Michael Lisanti és antibiotikumok: a rák következő forradalma

Michael Lisanti, az FRSA professzor az Health Europa-nak nyilatkozva megvitatja az antibiotikumok lehetséges szerepét a rák megismétlődésének megakadályozásában.

Hogyan gyógyítanád a rákot? Ez az akkor nyolcéves lányuknak, Camillának feltett kérdés inspirálta a férjet és feleséget, Michael P Lisantit és Federica Sotgiát, az Egyesült Királyság Salfordi Egyetemének professzorait, hogy vizsgálják meg az antibiotikumok rákellenes terápiában való alkalmazását - egy olyan utazás, amely a jelek szerint nemcsak a rák kezelését, hanem az új gyógyszerek kifejlesztését is átalakítja.

Hogyan vezetett a gyermek ártatlan ötlete egy ilyen forradalmi potenciállal rendelkező kutatási projekthez? Lisanti mindent elmond az Health Europa-val folytatott beszélgetés során.

A fordított Warburg-effektus

Az első áttörés az amerikai Philadelphiában, a Kimmel Rákközpontban történt, ahol Lisanti a caveolin-1 fehérjét vizsgálta, amely témában ma vezető szakértőnek számít. Az Egészség Európának elmondja, hogy egy patológus mellett dolgozott azon, hogy jobban megértse a fehérje rákban betöltött szerepét, és különösen annak jelenlétét az epitheliában, de botlásba ütközött, amikor rájött, hogy „a caveolin jelenléte az emlőrák sejtjeiben egyáltalán nincs bármilyen prognosztikai érték ”. Rossz vezetést kergetett.

Lisanti rettegés nélkül figyelmét inkább a stromára, vagyis a tumor kötőszövetére irányította. Ezúttal sikeresebb volt, és arra a felismerésre jutott, hogy a sztrómában a caveolin elvesztése megjósolja a kiújulást, az áttéteket, a gyógyszer-rezisztenciát és a halált. Most, hogy azonosította a diagnosztikát, Lisanti nekilátott a mögötte álló mechanizmus feltárásának.

„A caveolin elvesztése tulajdonképpen a fibroblasztok autofágijára utal, amelyet oxidatív stressz váltott ki. Ez arra késztette a fibroblasztokat, hogy megegyék magukat, hogy ételt készítsenek a rák táplálására ”- magyarázza. „Lényegében tehát azt fedeztük fel, hogy mi az a mechanizmus, amely mögött a rákos emberek fogynak; a rák élve eszi őket. ”

Ezen eredmények alapján Lisanti egy teljesen új anyagcsere-modellt javasolt a rák számára - a
úgynevezett „fordított Warburg-effektus”. Lisanti ezt a modellt „radikális és eretnek alternatívaként” írja le a Nobel-díjas Otto Heinrich Warburg által népszerűsített modell szerint, aki azt állította, hogy a rákos sejtek energiájuk nagy részét a glikolízis nevű folyamat révén állítják elő, amelyben a glükóz megtörik. oxigéntől függetlenül.

Lisanti elsőként javasolta, hogy az ellenkezője igaz: "A kötőszövetben található aerob glikolízis táplálékot szolgáltat a rákos sejtek táplálására - és hogy az étel valójában mitokondriális üzemanyag."

A mitokondrium mint célpont

Ez a mára széles körben elfogadott áttörés az energiaátadást és a mitokondriumokat helyezte a rák elleni küzdelem élére, de Lisanti kezdetben azért küzdött, hogy biztosítsa a kutatás további folytatásához szükséges finanszírozást.

Az Egészség Európának elmondja: „2012-re az Egyesült Királyságba költöztem, és 2014-re jómagam és kollégáim jól kezelték egy másik vitatott témát: a rákos őssejteket (CSC). Senki sem tudta pontosan, mi táplálja ezeket a sejteket, de miután megtisztítottuk őket, majd elvégeztük a proteomikát, rájöttünk, hogy a mitokondriális tömeg és az energia is megnőtt a CSC-kben.

