Másodlagos hiperparatireózis és krónikus vesebetegség

Absztrakt

Röviden

A másodlagos hiperparatiroidizmus (SHPT) a csont- és ásványianyag-anyagcsere komplex változását írja le, amely krónikus vesebetegség (CKD) közvetlen következményeként jelentkezik. A csontbetegség, az SHPT jól elismert szövődménye, csak kismértékű aggodalomra ad okot azoknak a bizonyítékoknak a fényében, amelyek összefüggésben vannak az SHPT-vel a szív- és érrendszeri betegségekkel, valamint a CKD-ben szenvedő betegek fokozott morbiditási és mortalitási kockázatával. Az enyhe CKD-ben szenvedő betegek tünetmentesek lehetnek, ezért csak addig lehet őket azonosítani, amíg az SHPT patológiája meg nem kezdődött. A veszélyeztetett betegek azonosítása és az SHPT értékelése elengedhetetlen, mert a korai beavatkozás lelassíthatja vagy megállíthatja mind a csont-, mind a szívbetegség progresszióját. Az étrendi aggályok, a farmakoterápia és a betegek betartása mind fontos szempont a sikeres kezelési terv elkészítésében.

A krónikus vesebetegség (CKD) rendkívül elterjedt egészségügyi probléma az Egyesült Államokban, és leggyakrabban krónikus betegségek, nevezetesen a cukorbetegség vagy a magas vérnyomás következménye. Mivel a cukorbetegek ∼ 40% -ánál nephropathia alakul ki, csak a diabéteszes betegek 12 millió CKD-s embert fognak elszámolni. A CKD öt szakaszát alkalmazzák a betegek rétegzésére a vesefunkció mértéke alapján, és markerként működnek a CKD társbetegségei, például a másodlagos hiperparatiroidizmus (SHPT) kialakulásának előrejelzésére. Kutatások kimutatták, hogy a CKD-s betegek, akiket a 3., a 4. vagy az 5. szakaszba sorolnak, veszélyeztetettek vagy esetleg már kialakultak az SHPT-re. Az SHPT korai felismerése és kezelése döntő fontosságú e komplikáció következményeinek megelőzésében vagy kezelésében.

Az SHPT kórélettana

A mellékpajzsmirigy négy borsóméretű mirigy, amelyek a nyak pajzsmirigyén helyezkednek el. Bár a nevük hasonló, a pajzsmirigy és a mellékpajzsmirigy teljesen különböző mirigy, mindegyik különálló hormonokat termel, amelyek specifikus funkciókkal rendelkeznek. A mellékpajzsmirigy kiválasztja a mellékpajzsmirigy-hormont (PTH), egy olyan polipeptidet, amely segít fenntartani a szervezet kalcium- és foszfor-egyensúlyát. A PTH részt vesz a csontanyagcsere homeosztázisában azáltal, hogy szabályozza a vér kalciumszintjét, a kalcium felszabadulását a csontból, a kalcium felszívódását a bélből és a kalcium kiválasztását a vizelettel. Következésképpen a kalcium és más, a csontanyagcserében részt vevő ásványi anyagok, például a foszfor és a D-vitamin szintje befolyásolja a mellékpajzsmirigy által kiváltott PTH-t. A teljes PTH molekula 84 aminosavból álló szekvenciából áll, amelyet intakt hormonnak (iPTH) neveznek. Bár ennek a molekulának a kisebb töredékeinek egyedi hatása lehet a testben, általában az iPTH-t mérik és használják a csontanyagcsere és a csontbetegség értékelésére.

A másodlagos hiperparatiroidizmus kórélettana.

A CKD miatt másodlagos SHPT a PTH túltermelése, amelyet számos változás okoz, amelyek a csont- és ásványi anyagcserében a csökkent veseműködés következtében következnek be (1. ábra). Az első változások, amelyek általában a veseműködés csökkenésével járnak, az aktivált D-vitamin hiányával és a fennmaradó funkcionális nephronok foszfor kiválasztásának növekedésével járnak. Mindkét változás stimulálja a PTH szintézisének és szekréciójának növekedését.

