Kutya inzulinóma: diagnózis, kezelés és stádium

Eliza Reiss Grant, DVM, és Kristine E. Burgess, DVM, az ACVIM diplomata (onkológia)
Tufts Egyetem

Az inzulinóma egy rosszindulatú hasnyálmirigy-daganat, amely nem megfelelően választja ki a túlzott inzulint, ami mély hipoglikémiát eredményez. 1

A hasnyálmirigy daganatai a következőkbe sorolhatók:

Exokrin, amely magába foglalja a duktuláris vagy acináris eredetű adenokarcinómákat
Endokrin, amelyek a Langerhans-szigetekből származnak.

Az inzulinómák funkcionális neuroendokrin daganatok, amelyek a Langerhans-sziget szigetének béta-sejtjeiből származnak. 1

BEMUTATÁS

Jelzés

Bármely kutyafajta érintett lehet, de a nagy fajták általában felülreprezentáltak. 1 Míg emberben az inzulinómák sokkal gyakrabban érintik a nőstényeket, mint a hímek, a kutyáknál nincs nyilvánvaló nemi hajlam. 1-3 A kutyáknál általában rosszindulatú változat is előfordul, míg az embereknél jóindulatú adenoma van (80%). 1 Az inzulinoma ritka macskákban. 4

Klinikai jelek

A legtöbb érintett kutya nem rendelkezik rendellenességekkel a fizikális vizsgálat során, és a betegséggel kapcsolatos korai klinikai tünetek szórványosak és homályosak lehetnek.

Klasszikusan a kutyák olyan hipoglikémiának tulajdonítható jelekkel jelentkeznek, mint gyengeség, ataxia, edzés utáni rendkívüli fáradtság és összeomló epizódok. A rohamok a betegség későbbi szakaszában jelentkezhetnek, és idővel fokozatosan növekedhetnek a gyakoriságukban és az intenzitásukban. 1

A hipoglikémiás epizódokat gyakran testmozgás vagy éhgyomri (fokozott glükózfelhasználás), valamint étel elfogyasztása (az inzulin felszabadulás stimulálása) váltja ki. A glükóz intravénás vagy orális beadása enyhíti a klinikai tüneteket. Ha hosszan tartó roham aktivitás lép fel, agyi lamináris nekrózis következhet be.

DIAGNÓZIS

Az inzulinóma szövettani megerősítésén kívül egyetlen jelenleg rendelkezésre álló diagnosztikai teszt sem biztosítja az inzulinóma végleges diagnózisát. A meglévő technikák segíthetnek növelni az inzulinszekréciós tumor gyanúját, de a legtöbb diagnosztikai vizsgálat mellett feltétlenül minden eredményt az együttesen létező klinikai tünetekkel összefüggésben kell értelmezni.

Megkülönböztető diagnózis

A hipoglikémia egyéb okainak, például a szepszis, a májelégtelenség, a mellékvesekéreg-elégtelenség, a toxinfogyasztás és egyéb neoplázia.

Laboratóriumi tesztek

Vér glükóz

Egy egyszerű, 40 mg/dl-nél alacsonyabb éhomi vércukorszint hiperinsulinémiát sugallhat, bár a rohamaktivitás magas kockázata miatt erősen ajánlott az éhgyomri kutya gyanúja, ha inzulinóma gyanúja merül fel.

Indokolt lehet a módosított inzulin-glükóz arány (AIGR) kiértékelését kiegészítő vérvizsgálat.

Ez a vizsgálat kihasználja a fiziológiás negatív visszacsatolás gátló hurkokra adott válasz hiányát, amelyek inzulinómás kutyákban csökkentik az inzulin szekréciót a hipoglikémia esetén.
A pozitív inzulin/glükóz arány aránytalanul magas inzulinszintet mutat a hipoglikémia hátterében. 1
Ennek ellenére az emelkedett AIGR nem érzékeny és nem specifikus az inzulinóma diagnózisára. Az AIGR megemelhető az inzulintermelő daganatoktól, nem az inzulinómától, vagy normális az inzulinómás kutyáknál.
Ezt a tesztet szérummintákon lehet elvégezni, és benyújtani a legtöbb nagy kereskedelmi laboratóriumhoz.