„Abban az időben megpróbáltam finanszírozást szerezni olyan gyógyszerek előállításához és teszteléséhez, amelyek gátolják a mitokondriumokat, de sajnos az iparban és az egyetemen az emberek tévesen feltételezik, hogy nem lehet biztonságosan megcélozni a mitokondriumokat. Azt hiszik, hogy ezzel megölik a beteget.

"Nyilvánvaló, hogy van némi érvényessége ennek, de minden dózis-válasz, és amíg óvatosak vagyunk, meg lehet csinálni."

Hogyan lehet gyógyítani a rákot

Miközben mérlegelte, hogyan lehet ezt pontosan elérni, Lisanti megkapta következő inspirációját - ezúttal egy valószínűtlen forrásból.

„Egy este, miután feleségemmel befejeztük a lányunkkal a házi feladatokról, az iskoláról és a sportról szóló beszélgetést, arról beszélgettünk, hogyan gyógyíthatnánk a rákot. Amikor megkérdeztük Camillát, hogyan fogja csinálni, azt mondta, hogy csak olyan antibiotikumot használ, mint amikor torokfájása van.

Amit Lisanti akkor még nem tudott, hogy a mitokondriumoknak és a baktériumoknak 1,45 milliárd évre nyúló evolúciós kapcsolata van.

"Nagyon régen a baktériumok bebújtak a sejtekbe, és végül évek és évek folyamán mitokondriumokká váltak" - magyarázza.

A gyakorlatban ez azt jelenti, hogy a mitokondriumokat hatékonyan lehet antibiotikumokkal megcélozni, ahogy Camilla javasolta, beleértve a már jóváhagyott és a piacon lévő.
Lisanti és Sotgia bevitte ezt az ötletet a laboratóriumba, tesztelve a közös, FDA által jóváhagyott antibiotikumok, mint az azitromicin és a doxiciklin hatását a tumor-gömb képződésére 12 különböző sejtvonalban.

Meglepetésükre az antibiotikumok felszámolták a CSC-ket mind a nyolc vizsgált ráktípusban, beleértve az emlőt, a ductalis carcinoma in situ, a prosztata, a tüdő, a petefészek, a hasnyálmirigy, sőt a melanoma és a glioblastoma.

"Ez nagy sokk volt" - ismeri el Lisanti -, mert azon gondolkodtunk, hogyan lehet biztonságosan és mellékhatások nélkül megcélozni a mitokondriumokat, és utólag kiderült, hogy ez nyilvánvaló. "

Az eredmény egy 2015-ben megjelent tanulmány volt az Oncotarget-ben, amelyen társszerzőként nevezték meg Camillát - aki most 12 éves -, aki azt javasolta, hogy a rákot úgy kezeljék, mintha az egy fertőző betegség lenne, olyan antibiotikumok felhasználásával, amelyek biztonságossági profilja már régóta kialakult.

Fókuszban: doxiciklin

Korai felfedezésein felbuzdulva Lisanti és Sotgia kutatási erőfeszítéseiket a doxiciklinre összpontosították, egy általánosan felírt antibiotikumra, amely 1967-ben került először kereskedelmi forgalomba, és manapság olyan állapotok kezelésére használják, mint a pattanások, a periodontitis, a rosacea és a chlamydia. Lisanti elmagyarázza, hogy a doxiciklint választották a legjobb jelöltnek a rákellenes terápiában, tekintettel 22 órás felezési idejére, 100% -os felszívódási arányára és magas biztonsági profiljára (egyszerre hat hónapig is eltartható nagyobb mellékhatások nélkül).

Egy nemrégiben végzett II. Fázisú ablakpróbában Lisanti és Sotgia kilenc rákos betegen tesztelték a doxiciklin hatásait az olaszországi Pisai Egyetemi Kórházban, akik mindegyikük a műtét előtt két hétig kapta a szájon át alkalmazott antibiotikumot.