D-vitamin

A „D-vitamin” kifejezést általában a D-vitamin számos anyagára vagy formájára használják. A szervezetben a D3-vitamin a D-vitamin aktív formája. A D3-vitamin prekurzorait táplálékból és ultraibolya fény hatására nyerik. . Ezek az elődök két fontos enzimatikus reakción mennek keresztül. A kapott kalcitriol vagy aktív D3-vitamin [1,25- (OH) 2D3)] molekula az aktív forma, amely kötődik a D-vitamin receptorhoz (VDR). 1 Normális körülmények között a D3-vitamin létfontosságú szerepet játszik a PTH szintézisének és felszabadulásának szabályozásában. A mellékpajzsmirigy VDR stimulálásával ez szabályozza a PTH termelését. A D3-vitamin közvetett módon csökkenti a PTH-t is azáltal, hogy stimulálja a bélben lévő VDR-ket, ezáltal növelve a kalcium felszívódását és a szérum kalciumszintjét. 2,3 A veseműködés csökkenésével csökken a vese 1α-hidroxiláz aktivitása, amely felelős a kalcitriol szintézis végső hidroxilezési reakciójáért. A CKD súlyosbodásakor a vese kevésbé képes elvégezni az 1α-hidroxilezést, és ennek következtében az aktív D3-vitamin-szint hiányossá válik, és növeli a PTH-koncentrációt. 4

Foszfor metabolizmus

Amint a glomeruláris szűrési sebesség (GFR) 2-re csökken, a foszfor kiválasztása megváltozik a nephronban. Noha a nefronok fele nem foszfor kiürítésén dolgozik, a fennmaradó nephronok a napi foszforterhelés hiper-kiválasztásával kompenzálják a normál szérum foszforkoncentráció fenntartása érdekében. A kompenzáció általában addig folytatható, amíg a GFR 2-re nem csökken. Progresszív CKD esetén, amikor a fennmaradó nephronok már nem képesek eléggé kiválasztani a foszforterhelést, hiperfoszfatémiát észlelnek.

A kalciumnak, a kétértékű kationnak és a foszfornak, az egyértékű anionnak nagy a kötődési affinitása egymás iránt. A szérumban, amikor az egyik vagy mindkét ion koncentrációja növekszik, fokozott a kockázata annak, hogy ionkötés keletkezik, ami oldhatatlan komplexet hoz létre. Ez a folyamat extraskeletalis meszesedéshez és potenciálisan kalcifilaxishoz vagy szívbetegséghez vezethet. 5 Ezenkívül a kicsapódás csökkentheti a szérum kalciumkoncentrációját, tovább stimulálva a PTH szekrécióját. Valójában a PTH termelését és szekrécióját stimulálhatja hipokalcémia, hiperfoszfatémia és D-vitamin hiány. 6,7 Mivel a PTH felelős elsősorban a hipokalcémia megelőzéséért, stimulálja az oszteoklasztokat a csont lízisében, kalcium felszabadításával a szérumban. Normál körülmények között homeosztázis lép fel osteoclast aktivitással és osteoblast szintetikus aktivitással. Az SHPT ezeknek az aktivitásoknak az egyensúlyhiányát eredményezi, ami fokozott csonttöréshez vezet, amely a vese osteodystrophiában következik be. 8,9

Az SHPT hatása és következményei: Csontbetegség

A vese osteodystrophia számos csontbetegségre utal, amelyek a CKD csont- és ásványi anyagcseréjének patofiziológiájából erednek: osteitis fibrosa cystica, osteomalacia és adynamic csontbetegség. Az osteitis fibrosa cysticát nagy forgalmú csontbetegségnek nevezik, és megemelkedett PTH-koncentrációkkal jár, amelyek serkentik az oszteoklaszt aktivitását, a csont lebontását és a felszívódást. Az osteomalaciát („puha csont”) alacsony csontforgalom és rendellenes mineralizáció jellemzi, és történelmileg összefüggésbe hozható alumínium-toxicitással. 8,10 Az adynamikus csontbetegséget alacsony forgalmú betegségnek nevezik, normális mineralizációval, és az alacsony PTH-szintek következménye lehet. Az adynamicus csontbetegség prevalenciája növekszik 11, és ennek oka lehet a PTH túlzott szuppressziója a D-vitamin szerek, kalcimimetikumok és foszfátkötők önmagában vagy kombinációban történő alkalmazásakor.

A változtatások hatása: Extraskeletalis meszesedés

A csont ásványianyag-hibák és betegségek mellett a kalcium, a foszfor, a D-vitamin és a PTH változásai más káros következményeket okoznak a CKD-ben szenvedő betegeknél. Az extraskeletalis meszesedést (elsősorban a kardiovaszkuláris meszesedést) dokumentálták CKD 12-es betegeknél, és ez közvetlenül összefügg a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás növekedésével. A CKD-ben szenvedő betegeknél, különösen a végstádiumú vesebetegségben (ESRD), fokozott a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás kockázata. Valójában a kutatások kimutatták, hogy az ESRD-ben szenvedő betegek elsődleges halálozási oka a szív- és érrendszeri betegségek. 14 A hemodialízissel kezelt betegek vizsgálata azt mutatta, hogy még akkor is, ha a változók, például a nem, a faj és a cukorbetegség jelenléte alapján rétegezték, a dializált betegek kardiovaszkuláris halálozási aránya még mindig közel 30-szor nagyobb, mint az általános populációban. 15

