Mi okozza valójában a necrotizing enterocolitist?

1 Általános Orvostudomány, King's College Kórház, London SE5 9RS, Egyesült Királyság

Absztrakt

1.Háttér

Az újszülöttek egyik legsúlyosabb rendellenessége és egyetlen legsúlyosabb gyomor-bélrendszeri rendellenessége a nekrotizáló enterocolitis [1–3]. Ez a rejtélyes betegség továbbra is kihívást jelent a neonatológusok számára szerte a világon, mivel határozott etiológiáját még meg kell határozni. Elismerték a leggyakoribb intraabdominális sürgősségi újszülöttek, és ez a rövid bél szindróma vezető oka [4, 5]. A nekrotizáló enterocolitist a változó vastagságú bélfal nekrózis jellemzi, amely akár az esetek egyharmadában is perforációhoz vezet [6].

Az állapotot Paltauf írta le először 1888-ban, de a „nekrotizáló enterocolitis” kifejezést Schmid és Quaiser 1953-ban használták először [7, 8]. Azóta óriási mértékben nőtt a NEC előfordulása. Ezt nagyrészt két tényezőnek tulajdonították. Az első a császármetszéssel történő koraszülések számának növekedése terápiás okokból, ami koraszülöttek szüléséhez vezet. A második ok az újszülöttek gondozásának fejlõdésének köszönhetõ, például az intenzív terápiás egységek és a felületaktív terápia lehetõvé tették a legtöbb koraszülött csecsemõnek a korábban halálos kimenetelû állapotok legyõzését és túlélését, ezáltal fokozottan hajlamosak a NEC kialakulására [9, 10 ].

2. Epidemiológia

A NEC előfordulási gyakorisága nemcsak országonként változik, hanem ugyanazon ország különböző NICU-i között is. Az Országos Gyermekegészségügyi és Humán Fejlesztési Intézet kutatása észlelte az észak-amerikai központokban a NEC prevalenciájának 4 és 20% közötti eltérését, ami arra utal, hogy az iatrogén tényezők nagy szerepet játszhatnak. Ezeket még azonosítani kell [11, 12]. Becslések szerint a populáció egészében előfordulási gyakorisága 1000 élveszületésre számítva 1-3 eset. A NEC azonban a nagyon alacsony születési súlyú csecsemők (VLBW) 2–5% -ában, az újszülött intenzív osztályok felvételének (NICU) 1–8% -ában fordul elő [13]. A brit gyermekgyógyászati felügyeleti egység 1994-ben végzett felmérése egy év alatt 300 új NEC esetről számolt be az Egyesült Királyságban, 22% -os halálozási rátával [14]. A vemhesség mediánja 29 hét volt, és a csecsemők 65% -a 1500 g alatti volt. A NEC-t kifejlesztett csecsemők 12% -a azonban [15–17].

3. Patológia

NEC a GI traktus bármely területén felmerülhet; a leggyakoribb helyek azonban a terminális ileum, a vakbél és az emelkedő vastagbél [18]. A bél legjellemzőbb megjelenése radiológiailag és laparotómián a Pneumatosis zarnu (a submucosalis és subserosalis gáz jelenléte a bélfalon belül). A gáz főleg nitrogén és hidrogén, amelyet a gyomor-bél traktusban baktériumok képződnek [19]. Szövettanilag a NEC legkorábbi jelei a nyálkahártya nekrózisa mikrotrombus képződéssel, ami ödémához, foltos fekélyhez és vérzéshez vezet [20].

A NEC által okozott károsodás modulálásában fontos elemek a gyulladásos citokinek, az interleukin 1, 3, 6, a tumor nekrózis faktor (TNF) és a thrombocyta-aktiváló faktor (PAF). Ezek a markerek valóban felhasználhatók a betegség súlyosságának előrejelzésére [21]. A PAF egy gyulladáscsökkentő citokin, amelyről kimutatták, hogy különös jelentőséggel bír [22]. A PAF székletszintje a NEC megjelenésével meredeken emelkedik, és a PAF patkányoknak hipoxiás atmoszférában történő beadása kimutatta, hogy NEC-t indukál [23]. Ezenkívül a PAF antagonisták csökkentik a patkányok NEC előfordulását és súlyosságát [24]. Ez megmagyarázhatja azt is, hogy az enterális táplálás miért kockázati tényező a NEC számára; amint a PAF széklet koncentrációja növekszik, megkezdődik az enterális táplálás [25].