Lisanti elmagyarázza: „A műtét szakaszában vettünk biopsziát, és összehasonlítottuk azzal, amelyet a diagnózis során vettünk. Különösen azért érdekeltek a CSC markerek, mert éppen azok jelezték, hogy a doxiciklin valóban megcélozza-e a rákos őssejteket - különösen kettőt, a CD44-et és az ALDH1-et vizsgáltuk - mindkettő ismert rákos eredetű biomarkert . ”

Az eredmények figyelemre méltóak voltak. Átlagosan a CSC-k 40% -kal csökkentek, és a betegek közel 90% -a reagált pozitívan a doxiciklinre - ez a legtöbb klinikai vizsgálatban vagy a jelenlegi kemoterápiában nem hallott.

A vizsgálat csak emlőrákos betegeket célzott meg, de Lisanti izgatottan várja a vizsgálat kiterjesztését más ráktípusokra és sokkal nagyobb betegszámra.

Most arra számít, hogy egy nap a doxiciklint adják-e rákos betegeknek a jelenlegi ellátási színvonal, a kemoterápia kiegészítéseként - ha egy III. Fázisú vizsgálat sikeresnek bizonyul.

Lisanti és Sotgia már most is nagy érdeklődést váltott ki azokból az orvosokból, akik szívesen tesztelnék a felfedezést saját betegeiken, és számos ember számolt be arról, hogy részesülnek az eredményekből.

"Nyilvánvalóan sokkal több munkát kell elvégezni" - mondja Lisanti. "De kontrollált körülmények között a doxiciklin az előrejelzések szerint működik, ami rendkívül ígéretes."

Különösen izgalmas az antibiotikum alacsony költsége, amely mindössze 10-12 penny-t tesz ki (

€ 0,12-0,14) betegenként naponta.

„Nincsenek olyan valódi gyógyszerek, amelyek megcélozhatják a CSC-ket, de itt van egy olcsó, könnyen elérhető, biztonságos és - ami a legjobb - hatalmas hatással bír. Ez rendkívül csökkentheti a rákterápia költségeit, ami különösen jelentős lehet az alacsony jövedelmű országokban, ahol az anyagi korlátok miatt a jelenlegi terápiák nagyobb kihívást jelentenek. "

Lisanti elismeri, hogy ez a kísérlet nem az első, amely feltárja az antibiotikumok és a rák közötti kapcsolatot (a korábban publikált munkák a doxiciklin rákhoz kapcsolódó fertőzések elleni alkalmazására összpontosítottak, MALT limfómában és nem kissejtes tüdőrákban). Lisanti és Sotgia kísérlete azonban az első, amely kifejezetten és szándékosan célozza meg a rákos őssejteket, és reméli, hogy sikere hasonló tanulmányokat fog ösztönözni a jövőben.

„Korai izgalom támadt a metforminnal - a cukorbetegség gyógyszerével - mint rákellenes kezeléssel, és ez több száz metformin-vizsgálathoz vezetett. A miénk az első doxiciklin-kísérlet, és azt jósolnám, hogy amint ismertebbé válik, mások is követni fogják. "

Lehetőségek a gyógyszerfejlesztésben

A rákterápiára gyakorolt hatásain túl, Lisanti és Sotgia munkája a gyógyszerfejlesztésben is hatalmas ígérettel bír, ami különösen figyelemre méltó az antimikrobiális rezisztencia jelenlegi légkörében.