Természetesen a társbetegségek, például a cukorbetegség, a magas vérnyomás, a hiperlipidémia és a vérszegénység szerepet játszanak ezekben a megállapításokban. A legújabb kutatások azonban a kardiovaszkuláris meszesedést is meghatározó tényezőként határozták meg. Összefüggéseket hoztak a kardiovaszkuláris meszesedés és olyan tényezők között, mint a hiperfoszfatémia, a megnövekedett kalcium-foszfor-termék (Ca × P), a hiperkalcémia, a D-vitamin terápia, valamint a kalciumtartalmú foszfátkötők és kalcium-kiegészítők megnövekedett dózisa.

A kalcium, a foszfor, a D-vitamin és az iPTH egyensúlya összetett és összefügg. A betegeknek be kell tartaniuk az étrendi korlátozásokat, a dialízis terápiákat és a bonyolult gyógyszeres kezeléseket. Ezek a tényezők gátat szabnak az SHPT irányításának elérése és fenntartása előtt. Valójában egy közel 200 krónikus hemodialízis járóbeteg egyik vizsgálata feltárta, hogy 16

Az SHPT-kezelés céljai

Céltartományok és a biokémiai paraméterek gyakoriságának ellenőrzése * 20

Az SHPT D-vitamin terápia kezelése a CKD 3. és 4. szakaszában

A 3. vagy 4. stádiumú CKD-s betegeknél az értékelés során észlelt első rendellenességek egyike lehet az iPTH izolált növekedése. Ha az iPTH koncentráció meghaladja a céltartományt, meg kell mérni a szérum 25 (OH) D koncentrációját, és ha azt 30 ng/ml-nek találják, és az iPTH koncentráció meghaladja a céltartományt, aktivált D-vitamin szert kell elkezdeni ( 3. táblázat). 20 Függetlenül attól, hogy melyik D-vitamint alkalmazzák, a kalcium- és foszfor-koncentrációt ellenőrizni kell, és a céltartományban kell tartani, hogy megakadályozzák a kalcium lecsapódását a lágyrészekben és az erekben.

Az orális ergokalciferol adagolása CKD 3. és 4. stádiumú betegeknél 20 *

Az orális D-vitamin szterol terápia kezdeti adagolása a megemelkedett iPTH-koncentrációk kezelésére CKD 3. és 4. stádiumú betegeknél 33 *

Diétás foszfátkorlátozás

A hiperfoszfatémia általában elterjedt, mivel a GFR 2-re csökken .

Az étrendi foszfátkorlátozás az egyik első olyan beavatkozás, amelyet a szérum foszfátkoncentrációjának csökkentésére ajánlanak. A magas foszfáttartalmú ételek közé tartoznak a tejtermékek, húsok, bab, sötét üdítők, sör és diófélék. Számos magas foszfortartalmú étel is elsődleges fehérjeforrás, különösen a hús. A betegeket általában arra utasítják, hogy csökkentsék a magas foszfortartalmú, de nem magas fehérjetartalmú ételek fogyasztását vagy kerüljék el azokat. Az elkerülendő ételek például a sajt, a tej, a fagylalt, a sör és a sötét üdítők. A fehérjeforrásokat nem tartják vissza, mert a helytelen táplálkozás hipoalbuminémiához vezethet, amely a CKD fokozott morbiditásával és mortalitásával jár. Az étrendi foszfát korlátozás önmagában gyakran nem elegendő a szérum foszfor koncentrációjának a céltartományban való fenntartásához. Ebben az esetben foszfátkötők alkalmazhatók a hiperfoszfatémia megelőzésére.

Foszfátkötő szerek

A foszfátkötő szerek csökkentik a szérum foszfátkoncentrációját azáltal, hogy az étrendi foszfáthoz kötődnek a bélben, és oldhatatlan komplexet képeznek, amely kiválasztódik a széklettel. Optimális esetben ezeket a szereket étellel együtt adják be, és általában naponta háromszor étkezés közben. Az enteriális táplálást igénylő betegeknél gyakrabban lehet szükség. A foszfátkötők sikeres alkalmazásának legnagyobb kihívása a betegek elfogadása és betartása. A betegképzés elengedhetetlen, mert ezeket a gyógyszereket naponta többször kell bevenni, és ez jelentősen megnövelheti a betegek gyógyszeres terheit. A 4. táblázat felsorolja a leggyakrabban használt termékeket és dózisformákat.

