Megérte a súlyát? - Gyógyszer-áttekintés két új fogyókúráról: lorcaserin (Belviq®) és phentermine/topiramate ER (Qsymia TM)

Aaron Crawford, Tiffany-Jade Kreys; Megérte a súlyát? - Gyógyszer-áttekintés két új fogyókúráról: lorcaserin (Belviq®) és phentermine/topiramate ER (Qsymia TM). Mentálhigiénés klinikus 2012. december 1 .; 2 (6): 144–151. doi: https://doi.org/10.9740/mhc.n129047

Hivatkozási fájl letöltése:

Az elhízás gyakorisága az Egyesült Államokban (USA) jelenleg 34%. Ez a cikk az újabb súlycsökkentő szerek közül kettőt ismertet: a lorcaserint és a fentermint/topiramátot. Beszéljük a hatásmechanizmust, az adagolást, a nemkívánatos eseményeket és a gyógyszerkölcsönhatásokat.

JM egy 45 éves nő, aki korábbi kórelőzményével jelentkezik a klinikánál a hiperlipidémia, az újonnan kialakuló cukorbetegség és az elhízás szempontjából (BMI: 32). Jelentése szerint fogyókúrás étrend- és testmozgási programokkal együtt fogyott a múltban minimális sikerrel. JM kijelenti, hogy néhány hónapos kiegészítés (ek) bevétele és egy új testmozgás és/vagy diéta rutin kipróbálása után visszatér az eredeti súlyához. JM elsődleges egészségügyi szolgáltatója kíváncsi arra, hogy vannak-e olyan új fogyókúrás szerek, amelyek segítenek neki a fogyásban.

BELVIQ® (LORCASERIN)

Mi az FDA által jóváhagyott lorcaserin indikáció?

A Lorcaserint az FDA 2012. június 27-én hagyta jóvá az étrend és a testmozgás kiegészítéseként elhízott betegeknél, akiknek BMI-értéke> 30 kg/m 2, vagy túlsúlyos betegeknél, akiknek BMI-értéke> 27 kg/m 2, és akiknek legalább egy testsúlyuk is van összefüggő társbetegség, például magas vérnyomás, 2-es típusú diabetes mellitus vagy diszlipidémia. 4

Mi a lorcaserin hatásmechanizmusa?

A Lorcaserin a szerotonin 5-HT2C receptor szelektív agonistája. 5 Feltételezik, hogy az 5-HT2C receptor aktiválása aktiválja a pro-opiomelanocortin (POMC) neuronokat a hipotalamuszban, ami serkenti az α-melanokortint stimuláló hormon (α-MSH) felszabadulását. 5 Az a-MSH hipotalamuszban történő felszabadulása után a hormon stimulálja a melanokortin-4 receptorokat (MC4-R), kiváltva a jóllakottság érzését és súlycsökkenést. 5 (lásd az 1. táblázatot)

A lorcaserin és a phentermine/topiramateER összehasonlítása

Hogyan kell adagolni a lorcaserint és mikor ajánlott az adag módosítása?

A Lorcaserin 10 mg-os orális adagját naponta kétszer adják be, és abba kell hagyni, ha az elért testsúlycsökkenés 6 A mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni a lorcaserint, míg a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél kerülni kell a lorcaserin alkalmazását. 6 Idős populációban a lorcaserin alkalmazását a beteg vesefunkciójára kell alapozni; a lorcaserin iránti fokozott érzékenység ebben a betegcsoportban nem ismert. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetén a CMAX körülbelül 8% -kal, illetve 14% -kal csökkent, az AUC pedig 22% -kal és 30% -kal növekedett; ezeket a változásokat azonban nem tartották elég jelentősnek ahhoz, hogy az adagolás megváltoztatását szükségessé tegyék. 7 A lorcaserin alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. 7

Vannak-e klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások a lorcaserinnel?

A Lorcaserint több citokróm P450 enzim és a flavintartalmú monooxigenáz (FMO) enzimek metabolizálják két inaktív metabolittá: lorcazerin-szulfamát (M1) és N-karbamoil-glükuronid (M5). 8 A Lorcaserin a CYP2D6 enzim gyenge vagy mérsékelt gátlója, amely a lorcaserinnel egyidejűleg történő alkalmazáskor a CYP2D6 által metabolizálódó gyógyszerek szintjének növekedését okozhatja. 7, 8 Mivel a lorcaserin befolyásolja a szerotonin útvonalát, más szerotonerg szerek használata a lorcaserinrel növelheti a szerotonin szindróma kockázatát. 7

Hogyan teljesített a lorcaserin a klinikai vizsgálatokban?