Lisanti elmondja az Egészség Európának: „Vettünk egy antibiotikumot, amelyet baktériumok elpusztítására terveztek, és helyette a rákos sejtekben található mitokondriumok elpusztítására használtuk fel. De fordítva is igaz: ha a rákos sejtekben mitokondriumokat elpusztító gyógyszert készíthetünk, akkor ez a gyógyszer egyben antibiotikum is, és felhasználhatnánk baktériumok - nemcsak gram-negatív vagy gram-pozitív baktériumok, hanem patogének - elpusztítására is. élesztő, sőt antibiotikum-rezisztens baktériumok, például az MRSA. ”

Lisanti és Sotgia ezt az új antibiotikum-osztályt mitoriboscineknek nevezték el - úgynevezettek, mert a rákos őssejtekben lévő mitokondriális riboszómákat célozzák meg.

„Jelenleg csak a felszínt vakarjuk, de lényegében az általunk létrehozott új módszer az antibiotikumok előállítására, amely nem is használ baktériumokat. Ez a megközelítés egy napon felhasználható lenne az antibiotikum-rezisztencia nagy problémájának kezelésére; korábban nem volt módszeres módszer az antibiotikum felfedezésére, de most bebizonyítottuk az elv bizonyítását, hogy minden, amire szükséged van, találsz valamit, ami kötődik a célhoz, a mitokondriális riboszómához.

"Most, hogy a macska nincs a táskában, ezeket a gyógyszereket gyógyszerkémikusok optimalizálhatják, és megközelítésünket a gyógyszergyárak felhasználhatják erősebb kemoterápiák és antibiotikumok kifejlesztésére."

A jövőre nézve

Lisanti és Sotgia most azt tervezik, hogy feltárják a doxiciklin kemoterápiával vagy más FDA által jóváhagyott gyógyszerekkel kombinált alkalmazását. Különböző kombinációkat találtak már a kultúrában, amelyek hatékonyabbak, mint önmagában a doxiciklin, és Lisanti izgatott, amit a gyógyszerfelfedezés „új korszakának” ír le.

„Az új gyógyszerek készítésével egyidejűleg optimalizálhatjuk vagy felhasználhatjuk a régi gyógyszereket a rák kezelésére - és mivel nem kell elvégeznünk az I. fázisú vizsgálatokat, ennek sebessége tízszeresére gyorsíthatja az FDA jóváhagyását. és 15 év, nem beszélve több milliárd font megtakarításáról. Tudjuk, hogy a doxiciklin önmagában is hatékony a CSC-k ellen, de ha kombinált terápiákkal hatékonyabbá tehetnénk, akkor még gyorsabban elhozhatnánk a klinikára. "

Időközben Lisanti arra vágyik, hogy az ipar elmozduljon a tömeges rákos sejtektől, mint a gyógyszergyártás középpontjában, és a CSC-k felé. Azt is szeretné, ha az ipar legyőzné vonakodását a mitokondriumok célba öleléséről.

„Számos antibiotikum már megcélozza a mitokondriumokat, mint nem célzott mellékhatásokat; azt javasoljuk, hogy ezt a mellékhatást terápiás hatásként alkalmazzák, ami valójában csak szemantikai kérdés "- magyarázza.

„Remélem, hogy más emberek is felveszik a labdát ezen, mert nincs erőforrásunk ahhoz, hogy mindent egyedül csináljunk. Nyilván vannak munkatársaink, de nagyon jó lenne, ha más gyógyszeripari cégek is csatlakoznának hozzánk - itt óriási kielégítetlen szükség van és óriási klinikai lehetőség van.

„A legtöbb rákos beteg nem hal meg az elsődleges daganat miatt, erre tervezik a jelenlegi terápiákat - sőt, a műtéten kiveszik a daganatot. Amitől a legtöbb beteg meghal, az a kiújulás és az áttét. Megtalálni a célzás módját, amely nagy botlásnak bizonyult, de most már tudjuk, hogy a CSC-populáció kimerítésére vagy ellenőrzésére hétköznapi antibiotikumokat használhatunk.

"Valóban hiszem, hogy ez sikerfilmvé válhat, ha nem a pénzszerzés szempontjából, akkor a rák gyógyításának szempontjából."

