatolásának működési modelljét mutatja be. A hasi energia által generált jel növekedésével a trakta solitarius magjában lévő A2/C2 katekolaminerg sejtek negatív bemenete csökkenti a katekolamin szintéziséhez szükséges enzimek szintézisét; ez az eredmény az A6-ban (LC) is előfordul. Az mpPVN felé irányuló csökkent noradrenerg jel (41) viszont csökkenti a CRF szintézisét és szekrécióját. Így a PVF-ben a CRF hatékony metabolikus visszacsatolás-szabályozása van. Úgy tűnik, hogy a magas hasi energiatárolók gátló metabolikus szignálja nem befolyásolja a CRF mRNS-t az amygdalában.

A B hatásainak minimális működési modellje a CRF és az ACTH szekréció metabolikus visszacsatolásán. Ételbevitel és inzulinszekréció jelenlétében a B stimulálja a hasi energiaraktárak felhalmozódását. Ezzel szemben megfelelő táplálékfogyasztás és inzulinszekréció nélkül csökken az energiakészlet. A hasi energiaraktárak jele (a mai napig nem azonosított) gátolja a noradrenerg (A2) és az adrenerg (C2) norepinefrin (NE) - vagy az adrenalin (E) szintetizáló neuronokat a tractus solitarius (NTS) magjában. A katekolaminerg idegsejtek innerválják mindhárom CRF-tartalmú struktúrát, az amygdala központi magját (CeA), a stria terminalis ágymagját (BNST) és a hipotalamusz PVN-jét.

A GC-k törvénye az agyról az ösztönzés fokozása érdekében

A B növeli a kellemes ital, a szacharin megjelenését. A változó B kezeléssel végzett áloperált vagy adrenalektomizált patkányok 15 napos kísérletben 9 napig hagytak szacharint inni. A bemutatott adatok az alkoholfogyasztást mutatják a kísérlet utolsó napján (38).

Amikor ADX patkányokban megvizsgálják a szacharinnal kapcsolatos B-reakciót, mind az s.c. és a mesenterialis zsírtömeg nő, bár a táplálékfelvétel nem. Ezzel szemben, ha a kényelmi étel tápláló (szacharóz és zsír), mezenterikus, de nem s.c. a zsírraktárak súlya növekszik a B koncentráció növekedésével (4. ábra). Ez a kényelmi táplálékfogyasztás a chow bevitel rovására megy végbe adrenalektomizált patkányokban, amelyeket B-vel infundálnak közvetlenül az agykamrába (40). Hasonló hatások jelentkeznek ép patkányokban, akik krónikus hideg stresszornak vannak kitéve: hidegben több szacharózt fogyasztanak, de kevesebb chow-t fogyasztanak, feltéve, hogy a B-koncentráció az agy GC-receptorait elfoglaló stressz tartományban van (46).

Mások kísérletei azt is sugallják, hogy a stressz utáni központi CRF expresszió csökken az előnyben részesített ételek biztosításával. 30 napig változó stressz-paradigmának kitéve magas energiájú (magas szacharóz- és zsírtartalmú) étrend mellett, az étrend okozta elhízásnak rezisztens patkányokban a PVN-ben megemelkedett a CRF mRNS, míg az étrend okozta elhízásra érzékeny patkányokban nem mutattak megnövekedett CRF-t ( 47). Ezenkívül a menthetetlen faroknak kitett patkányok 24 órával a shuttle-box elkerülési teszt előtt sokkolják a kontrollokat. Ha azonban a kikerülhetetlen sokk után éjszaka tömény szőlőcukor-oldatot fogyasztottak, és megőrizték a kalóriabevitelüket és a testsúlyukat, úgy jártak el, mint a kontroll patkányok, amelyeket csak visszatartottak (48). Ezt az immunizáló hatást nem figyelték meg, ha engedélyezték a nem tápláló szacharinfogyasztást (49, 50).