A BLOOM-DM vizsgálatban (n = 604) egy éven át vizsgálták a diabetes mellitusban szenvedő betegeket, akik metformint vagy szulfonilkarbamidot szedtek 7–10% -os HgA1c-értékkel. A vizsgálat ugyanazokat a primer végpontokat használta, mint a BLOOM vizsgálat. 10 beteget randomizáltak naponta egyszer, naponta kétszer vagy placebót kapni, és a kiindulási értékhez képest a súlycsökkenés 45% -kal, 37% -kal, illetve 16% -kal csökkent a kiindulási értékhez képest (p 10). Ez azt is kimutatta, hogy a HgA1c % -ot naponta egyszer lorcaserinnel, 0,9% -ot naponta kétszer lorcaserinnel és 0,4% -ot a placebo-karban (p 10 Ezenkívül a lorcaserin-kar nagyobb számú alanya elérte a HgA1c-értéket ≤ 7% (p 10 A hipoglikémia előfordulása magasabb volt a lorcaserin csoportokban, mint a placebo csoportban, 7,4% -ot (naponta egyszer) és 10,5% -ot (naponta kétszer), szemben 6,3% -kal (placebo), de súlyos hipoglikémiát nem figyeltek meg a vizsgálatban.

A BLOSSOM-tanulmány, 52 hetes kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat 3 párhuzamos csoporttal (n = 4008), beleértve a magas vérnyomásban szenvedő, 30–45 kg/m 2 vagy 27–29,9 kg/m 2 BMI-vel rendelkező betegeket., alvási apnoét, hiperlipidémiát, csökkent glükóz toleranciát vagy szív- és érrendszeri betegségeket végeztek a lorcaserin hatékonyságának és biztonságosságának felmérésére különböző dózistartományokban. Az elsődleges végpontok közé tartozott azoknak a betegeknek a százaléka, akiknél a testsúlycsökkenés> 5%, az átlagos testsúlycsökkenés, és a betegek% -a, akiknél a súlycsökkenés> 10%. 11 A BLOSSOM vizsgálat mintaméretét a BLOOM vizsgálat és azon betegek mennyisége alapján határozták meg, amelyek 80% -os hatalom megszerzéséhez szükségesek ahhoz, hogy az elsődleges echokardiográfiai végpont szempontjából az 52. héten a valvulopathiában az alacsonyabbrendűség szabályozható legyen. 11 A BLOSSOM-vizsgálat hasonló eredményeket hozott, mint a BLOOM-vizsgálat: a betegek 40% -ánál és 47% -ánál a testsúlycsökkenés> 5% -nál nagyobb volt a lorcaserin napi egyszeri, illetve kétszeri adagolásakor, szemben a placebo-kar 25% -ával (p 11 Ebben a vizsgálatban, összehasonlítva a BLOOM-vizsgálattal, a napi kétszer adagolt lorcaserin kar statisztikailag szignifikánsan nagyobb súlycsökkenést ért el a napi egyszeri adagoló karhoz képest (p 11 10% -nál nagyobb súlyveszteséget a betegek 17,4% -ában, 22,6% -ában és 9,7% -ában értek el. naponta egyszer, naponta kétszer és placebót kapó betegek (p 11. A másodlagos végpontokat négy családba sorolták: lipidek, vérnyomás, testösszetétel és életminőség. Paraméterek, amelyekről megállapították, hogy a napi kétszeri adagolásnál szignifikánsan javultak A placebóhoz képest HDL volt (p 11. A vizsgálat nem tudta elérni a kívánt erőt, hogy kizárja a relatív 1,5 kockázatot a valvulopathia kialakulásában, de a mitrális és aorta regurgitáció és pu tüdőartéria szisztolés nyomása (PASP). Jelentős különbséget (p = 0,014) találtunk azon betegek százalékában, akiknél a mitrális vagy aorta regurgitáció növekedése tapasztalható a lorcaserin BID (12,1%) és a placebo kar (30,6%) között. 11 A PASP átlagos változása az 52. héthez képest az alapvonaltól szignifikánsan különbözött a lorcaserin BID (+0,04 Hgmm) és a placebo (−0,4 Hgmm) karok között, de nem tekinthető klinikailag szignifikánsnak (p = 0,01). 11.

Milyen káros hatásokat kell megbeszélnem a páciensemmel?

Milyen helyet foglal el a lorcaserin a túlsúlyos és elhízott betegek kezelésében?

A Lorcaserin hatékonynak bizonyult a 13 kg-ig terjedő fogyás előidézésében, egy olyan étrenddel együtt, amely 600 kalória csökkenéséből és testedzési tanácsadásból áll, de nem hiányzik a mellékhatások megfelelő aránya. Azt is kimutatták, hogy a gyógyszer csökkenti a koleszterinszintet, a vérnyomást és a testzsír százalékot, valamint a HgA1c-t 1% -kal csökkenti a cukorbetegeknél egy év alatt. Így a cukorbetegek további előnyöket kaphatnak a lorcaserinből, mivel képesek súlycsökkentésre és a HgA1c csökkentésére.