Valójában az, amit Lisanti és Sotgia felfedezett, nemcsak drámai módon csökkentheti az onkológiai gyógyszerfejlesztés költségeit és hosszát, hanem egy nap a rákot kezelhető krónikus betegséggé alakíthatja - bizonyíték arra, hogy a gyermekek ártatlan elképzelései valóban forradalmasak lehetnek.

Ezt a kutatást a Foxpoint Alapítvány (Kanada), az Egészséges Élet Alapítvány (Egyesült Királyság), a Pisa Science Foundation (Olaszország) és a Lunella Biotech, Inc. (Kanada) támogatta.

Michael P Lisanti-ról

Michael P Lisanti professzor jelenleg a fordítási orvoslás elnökeként dolgozik a Salfordi Egyetem Környezet- és Élettudományi Karán, Nagy-Britanniában. Kutatása többek között a hám-stroma kölcsönhatásokra és a metabolikus-szimbiózisra fókuszál a rákban, valamint az öregedésgátló terápiákra az életkorral összefüggő betegségek, például a cukorbetegség és a demencia összefüggésében.

Lisanti az amerikai New York-i Egyetemen kezdte tanulmányait, a kémia magna cum laude diplomáját szerezte meg (1985), majd az USA-ban a Cornell Egyetem Orvostudományi Főiskolán (1992) végzett a sejtbiológiai és genetikai doktori fokozatot. 1992-ben az amerikai MIT-be költözött, ahol a Nobel-díjas David Baltimore és a híres sejtbiológus, Harvey Lodish mellett dolgozott, mint Whitehead Intézet munkatársa (1992–1996).

Pályafutása azóta az amerikai Albert Einstein Orvostudományi Főiskolára (1997-2006), az amerikai Kimmel Rákközpontba (2006-12) és az angliai Manchesteri Egyetemre (2012-16) vezette, ahol Muriel Edith Rickman, az emlő onkológiájának elnöke, az Áttöréses Mellrák és a Breast Cancer Now Research Unit igazgatója, valamint a Manchesteri Sejtanyagcsere Központ alapítója és igazgatója.

Lisanti 551 publikációval közreműködött szakértők által áttekintett folyóiratokban, és több mint 80 000 alkalommal idézték. Munkáinak listája megtalálható a https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=lisanti+mp oldalon.

Federica Sotgiáról

Federica Sotgia professzor jelenleg a rákbiológia és az öregedés elnöke a Salfordi Egyetem Környezet- és Élettudományi Egyetemén, Nagy-Britanniában, ahol többek között a tumor mikrokörnyezetének a rákban betöltött szerepére és a daganatkezdeményező anyagcsere szükségleteire összpontosít. sejtek.

Sotgia magna cum laude diplomát szerzett biológiai tudományok szakán (1996) az olasz Genovai Egyetemen, ahol később orvosi genetika doktorátust szerzett (2001). 1998-ban költözött az amerikai Albert Einstein Orvostudományi Főiskolára, eredetileg vendéghallgatóként, majd posztdoktori ösztöndíjasként, majd 2002-ben oktatóvá nevezték ki.

Sotgia azóta az amerikai Kimmel Cancer Center adjunktusaként dolgozik (2006-12), a brit Manchesteri Egyetem vezető oktatója (2012-16), valamint a Salfordi Egyetem biomedicina-tudományi olvasója (2016). -17).

Hozzászólásokkal foglalkozó folyóiratok 195 publikációjához közreműködött, és idézték
22 000-szer felfelé. Munkáinak listája megtalálható a www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=sotgia+f oldalon.

Jövőbeli gyógyszeripari fejlesztések: Lunella Biotech, Inc.