Példák a foszfátkötő gyógyszerekre és a kezdeti adagolási információk

Különböző osztályok foszfátkötői kombinálhatók a foszfor és a kalcium célkoncentrációjának eléréséhez. Valójában egy kalciumtartalmú foszfátkötő és egy nem kalciumtartalmú foszfátkötő együttes alkalmazása csökkentheti a szérum foszforszintjét, miközben fenntartja a kalciumkoncentrációt. Hasonlóképpen szükség lehet egy vagy több nem kalciumtartalmú foszfátkötő (például szevelamer-hidroklorid, lantán-karbonát és alumínium) használatára egyidejűleg hiperkalcémiás hiperfoszfatémiában szenvedő betegeknél. Gyakran a CKD-s betegeknél terápiára lesz szükség az iPTH és a szérum foszforkoncentrációjának csökkentése érdekében. A foszfátkötőket általában a D-vitamin terápiával vagy egy kalcimimetikus szerrel együtt alkalmazzák az összes érintett biokémiai paraméter (azaz kalcium, foszfor, Ca × P és iPTH) szabályozására.

D-vitamin terápia a CKD 5. szakaszában

Mint korábban leírtuk, a D-vitamin elengedhetetlen sok fiziológiai folyamathoz. Az ergokalciferollal végzett kezelést bármely CKD-szakaszban el kell kezdeni, ha a 25 (OH) D koncentráció 20

Jelenleg három kereskedelemben kapható D-vitamin-szer található az Egyesült Államokban. A kalcitriol volt az első elérhető szer. Szerkezete megegyezik az endogén aktivált D3-vitaminnal [1,25 (OH) D3], ezért ugyanazok a farmakológiai hatások. Serkenti a bél és a mellékpajzsmirigy VDR receptorait. A bél VDR iránti affinitása miatt a kalcitriol hajlandó a legnagyobb mértékben növelni a három D-vitamin szérum kalciumkoncentrációját. 21,22 Mind az orális, mind az injekciós készítmények általában rendelkezésre állnak. Általában a kalcitriol a legolcsóbb orális vagy injektálható termék, amely első vonalbeli szer. Különösen akkor hasznos, ha a szérum kalciumszint kisebb, mint a céltartomány középpontja.

A parikalcitol és a doxercalciferol olyan D-vitamin-szerek, amelyek kevésbé affinitanak a bélreceptorokhoz, és ezért kimutatták, hogy alacsonyabb a hypercalcaemia előfordulása. Néhány tanulmány kimutatta, hogy a doxercalciferol több hiperkalcémiát okoz, mint a paricalcitol. Ez a megállapítás ellentmondásos; a vizsgálatokat nehéz volt értelmezni az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek, különösen a kalciumtartalmú termékek alkalmazása miatt. 24,25 Az egyik figyelemre méltó különbség a két szer között az, hogy a doxercalciferol egy D2-vitamin előgyógyszer, az 1α (OH) D2, és máj 25-hidroxiláz általi aktiválást igényel. Ezért a doxercalciferol nem alkalmazható májműködési zavarban szenvedő betegeknél.

Bármely D-vitamin-szer esetén a szérum kalciumkoncentrációjának növekedése nagyobb az orális gyógyszeradagolás kockázata, mint intravénás alkalmazás esetén. Minden D-vitamin-szert titrálni kell az iPTH, a kalcium, a foszfor és a Ca × P fenntartására a KDOQI céltartományon belül. A hiperkalcémia kockázata, egy adott szer elérhetetlensége vagy más tényezők miatt szükség lehet a termékek cseréjére és az adagok átalakítására. Bármilyen D-vitamin-szerrel történő kezelést csak akkor szabad elkezdeni, ha a szérum kalcium- és foszforkoncentrációja a céltartományon belül van. A D-vitamin dózisát csökkenteni kell, vagy ideiglenesen abba kell hagyni, ha a Ca × P értéke> 55 mg 2/dl 2, a csonton kívüli meszesedés kockázatának minimalizálása érdekében. Hasonlóképpen, a D-vitamin dózisát csökkenteni kell, vagy ideiglenesen abba kell hagyni, ha az iPTH koncentráció a céltartomány alsó határa alá esik, hogy elkerülje az adynamicus csontbetegség kockázatát.

Példa algoritmus a CKD ásványi és csontbetegségek kezelésére magas iPTH-értékű és normál/alacsony kalciumkoncentrációjú betegeknél.