QSYMIA ™ (phentermine/topiramát)

Mi az FDA által jóváhagyott phentermine/topiramate indikáció?

A fentermint/topiramátot 2012. július 17-én hagyták jóvá, és csökkentett kalóriatartalmú étrenddel (pontos kalóriacsökkentést nem határoztak meg) és testmozgással együtt kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél a BMI> 30 kg/m 2 vagy a BMI> 27 kg/kg. m legalább egy súlyhoz kapcsolódó komorbiditással, beleértve a magas vérnyomást, a II. típusú cukorbetegséget vagy a hiperlipidémiát. 12 Ezt a gyógyszert korábban Qnexa néven ismerték, de az FDA névváltoztatást követelt meg annak érdekében, hogy jóváhagyása előtt ne tévesszék össze más gyógyszerekkel.

Mi a fentermin/topiramát hatásmechanizmusa?

A fentermin/topiramát egy orális gyógyszer, amely azonnali felszabadulású fenterminből és a nyújtott hatóanyag-leadású topiramátból áll, és mindkettő külön-külön évek óta forgalomban van. 12 Mindkét gyógyszer pontos mechanizmusa jelenleg ismeretlen. A fentermint feltételezik, hogy utánozzák a szimpatomimetikus aminokat, amelyek a hipotalamuszban hatnak, csökkent étvágyat és táplálékfelvételt okozva. A súlycsökkenés szempontjából a topiramát javasolt mechanizmusa több útra gyakorolt hatása, beleértve a gamma-amino-butirát (GABA) aktivitását, a feszültség által vezérelt ioncsatornák modulációját, az AMPA/kainit gerjesztő glutamát receptorok gátlását és/vagy gátlását. szénsav-anhidráz. A topiramátról kimutatták, hogy pozitív hatással van az étvágycsökkentésre és a jóllakottságra. 13 (lásd az 1. táblázatot)

Hogyan adagolják a fentermint/topiramátot, és mikor javasolt az adag módosítása?

Vannak-e klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások a fenterminnel/topiramáttal?

A fentermin/topiramát esetében számos kölcsönhatás létezik, amelyeket kerülni kell. A hipertóniás krízis kockázatának csökkentése érdekében a MAOI-k használatát követő 14 napon belül kerülni kell a fentermint/topiramátot. Kimutatták, hogy a fentermin/topiramát megváltoztatja az orális fogamzásgátlók szintjét azáltal, hogy 16% -kal csökkenti a gyógyszer ösztrogén-összetevőjét és 22% -kal növeli a progesztin-komponenst, ami megváltoztathatja az orális fogamzásgátlók hatékonyságát. 13 Lásd: káros hatások Az alábbiakban további információkat talál a terhességről és a fentermin/topiramát használatáról.

Ha a beteg alkoholt fogyaszt vagy központi idegrendszeri depresszánsokat szed, akkor tanácsot kell adni neki a központi idegrendszeri depresszió fokozott kockázatáról és a fenterminnel/topiramáttal való kölcsönhatás lehetséges mellékhatásairól. A fentermin/topiramát kölcsönhatásba léphet a nem kálium-megtakarító diuretikumokkal, például a hidroklorotiaziddal és a klórtalidonnal, azáltal, hogy növeli a kiválasztott kálium mennyiségét, ami fokozza a hypokalemia kockázatát. Ez a kölcsönhatás a topiramát AUC és CMAX szintjének növekedését eredményezheti 29, illetve 27% -kal. A fentermin/topiramát phentermin komponensét elsősorban a CYP3A4 enzimek metabolizálják, de nem intenzíven. A gyógyszer topiramát része több enzim révén metabolizálódik hidroxilezés, hidrolízis és glükuronidáció útján, és a CYP2C19 enyhe inhibitoraként és a CYP3A4 induktoraként szolgál. Mivel a topiramát ezen a metabolikus úton halad át, a topiramát koncentrációja 14–48% -ról csökkenthető fenitoin, karbamazepin, valproinsav és lamotrigin hatására; A topiramát hatása növelheti a szérum fenitoin szintjét és csökkentheti a valproinsav koncentrációját.

Hogyan teljesített a fentermin/topiramát a klinikai vizsgálatokban?