A szérum fruktozamin jelezheti az inzulinómát, mivel krónikus vagy epizodikus kutyákban alacsony lehet
hipoglikémia. Ez a vizsgálat azonban nem specifikus, és soha nem tekinthető megerősítő tesztnek.

Képalkotás

A mellkasi radiográfia és a hasi ultrahang ajánlott egy lehetséges hasnyálmirigy-tömeg és a kapcsolódó metasztatikus betegségek (pl. Nyirokcsomók, máj, tüdő) jelenlétének felmérésére. Bár a hasi ultrahangot viszonylag érzéketlen és nem specifikus értékelésnek tekintik az inzulinómára vonatkozóan, ajánlott kizárni a hipoglikémia egyéb okait. Ezenkívül egyes inzulinómák elég nagyok ahhoz, hogy ultrahangon kimutathatók legyenek (1.ábra).

1. ÁBRA A hasnyálmirigy bal szárnyán belüli tömeges elváltozás ultrahangképe. Az inzulinómák körülbelül 50% -át nem jeleníti meg ez a technika.

A kontrasztos hagyományos komputertomográfia (CT) javított, 71% -os érzékenységet mutat a hasnyálmirigy-elváltozásokra. 5 Legutóbb a kétfázisú CT-angiográfiáról számoltak be, hogy sikeresen lokalizálják a hasnyálmirigy-elváltozásokat és a műtét előtti betegeket (2. ábra). 6.

2. ÁBRA A hasnyálmirigy tömegének (nyíl) artériás fázisú dorsalis ferde komputertomográfia (CT) rekonstrukciója (lágyrész algoritmus). A CT angiográfia érzékenyebb képalkotó módszer az inzulinómára.

További diagnosztika

Egyes inzulinómák kihívást jelentenek még a fejlett képalkotás során is, és a preoperatív képalkotás során a daganat végleges azonosításának hiánya nem vetheti alá az inzulinóma működő diagnózisát. Bizonyos esetekben feltáró laparotómiát lehet ajánlani, ha látható betegség hiányában az inzulinóma súlyos klinikai gyanúja merül fel.

KEZELÉS

Sebészeti menedzsment

Hipoglikémiában és nem megfelelő inzulintermelésben szenvedő betegeknél feltáró hasi műtét ajánlott kezelés. A tumor műtéti eltávolítása:

Biztosítja a legjobb esélyt a klinikai tünetek enyhítésére és a legjobb túlélési időket 1,2,7
Lehetővé teszi a teljes stádiumot a regionális nyirokcsomók és a máj biopsziájával, hogy meghatározzák a gyanított metasztatikus betegség mértékét.

Mivel a kutyáknak általában rosszindulatú inzulinómája van, a műtét előtt vagy időpontjában a fele metasztatikus betegségben szenved. Ennek ellenére a műtét továbbra is javallt vagy feltételezett metasztatikus betegségben szenvedő betegeknél, mivel a metasztatikus betegség eltávolítása csökkenti az aberrált inzulinszekréció mértékét és javíthatja a klinikai tüneteket. 1,3

A legtöbb inzulinoma olyan magányos tömeg, amely intraoperatív módon detektálható a hasnyálmirigy kíméletes tapintásával. Intraoperatív ultrahangot 1% metilénkék intravénás alkalmazásával alkalmaztak a hasnyálmirigy elváltozásának további megjelenítésére, de kérdéses.

A részleges pancreatectomia az előnyben részesített eljárás, a pancreatitis mint lehetséges posztoperatív komplikáció. Egyéb szövődmények a folyamatos hipoglikémia, a hiperglikémiát okozó diabetes mellitus és a történelmi neuroglikopéniából származó neurológiai szövődmények. A műtét után tartósan hiperglikémiában szenvedőket cukorbetegként kell kezelni, amíg már nem függenek inzulinfüggőségtől.

A hipoglikémiás betegeket IV dextróz kiegészítéssel kell stabilizálni. Krízishelyzetben az IV-dextrózt lassan kell beadni, hogy ne stimulálódjon az inzulin további felszabadulása. A glükagon, a hasnyálmirigy által termelt peptidhormon a vércukorszint növelésével ellenzi az inzulin hatásait. A hipoglikémia válsághelyzetben történő stabilizálására használták, amikor állandó sebességű infúzióként adták hozzá, körülbelül 10-15 ng/kg/perc sebességgel. 8.

