Metabolikusan aktivált makrofágok az emlő zsírszövetében összekapcsolják az elhízást a hármas-negatív emlőrákkal

Keresse meg ezt a szerzőt a Google Tudósban
Keresse meg ezt a szerzőt a PubMed oldalon
Keresse meg ezt a szerzőt ezen a webhelyen
Levelezés céljából: levb @ uchicago.edumrosner @ uchicago.edu

ÖSSZEFOGLALÁS

Az elhízás a tripla-negatív emlőrák (TNBC) megnövekedett előfordulásával és súlyosságával jár; ennek a kapcsolatnak a hátterében álló mechanizmusok azonban nem teljesen értettek. A zsírszövetben felhalmozódó és az elhízás során aktiválódó makrofágok vonzó mechanikus összeköttetést jelentenek. Itt megmutatjuk, hogy az elhízás során az egér és az emberi emlő zsírszövet makrofágjai gyulladásgátló, metabolikusan aktivált (MMe) makrofág fenotípust alkalmaznak, amely elősegíti a TNBC ősszerű markereit és funkcióit, beleértve az in vitro daganatnövekedés növekedését és a tumor iniciálását. potenciális in vivo. Kimutattuk, hogy az MMe makrofágok citokineket szabadítanak fel NADPH-oxidáz 2 (NOX2) -függő módon, amelyek a glikoprotein 130-on (GP130) keresztül jelzik a TNBC-sejteket, hogy elősegítsék azok ősszerû tulajdonságait. Ennek megfelelően a Nox2 törlése myeloid sejtekben vagy a GP130 kimerítése TNBC sejtekben gyengíti az elhízás képességét a TNBC tumor kialakulásának ösztönzésére. Vizsgálataink az MMe makrofágok felhalmozódását feltételezik az emlő zsírszövetében az elhízás során, mint a TNBC szárának és tumorgenezisének elősegítő mechanizmusát.

KIEMELTEK

⁘ Az elhízás elősegíti a TNBC tumor kialakulását és szárát.

⁘ Az emlő zsírszövet makrofágjai metabolikusan aktiválódnak (MMe) elhízott egerekben és emberekben.

⁘ Az emlő zsírszövetében található MMe makrofágok hozzájárulnak az elhízás okozta szárhoz.

⁘ Az MMe makrofágok a GP130 jelzéssel elősegítik a TNBC szárat.

BEVEZETÉS

Az elhízás az emlőrák egyik fő módosítható kockázati tényezője, és a rákos halálozások körülbelül 20% -áért felelős (Calle és mtsai, 2003). Az emlőrák patogenezisében betöltött szerepe mellett az elhízást a rossz prognózis markerként ismerik el a menopauza előtti és utáni emlődaganatos nőknél (Chan és Norat, 2015). Az epidemiológiai vizsgálatok az elhízást az emlőrák különféle altípusainak, köztük a tripla-negatív emlőrák (TNBC) kialakulásának fokozott kockázatával kapcsolják össze (Vona-Davis et al., 2008; Trivers et al., 2009; Pierobon és Frankenfeld, 2013), a az emlőrák különösen agresszív formája, rossz eredménnyel és kevés terápiás lehetőséggel. A TNBC-betegek körében a progresszió és a betegségtől mentes túlélés (DFS) szoros összefüggésben van a túlzott testsúllyal és elhízással (Choi et al., 2016). Azok a mechanizmusok, amelyek révén az elhízás rosszabb emlőrák-prognózishoz vezet, nem teljesen ismertek.