A fentermint/topiramátot elsősorban 3 vizsgálatban tanulmányozták, mielőtt megkapta az FDA jóváhagyását. Az első vizsgálatban az alacsony dózisú, szabályozott felszabadulású, fentermin és topiramát kombináció hatását értékelték a túlsúlyos és elhízott felnőttek súlygyarapodására és a kapcsolódó társbetegségekre (CONQUER). A második vizsgálat egy randomizált, kontrollált vizsgálat volt, amely a kontrollált felszabadulású fentermin/topiramát alkalmazását értékelte súlyosan elhízott felnőtteknél (EQUIP). A harmadik vizsgálat a két éven át tartó testsúlycsökkenésre és a szabályozott felszabadulású fentermin/topiramát metabolikus előnyeire koncentrált elhízott és túlsúlyos felnőtteknél (SEQUEL). 14, 15, 16

A szabályozott hatóanyag-leadású fentermin/topiramát súlyosan elhízott felnőtteknél: egy randomizált kontrollált vizsgálat (EQUIP) egy 56 hetes kettős-vak, párhuzamos csoportos vizsgálat volt (N = 1267), amely hasonló eredményeket hozott, mint a CONQUER. Az EQUIP 15 18–70 éves betegeket tartalmazott, akiknek BMI-je> 35 kg/m 2 volt, és célja a dózis maximalizálása és a káros hatások minimalizálása volt. Az elsődleges eredmények a százalékos, az abszolút és a kategorikus súlycsökkenés voltak, szignifikanciát meghatározva> 2–3% különbségként a placebóhoz képest, a másodlagos eredmények többszörös metabolikus és kardiovaszkuláris kimenetek voltak. 15 Az EQUIP vizsgálati eredmények 5% -nál és 10% -nál nagyobb testsúlycsökkenéssel rendelkező betegeknél 45% és 19% voltak a 3,75 mg/23 mg fentermin/topiramát karon (p 13, 15 Statisztikai szignifikancia a 15 mg/92 mg és a 3,75 között történt) mg/23 mg a> 5%,> 10% és> 15% testsúlycsökkenést elért betegek számához (p 15 A 7,5 mg fentermin/topiramát 7,5 mg/46 mg átlagos testsúlycsökkenése 6,8 kg, a fentermin/topiramát 15 mg volt/92 mg 13,5 kg, a placebo csoport pedig 2,4 kg.15 Az EQUIP-ben szenvedő betegek a kezelés szándékának elemzésében 7,5 mg/46 mg-os 5,1% -os, 15 mg/92 mg-os 10,9% -os súlyvesztést tapasztaltak, és 1,6% a placebóhoz képest a kiindulási testtömegtől (p 15 Csak a vizsgálatot befejező betegek vizsgálatakor a súlycsökkenés a kiindulási értékhez viszonyítva 6,7% volt 7,5 mg/46 mg, 14,4% 15 mg/92 mg és 2,1% a placebo (15. o

Milyen káros hatásokat kell megbeszélnem a páciensemmel?

A fentermint/topiramátot három különböző vizsgálatban tanulmányozták, beleértve a CONQUER, EQUIP és SEQUEL próbákat. A CONQUER vizsgálatban a betegeket placebo, 7,5 mg/46 mg és 15 mg/92 mg csoportokra osztották. A gyógyszer megemelt dózisa miatt a mellékhatások abbahagyása volt a legmagasabb a 7,5 mg/46 mg (12%) és a 15 mg/92 mg (19%) csoportban a placebóhoz (9%) képest, a legtöbb kezelést követően az álmatlanság miatt másodlagos abbahagyások. 13., 14. A három vizsgálat azt mutatta, hogy az összes nemkívánatos esemény megközelítőleg megduplázódott, amikor a 15 mg/92 mg-os dózisra emelték, de a klinikai gyakorlatban az adagot csökkenteni lehet a káros hatások minimalizálása érdekében. A fentermin/topiramát 7,5 mg/46 mg és 15 mg/92 mg leggyakoribb mellékhatásai a paresztézia (13,7%, 20%), a szédülés (7,2%, 8,6%), a dysgeusia (7,4%, 9,4%), az álmatlanság (5,8) %, 9,4%), székrekedés (15,1%, 16,1%) és szájszárazság (13,5%, 19,1%). 13 A szérum-hidrogén-karbonát csökkenése a normál 22 mEq/L tartomány alá a betegek 12,8% -ánál következett be a fentermin/topiramát 15 mg/92 mg csoportban. Mindhárom vizsgálat során a phentermine/topiramát több olyan beteghez társult, akiknél a pulzusszám emelkedett, 5 és 20 ütés/perc között, a placebóhoz képest. 13.

Milyen helyet foglal el a fentermin/topiramát a túlsúlyos és elhízott betegek kezelésében?

A lorcaserinhez hasonlóan a fentermin/topiramát jelentős súlycsökkenést eredményezett túlsúlyos és elhízott betegeknél, diétával és testmozgással együtt. A lorcaserintől eltérően a fentermin/topiramát dózisa a hatékonyság és a tolerálhatóság alapján állítható be. Kimutatták, hogy a fentermin/topiramát csökkenti a cukorbetegség, az LDL, a HDL, a vérnyomás és a HgA1C előfordulását.