4. Etiológia

Számos lehetséges kockázati tényezőt tártak fel a NEC etiológiájával kapcsolatban; a határozott etiológia azonban még mindig elkerüli a modern orvosi kutatást. Lehetséges, hogy egyetlen tényező sem elegendő a NEC kiváltásához. Az eddig azonosított kockázati tényezőket az 1. táblázat mutatja, [26].

5. Irodalmi Szemle

Jelenleg nincs egyetlen, jól körülhatárolható oka a nekrotizáló enterocolitisnek. Ehelyett közel 20 kockázati tényezőnk van, amelyek javasoltak a NEC kialakulásának valószínűségének növelésére [26]. Ebben az irodalmi áttekintésben a legrosszabbnak vélt különféle kockázati tényezőket, valamint néhány olyan paramétert tárgyalunk, amelyek a NEC megjelenésével változhatnak.

6. Születési súly és koraszülés

Az alacsony születési súlyt és a koraszülöttséget a NEC legfontosabb rizikófaktoraként határozták meg [27–30]. A NEC a VLBW csecsemők legfeljebb 5% -ában fordul elő, és a medián terhesség körülbelül 29 hét. [31] Az esetek 65% -ának születési súlya 1500 g alatt volt, és csak az esetek 12% -a született idővel. Valóban, a 30 hetes koraszülött csecsemőknél, akiknél NEC alakul ki, általában nincsenek egyéb kockázati tényezők [32].

7. Nem

Carter és Holditch-Davis 2008-ban publikált egy 134 koraszülöttet bevonó tanulmányt, amely arra a következtetésre jutott, hogy nincs kapcsolat a nem és az NEC között [33]. Ballot és mtsai. Johannesburgban 474 koraszülött csecsemőt végzett, és képesek voltak meghatározni a NEC nemi előfordulása közötti kisebb eltéréseket (OR 3,21; 95% CI 1,6–6,3) [34]. A legtöbb kutatás azonban arra a következtetésre jutott, hogy a NEC előfordulási gyakorisága nem szerint nem különbözik [35]. Ezért úgy gondolják, hogy a nem nem jelent kockázati tényezőt a NEC számára.

8. Újszülött hipoxia

Ismert, hogy visszatérő apnoe, légzési distressz, asszisztált szellőzés és a köldökartér katéterezése hozzájárul az oxigénhiányos eseményekhez az élet első néhány hetében [26]. Palmer és Thomas 1987-ben végeztek egy tanulmányt, amely a fentieket a VLBW csecsemők kockázati tényezőjeként azonosította [36]. A kedvezőtlen intrauterin környezet krónikus magzati hipoxiához és IUGR-hez vezethet. Ez a szívteljesítmény eltérését eredményezheti a bélből, ami kiválthatja a nekrotizáló enterocolitist [37].

A NEC-ben szenvedő csecsemő kifejezésben mindig jelen vannak a bélhipoxia kockázati tényezői. A NEC súlyos generalizált hypoxiát, anyai kokainfogyasztást vagy transzfúziócserét követhet [38]. Goldberg és Thomas korai tanulmánya 5 olyan szülött csecsemőről, akik 5-7 nap alatt fejlődtek ki NEC-t, azt találták, hogy valamennyien súlyos hypoxiában szenvedtek a születés során [39].

A patkánymodellekben kipróbált hiperbarikus oxigénterápia kimutatta, hogy jelentősen csökkenti a NEC súlyosságát [40]. Azonban további kutatásokra van szükség, mielőtt ez előrehaladhatna az emberi kísérletekig.