Az új rákellenes és antimikrobiális gyógyszerek felfedezésének, valamint az öregedésgátló gyógyszerek fejlesztésének felgyorsítása érdekében Sotgia és Lisanti aktívan együttműködtek egy Angel befektetővel, amelynek eredményeként egy új, innovatív kis gyógyszergyárat hoztak létre, amelyet Lunella Biotech, Inc. néven alapítottak. és kanadai székhelyű. A Lunella Biotech nevét Camilla Luna Lisanti, a kislány kapta, aki katalizátora volt ennek az új kalandnak a drogfelfedezésben. Ezt kívánta az Angel befektető és elkötelezett csapata.

A Lunella Biotech, Inc. már új szabadalmakat nyújtott be az orvosi terápia ezen új megközelítéséből fakadó szellemi tulajdon védelmére, a mitokondriumok megcélzásával. Ez biztosítja az új klinikai vizsgálatok végrehajtását és finanszírozását, a Sotgia és Lisanti által kifejlesztett új gyógyszerek biztonságosságának és hatékonyságának tesztelésére, a rákos őssejtek, az öregedő öregedő sejtek és a baktériumok mikrobiális rezisztenciájának megcélozására.

Lisanti azt mondja: "Szebb jövőt képzelünk el, amikor az öregedés, a rák és a fertőző betegségek mind hatékonyan kezelhetők, sőt talán megelőzhetők, enyhítve a félelmet, fájdalmat és szenvedést, amelyet ezek a súlyos állapotok a betegek és családjaik számára okoznak."

Mivel a nagy gyógyszergyárak nem voltak rendkívül sikeresek az ilyen széles terápiás területeket megcélzó új gyógyszerek előállításában, Lisanti kifejti: "A gyógyszerek felfedezéséhez határozottabb," csináld magad "megközelítést alkalmazunk."

Ha Lisanti és Sotgia képesek azonosítani az FDA által jóváhagyott gyógyszereket ezeknek a betegségeknek a kezelésére, akkor biztonságosabb, hatékonyabb és újabb molekuláris megközelítéseket is felépíthetnek, amelyeket úgy optimalizáltak, hogy kielégítsék ezeket a jelenleg kielégítetlen orvosi igényeket, hogy közvetlenül a betegek javát szolgálják.

Tudj meg többet

C Scatena és mtsai: A mitokondriális biogenezis inhibitora, a doxiciklin hatékonyan csökkenti a rákos őssejteket (CSC) a korai emlőrákos betegeknél: Klinikai kísérleti tanulmány. Határok az onkológiában (2018)
F Sotgia és mtsai: Mitokondriális onkológiai platform rákos őssejtek (CSC-k) megcélzásához: MITO-ONC-RX. Sejtciklus (2018)
E M De Francesco és mtsai: Cancer őssejtek (CSC): metabolikus stratégiák azonosításukhoz és felszámolásukhoz. Biokémiai Folyóirat (2018)
U E Martinez-Outschoorn et al .: A rák anyagcseréje: terápiás perspektíva. Természeti vélemények Klinikai Onkológia (2017)
M Fiorillo és mtsai: A mitokondriális „hatalom” a tamoxifen rezisztenciát vezérli. Oncotarget (2017)
M Peiris-Pagès et al .: Rák őssejt-anyagcseréje. Mellrákkutatás (2016)
R Lamb és mtsai: A mitokondriumokat megcélzó antibiotikumok hatékonyan irtják ki a rák őssejtjeit, több daganattípuson keresztül: a rák kezelése, mint egy fertőző betegség. Oncotarget (2015)
U E Martinez-Outschoorn et al .: Caveolae and signaling in cancer. Nature Reviews Cancer (2015)

Michael P Lisanti professzor, MD-PhD, FRSA
A Translational Medicine elnöke
Környezet- és Élettudományi Kar
Salfordi Egyetem
+44 (0) 1612 950 240
[email protected]
www.salford.ac.uk/environment-life-sciences

Ez a cikk az Health Europa Quarterly 7. számában jelenik meg, amely 2018 novemberében jelenik meg.