Összességében ezek a tanulmányok erősen arra utalnak, hogy a GC stressz szintje az agyban hat a kereséssel (pl. Kerékfutás) kapcsolatos tevékenységek szembetűnőségének (51) növelésére, a védekező válaszok megszervezésére és a tápanyagok bevitelének (szacharóz és zsír) fogyasztási szempontjainak módosítására. . Sőt, azt mutatják, hogy a magas B-koncentráció kényelmi táplálék elfogyasztását idézi elő, amikor a patkányok egyidejűleg stressz alatt állnak. Így a GC-k három fontos krónikus tulajdonsága a CRF aktivitás növelése az amygdala központi magjában, az inger szembetűnőségének növelése és a hasi elhízás növelése, ami ezután növeli az mpPVN-ben lévő CRF mRNS metabolikus gátló visszacsatoló jelét és csökkenti a HPA aktivitását. Evolúciós szempontból a fő agyi áramkörök az életben maradásnak, valamint az élelem és a párok megtalálásának vannak szentelve. A tartósan magas GC koncentrációk három módon hatnak, amelyek funkcionálisan egybevágnak e célok kettőjével. Folyamatos reagálóképességet érnek el a krónikus stressz-válasz hálózat viselkedési, autonóm és neuroendokrin kimeneteiben, ugyanakkor ösztönzik az ösztönző figyelemfelkeltést is, hogy megtalálja a kiutat a problémából, és csökkentik a további aktivitást a HPA tengelyben a hasi energiatárolók növelésével.

A krónikus stressz és a GC-k hatása patkányokban alkalmazható az emberekre?

Az Amerikai Pszichiátriai Társaság IV. Diagnosztikai és statisztikai kézikönyve kilenc kritériumot sorol fel, amelyek közül ötnek teljesülnie kell a depresszió diagnosztizálásához. Ezek közül három halmaz ellentétes pár: súlygyarapodás/fogyás, hyperphagia/hypophagia és hipersomnolencia/álmatlanság. Általában mindkét pár közül az első az „atipikus depresszió” diagnózisát kíséri, míg a második a „melankolikus depresszió” diagnózisát (58, 59). Fiatal nőknél mindkét csoportban csak kissé emelkedett a cirkadián ACTH és a kortizol koncentrációja (60). Ugyanakkor egy idősebb férfi depressziós populációban, valamint idős férfiaknál és nőknél a HPA tengely zavart, különösen melankolikus depresszióban szenvedőknél (61–63). Ezenkívül az atipikus és melankolikus depresszióban szenvedő betegek cerebrospinális folyadékmintái azt jelzik, hogy az atípusos depressziós betegek normális CRF- és katekolamin-koncentrációval rendelkeznek, míg a melancholikus depressziókban mindkettő kóros emelkedést mutat (58, 64, 65). Ismét az lehet, hogy azok, akik depressziós [vagy szorongó (59)] állapotban többet híznak, túl sokat esznek és többet alszanak, megpróbálják jobban érezni magukat a kényelmi ételekkel. Provokatív, hogy az antidepresszánsok nem kívánt mellékhatása az elhízás (66).

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük Dr. Kim P. Norman és Larry Tecott (Pszichiátriai Tanszék, Kaliforniai Egyetem, San Francisco) hozzájárulásukért. Ezt a munkát részben a National Institutes of Health Grant DK28172 támogatta, valamint a San Francisco-i Kaliforniai Egyetem kutatási értékelési és elosztási bizottságának (REAC) támogatása. N.P. az Országos Egészségügyi Intézet támogatása F32-DA14159, S.E.l.F. a Holland Diabetes Kutató Alapítvány ösztöndíja, H. H. pedig az Országos Egészségügyi Intézet támogatása F32-DA14143.

Lábjegyzetek

↵ * Kihez kell címezni a levelezést. E-mail: dallmanitsa.ucsf.edu .

Rövidítések: ACTH, adrenokortikotropin; B, kortikoszteron; CRF, kortikotropin-felszabadító faktor; GC, glükokortikoid; HPA, hypothalamo – hipofízis – mellékvese; LC, locus coeruleus; PVN, paraventrikuláris magok; mpPVN, mediális parvicelluláris PVN; WAT, fehér zsírszövet.