9. Anyatej kontra Formula tej

Az anyatej megvédi a NEC-t [41]. Egy Lucas és Cole 926 koraszülöttet érintő tanulmányában a kizárólag tápszerrel táplált csoport 6-10-szeresére növelte a NEC arányát, mint az egyedül anyatejjel tápláltaké, és 3-szorosa a mellkeverékkel tápláltak arányának tej és tápszer. Ugyanebben a tanulmányban a késleltetett enterális táplálás a NEC csökkenésének csökkenésével is társult [42]. A 2003-ban végzett szisztematikus felülvizsgálat szintén háromszorosára növelte a NEC kialakulásának valószínűségét, ha a csecsemőt kizárólag tápszerrel táplálják [43]. Ha figyelembe vesszük a csecsemő általános egészségi állapotát, akkor az anyatej is jóval jobbnak tűnik [26]. Jelentős előnyökkel jár a csecsemő befogadó védelme; érzékszervi-idegi fejlődés, a gyomor-bél érése és a táplálkozási állapot néhány aspektusa figyelhető meg, amikor a koraszülötteket anyjuk saját tejével etetik. Az emberi tejjel táplált koraszülöttek fertőzéssel összefüggő morbiditásának csökkenéséről az elmúlt 25 évben csaknem egy tucat leíró, valamint néhány RCT-ben számoltak be [44].

A trofikus táplálást úgy definiáljuk, mint a minimális enterális táplálékot (folyamatos csepegtetés kevesebb, mint 1 ml/óra) parenterális táplálással. Kimutatták, hogy ez csökkenti az etetési intolerancia előfordulását, lerövidíti a születési súly visszanyeréséhez szükséges időtartamot és csökkenti a NEC előfordulását [45, 46]. A trofikus táplálás táplálkozási szempontból keveset nyer; bizonyos mértékű tápanyag-expozíció elengedhetetlen még az éretlen bél számára is a bélnyálkahártya atrófiájának megakadályozása érdekében [47]. Berseth és Bisquera nemrégiben lefolytatott vizsgálatát, amely a trofikus táplálás előnyeit vizsgálta a standard tej előrehaladásával szemben, le kellett állítani, mert a szokásos rendet kapó csecsemőknél magasabb volt a NEC aránya (10% szemben az 1,4% -kal) [48]. Henderson és mtsai. azt javasolta, hogy a trofikus táplálás időtartama és a takarmánymennyiség növekedésének üteme a koraszülötteknél a NEC kulcsfontosságú módosítható kockázati tényezője [49].

A tápszer kémiai összetételének manipulálása a fehérjetartalom csökkentésével, prebiotikumok, növekedési faktorok vagy szekréciós IgA hozzáadásával módosíthatja a bél fejlődését. Ezt javasolták a szoptatott és tápszerrel táplált újszülöttek közötti differenciális válaszok csökkentésére [50].

A koraszülöttek anyái nagyobb fehérjetartalommal, nagyobb kalóriasűrűséggel, valamint magasabb kalcium- és nátriumtartalommal rendelkeznek, mint a szülés után szülő anyák teje [51]. Ez egy bizonyos mértékben megfelel a koraszülöttek megnövekedett igényeinek. Ez speciális koraszülött tápszerek kifejlesztéséhez vezetett.

Ha a NICU csecsemők nem mutatnak megfelelő növekedést és súlygyarapodást, számos szempontot figyelembe lehet venni: egyrészt a takarmányok mennyiségének növelése. Ha a mennyiséget nem lehet tovább növelni, két lehetőség van: használjon donor hátsó tejet, vagy adjon hozzá kereskedelmi erősítőket. Számos jelentés érkezett a NEC-t fejlesztő csecsemőkről a kereskedelmi erődítmények hozzáadása után [52, 53].