Célja, hogy az elhízás krónikus gyulladást okoz. Egy nemrégiben készült tanulmány kimutatta, hogy az elhízás okozta neutrofil akkumuláció a tüdőben elősegítheti az emlőrák áttétjét (Quail et al., 2017). A metasztatikus helyeken fellépő gyulladás mellett az elhízás elősegíti a zsírszövet helyi gyulladását is, amelyet a makrofágok beszűrődése és aktiválása közvetít (Xu és mtsai., 2003; Lumeng és Saltiel, 2011). Az elhízás okozta gyulladás az emlő zsírszövetében (Howe és mtsai, 2013; Vaysse és mtsai, 2017) különös jelentőséggel bírhat, mivel az emlőrák ebben a résen képződik, és a gyulladás elősegíti a ráksejtek szárszerű tulajdonságait és fokozott hajlamot daganatok (Grivennikov et al., 2010). Tehát a gyulladáscsökkentő makrofágok felhalmozódása az emlőzsírban fokozhatja a TNBC tumor kialakulását az elhízás során.

A makrofágok heterogének, és széles körben klasszikus (M1) vagy alternatív módon (M2) aktiváltként vannak besorolva (Gordon és Taylor, 2005). A Th2 mediátorok (pl. IL-4) hajtják az M2 fenotípust, amely kitermeli a törmeléket, és elősegíti az angiogenezist és a tumor növekedését (Noy és Pollard, 2014). Ezzel szemben az M1 fenotípust Th1 mediátorok (pl. LPS és IFNγ) elősegítik, és gyulladásgátló citokinek termelése és tumorellenes aktivitás jellemzi (Pyonteck és mtsai, 2013). Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az elhízás elősegíti az M1-szerű ATM fenotípust (Lumeng et al., 2007), amely várhatóan ellenzi a tumor kialakulását. Több laboratórium legújabb tanulmányai azonban megkérdőjelezték azt az elképzelést, hogy az elhízás alátámasztja az M1 fenotípust (Xu és mtsai., 2013; Kratz és mtsai, 2014).

Csoportunk tanulmányai azt mutatták, hogy az elhízás olyan gyulladásgátló „metabolikusan aktivált” (MMe) ATM fenotípust eredményez, amely mechanikailag és funkcionálisan egyaránt különbözik az M1 fenotípustól (Kratz et al., 2014; Coats et al., 2017). Bár kimutattuk, hogy az elhízott emberek és egerek zsigeri és szubkután zsírszövetében felhalmozódnak az MMe makrofágok, emlőzsírban való jelenlétüket és a TNBC tumor kialakulásának elősegítő képességét még nem vizsgálták.

Itt megmutatjuk, hogy az MMe makrofágok felhalmozódnak az elhízott egerek és emberek emlőzsírjában. Bebizonyítottuk, hogy ezek az MMe makrofágok citokineket választanak ki NADPH oxidáz 2 (NOX) függő módon, amelyek az egér és humán TNBC sejteken keresztül a 130 glikoprotein (GP130) segítségével jeleznek, hogy elősegítsék az ősszerű tulajdonságokat és a daganatképződést elhízás során. Ezek a megállapítások fontos mechanizmust tárnak fel, amely révén az elhízás fokozza a TNBC tumorgenezisét.

EREDMÉNYEK

A diéta okozta elhízás elősegíti a TNBC szárat és a tumor kialakulását

Annak megállapítására, hogy az étrend okozta elhízás (DIO) elősegíti-e a TNBC tumorgenezisét, először genetikailag módosított C3 (1) -TAg egereket vizsgáltunk, amelyek spontán módon fejlesztik ki a TNBC típusú daganatokat több emlőmirigyben (Green et al., 2000). A nőstény C3 (1) -TAg egereket (FVB/N háttérrel) 12 héten keresztül alacsony zsírtartalmú étrenddel (LFD) vagy magas zsírtartalmú étrenddel (HFD) tápláltuk. Bár az FVB/N egerek némileg védettek a DIO-tól (Montgomery et al., 2013), a HFD-vel táplált egereknek megnövekedett a testsúlyuk, az éhomi glükóz és az emlő/zsigeri zsírpárna súlya az LFD-vel táplált egerekhez képest (Ábrák. 1A-C).