INSULINOMA: Staging & Prognosis

Az inzulinóma a következő kategóriába tartozik:

I. szakasz: Az inzulinoma hasnyálmirigyre szorítkozik
II. Szakasz: Insulinoma regionális nyirokcsomó áttétekkel
III. Szakasz: Insulinoma távoli áttétekkel.

A jelentett insulinoma túlélési időket a táblázat tartalmazza.

Orvosi menedzsment

Az insulinoma orvosi kezelése lehetséges
betegeknél:

Ez nem jó műtéti jelölt
Akinek tulajdonosai nem érdekeltek a műtétben
Ezeknek a műtét után állandó a hipoglikémiája.

Ez a megközelítés magában foglalja az étrend kezelését, valamint a gyógyszereket, például a prednizont, a diazoxidot és az oktreotidot. 1,2,7

Az étrend kezelésének célja a megfelelő vércukorszint fenntartása a nap folyamán, és kerülni kell azokat az ételeket, amelyek az inzulin felszabadulásának növekedését idézhetik elő. Ezt úgy érhetjük el, hogy a nap folyamán több apró ételt etetünk, és magas fehérje-, zsír- és komplex szénhidráttartalmú ételeket használunk.

Az orális prednizon kiegészítő kezelésként alkalmazható, mivel a glükokortikoidok csökkentik az inzulinérzékenységet és növelik az endogén (máj) glükóztermelést. A prednizon hatását 0,5-4 mg/kg Q24 H tartományban adagolhatjuk. 1,2

A diazoxidot a hipoglikémia orvosi kezelésében használják az ionizált kalcium intracelluláris felszabadulásának gátlására, ezáltal megakadályozva az inzulin exocitózisos felszabadulását a béta-sejtek által. Az adrenalin felszabadulását serkentő képességén keresztül hozzájárul a hiperglikémiához is. A diazoxidot általában olyan betegeknél hozzák létre, akik nem reagálnak az étrend kezelésére és a prednizonra.

A diazoxid dózisa inzulinómában és refrakter hipoglikémiában szenvedő kutyák esetében 5-10 mg/kg PO Q 12 H-ról számolt be. 1,7 A klinikai betegek ideális dózisa a klinikai tünetek sikeres kezelése alapján határozható meg.

Az oktreotidot a hipoglikémia kezelésére használják mind embereknél, mind inzulinómás kutyáknál. Ez a szomatosztatin-analóg adható SC, IM vagy IV injekció formájában. Az inzulin felszabadulás gátlása a szomatosztatin számos fiziológiai hatása, és az állat-egészségügyi szakirodalomban szétszórt jelentések vannak a kutyák hatékonyságáról. 9.

Egy, 10 inzulinómás kutyán végzett vizsgálat kimutatta a plazma glükóz növekedését és a plazma inzulin csökkenését az oktreotid SC beadása után, a kutya szomatosztatin receptorának sikeres megkötésével. 10 Azonban egy oktreotidot és placebót (fiziológiás sóoldat) kapott 3 kutya kontrollált vizsgálatában nem figyeltek meg szignifikáns különbséget az inzulin vagy a glükóz koncentrációjában. A csoport egyik kutyája javította a vércukorszintet a placebóval összehasonlítva az oktreotid beadása után 8 órával, ami arra utal, hogy egyes betegek klinikai előnyökkel járhatnak. 9.

Metasztatikus betegség kezelése

Az állatorvosi onkológiai szakirodalom beszámolt a streptozotocinról, mint a visszatérő vagy metasztatikus inzulinóma adjuváns terápiájáról. A sztreptozotocin egy alkilezőszer, amely szerkezetileg hasonló a glükózhoz, és szelektíven felveszi a GLUT2 transzporter. Ez a transzporter magas szinten található a hasnyálmirigy béta sejtjeiben, ami citotoxicitást okoz.