A takarmányok kulcsfontosságú eleme, amely módosítható kockázati tényező lehet a NEC számára, az ozmolaritás [54]. Aggodalomra ad okot, hogy az anyatej adalékai megváltoztathatják az ozmolaritást, és ezzel eltávolíthatják a NEC elleni védőhatást [55]. Számos tanulmány azt találta, hogy az emberi tej és a tápszeres tej kölcsönhatásban gyors ozmolaritás-növekedést váltanak ki, amely magasabb, mint ami csak a készítménytől várható. Ez a növekedés az emberi tej amiláz aktivitásával magyarázható, amely a tej tej dextrintartalmának hidrolízisét indukálja, ami az oligoszacharidok kis ozmotikusan aktív molekuláihoz vezet. A rutin adalékanyagok jelentősen megnövelhetik az EBM ozmolaritását olyan szintre, amely meghaladja a koraszülöttek etetésére vonatkozó jelenlegi irányelveket. A dúsított emberi tej magas ozmolaritását ezért figyelembe kell venni a koraszülöttek táplálkozásának kezelésében [56, 57].

10. Véreredmények

A vérszegénység a NEC kialakulásának fokozott kockázatával jár [26]. Blau és mtsai. azt is megállapította, hogy a csomagolt vörösvérsejtek újszülöttkori transzfúziója kiválthatja a NEC-t [58]. Josephson és munkatársai további tanulmánya 2010 decemberében. arra a következtetésre jutott, hogy a PRBC transzfúziók csupán a betegség súlyosságának jelzői, és nincs összefüggés a NEC-vel [59]. Az ilyen, heteken belül közzétett egymással ellentétes nézetek kiemelik a további kutatás szükségességét ezen a területen.

A polycythaemiát először 1975-ben javasolták a NEC kockázati tényezőjeként [60], bár az első vizsgálatok nem erősítették meg ezt a javaslatot [61]. Öt év alatt született 36 koraszülött csecsemő áttekintése elvetette a policitémiát, mint a NEC kialakulásának kockázati tényezőjét [62]. Újabban azonban számos tanulmány kimutatta a policitémia megnövekedett előfordulását olyan csecsemőcsoportokban, amelyeknél NEC alakul ki, a kontroll csoporthoz képest [63–66]. Az újszülöttkori policitémia etiológiája vagy az intrauterin hypoxiával, vagy a magzat transzfúziójával függ össze. Lineáris összefüggés van a hematokrit és a viszkozitás között 65% -ig, ezután exponenciális. A vér megnövekedett viszkozitása felelős a csökkent mesenterialis perfúzióért [67, 68]. A viszkozitás növekedésével növekszik a mikrotrombusok kialakulására való hajlam, amelyek tovább akadályozhatják a mesenterialis perfúziót. Jelenleg a policitémiát széles körben jelentős kockázati tényezőként tartják számon, és a jelenlegi irányelvek azonnali diagnózist és kezelést javasolnak a kedvezőtlen eredmények elkerülése érdekében [69].

A vérlemezkék egy akut fázisú reagensek, és a trombocitózis fiziológiai stresszt jelenthet egy csecsemő számára. Azonban az akut NEC gyakrabban társul thrombocytopeniához (

vagy a vérlemezkék hirtelen csökkenése rossz prognosztikai mutató volt [74]. Ezért úgy tűnik, hogy míg a trombocitózis rizikófaktor, mivel olyan trombogén állapotot indukál, amely akadályozhatja a mesenterialis véráramlást, a thrombocytopenia talán hasznosabb prognosztikai indikátorként.

11. Dehidráció/elektrolit zavarok

A dehidráció a NEC kockázati tényezője [75]. Súlyos esetben növeli a vér viszkozitását. Kimutatták, hogy a megnövekedett viszkozitás csökkenti a mesenterialis perfúziót, és ezáltal kiválthatja a NEC-t. Számos esettanulmány bizonyítja ezt a jelenséget [76, 77]. Érdekes módon a hyperhydratáció egy Cochrane-áttekintésben is kimutatta, hogy növeli a NEC kockázatát [78]. A felülvizsgálat következtetései az voltak, hogy a vízbevitel körültekintő korlátozására van szükség, hogy a fiziológiai szükségletek kielégítése jelentős dehidratáció nélkül történjen.