Míg a streptozotocin nem nyújtott statisztikailag szignifikánsan hosszabb túlélést kutyás betegeknél, objektív válaszokat dokumentáltak; 2 paraneoplasztikus perifériás neuropathiában szenvedő betegnél a neurológiai tünetek megszűntek ezzel a kezeléssel. 11.

A streptozotocin kutyáknak 500 mg/m 2 dózisban adható 2-3 hetente. A vese tubuláris nekrózis megnövekedett kockázata miatt 7 órán át (3 órával a gyógyszer beadása előtt és 2 órával a gyógyszer abbahagyása után) fiziológiás sóoldatok ajánlottak.

Az állat-egészségügyi szakirodalomban közölt egyéb sztreptozotocin mellékhatások közé tartozik a hányás, az alanin-aminotranszferáz reverzibilis emelkedése (a gyógyszer abbahagyásával) és a diabetes mellitus. A kéthetente végzett streptozotocin nemrégiben végzett tanulmányában 19 kutyából 6-ban cukorbetegség alakult ki, ami halált vagy eutanáziát eredményezett. 12.

Tirozin-kináz inhibitorok

Nemrégiben érdeklődés mutatkozott a tirozin-kináz-inhibitorok, például a toceranib-foszfát (Palladia, pfizer.com) hatékonyságának értékelése szempontjából inzulinómás kutyák esetében. Ez az érdeklődés a sunitinibet, egy humán multicélzott tirozin-kináz gátlót értékelő vizsgálatokon alapul, amely hasnyálmirigy-neuroendokrin daganatokban szenvedő emberekkel végzett II. 13,14 Anekdotálisan toceranib-foszfáttal végzett tumorellenes aktivitást tapasztaltunk inzulinómás kutyáknál mérhető betegségben.

A tokeranib-foszfát jól tolerálható 2,75 mg/kg PO Q 48 H dózissal. A leggyakoribb mellékhatások a gyomor-bélrendszer (hasmenés, csökkent étvágy, hányinger), a mieloszuppresszió és a proteinuria 15 kevésbé gyakoriak, de jól dokumentált mellékhatások.

ÖSSZEFOGLALVA

Az inzulinóma nem gyakori rosszindulatú daganat kutyákban, amely jelentős betegségeket, görcsrohamokat és halált okozhat.

A betegeknél gyakran jelentkeznek hipoglikémiának tulajdonítható klinikai tünetek.
A diagnosztikának tartalmaznia kell az alapszintű vérképet és a képalkotó vizsgálatokat a hipoglikémia egyéb okainak kizárására.
A mellkasi radiográfia és a hasi ultrahang ajánlott, de gyakran nem kifizetődő.
A kétfázisú CT angiográfia lehet a legjobb képalkotó vizsgálat az inzulinóma diagnosztizálására.
A műtét ajánlott, és a lehető legjobb túlélési időt biztosítja.
Orvosi kezelés étrendváltással, prednizonnal, diazoxiddal és oktreotiddal lehetséges.
A streptozotocin ésszerű adjuváns kemoterápia metasztatikus vagy visszatérő inzulinómában szenvedő betegek számára, de nephrotoxikus, egyes betegeknél cukorbetegséget okoz, és körültekintően kell alkalmazni.
A tokeranib-foszfátot hivatalosan nem vizsgálták inzulinómás kutyákon, de az emberi vizsgálatok adatai alapján hatékony és jól tolerálható kezelési lehetőség lehet.

Eliza Reiss Grant, DVM, orvosi onkológiai rezidens a Tufts Cummings Állatorvostudományi Iskolában. Állatorvosi diplomáját a Tufts University-n szerezte, és gyakornokságot teljesített az Angell Animal Medicine Center-ben. Érdeklődési területe a kutya limfóma és a tumorgenomika.

Kristine E. Burgess, DVM, az ACVIM diplomata (onkológia), a Tufts University Cummings Állatorvostudományi Iskola onkológiai adjunktusa. Állatorvosi diplomáját a Tufts University-n szerezte, és gyakornokságot végzett a VCA West Los Angeles Állatkórházban, valamint onkológiai rezidenciát a Wisconsini Egyetemen - Madison. Dr. Burgess érdeklődési köre magában foglalja az összehasonlító onkológiát, különös tekintettel a kutya lymphomára.