Mit tanultunk a terhesség intrahepatikus kolesztázisáról?

Chilei Orvostudományi Kar Orvostudományi Tanszék, Santiago de Chile

Cím újranyomtatási kérelmek: Humberto Reyes, MD, emeritus professzor, Departamento de Medicina Oriente, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Av. Salvador 486-Providencia, Santiago de Chile. E-mail: [email protected]. Keresse meg a szerző további cikkeit

Chilei Orvostudományi Kar Orvostudományi Tanszék, Santiago de Chile

Lehetséges összeférhetetlenség: Nincs mit jelenteni.

Rövidítések

"Scoprire qu'al cosa non e cosi importante come quello che si impara nel cercarla" ("Bármelyik felfedezés közel sem olyan fontos, mint amit megtanulunk ennek követésére")

Anonimo Fiorentino, XVI Secolo

Amikor megkaptam a szerkesztők meghívását, hogy „nyilvánvalóan a terhesség kolesztázisára összpontosítva” vizsgáljam át kutatómunkámat, úgy éreztem magam, mint egy karmester a kulisszák mögött a Metnél, amikor a hangszóró fölött egy hang szólít: „Maestro, kérem, a gödörbe”. Rossz hír az volt, hogy szimfóniám hosszát sokkal kevésbé kellene korlátoznom, mint jeles elődeim.

A chilei Santiagóban születtem, és a Chilei Egyetemen, az ország legnagyobb és legrégebbi orvosi iskolájában tanultam orvostudományt. Klinikai képzésem a keleti campuson volt, amelynek fő oktatási egysége a Hospital Salvador, egy állami kórház, ahol szakmai életem nagy részét töltöttem. Miután megszereztem a M.D. fokozatot, hároméves rezidenciát vettem igénybe a belgyógyászatban. 1965-ben egyetemi pozíciót szereztem, megosztva a tanítást a betegellátással. De klinikai kutatóvá is akartam válni, akit kiváló fiziológus és biokémiai tanárok példái ösztönöztek. Az egyik Osvaldo Cori volt, aki kiemelkedő biokémikus volt, akivel stimuláló munkát töltöttem el, és hamarosan barátokká vált, amikor engem is megerőltető túrákra toborzott az Andokban.

Rezidenciám alatt a májbetegségek elbűvöltek, hogy hajlamos vagyok biokémiai technikák alkalmazására a diagnózisban és a kutatásban. Kórházunkban volt egy klinikai kutatócsoport, Ricardo Katz, M.D. vezetésével, akik az első publikált jelentésemben szereplő klinikai vizsgálatokban irányítottak. A kórházunkba beosztott nagy népesség mellett a Gasztrointesztinális Osztály beutaló központ volt érdekes máj esetekre, a fulmináns hepatitistől a krónikus betegségek minden szakaszáig. Így lettem egy másik „májbarát”.

Mivel továbbképzésre volt szükségem, a Nemzeti Egészségügyi Intézetben a Fogarty Programra jelentkeztem és megszereztem egy nemzetközi ösztöndíjat, amely lehetővé tette számomra, hogy 2 évet töltsek az Egyesült Államokban. Héctor Orrego, MD, azt tanácsolta, hogy válasszam Irwin Arias (MD) mentorációját a New York-i Albert Einstein Orvostudományi Főiskolán. „Win” már a máj patofiziológiájának tekintélyes kutatója volt. Szerencsére feleségem, María Eugenia, gyermekorvos és egyetemi oktató egyszerre szerzett ösztöndíjat, amely a klinikai táplálkozás és a közegészségügy mesterképzéséhez vezetett a Columbia Egyetemen. Szóval 2 csodálatos évet töltöttünk New Yorkban fiainkkal Juan (akkor 5 éves) és Pablo (4 éves) fiainkkal.

A Win laboratóriumában eltöltött évek meglehetősen eredményesek voltak, lelkesedése, ötletessége, a tudományban való gondolkodás képessége és a vele dolgozó emberek iránti vonzalom vezérelte. Ennek az első generációs ösztöndíjasnak multinacionális összetétele volt, és mindannyian szoros barátok lettünk (1. ábra). Jonathan Levi („Jon”) Londonból, később jeles gasztroenterológus és professzor a londoni Northwick Park Kórházban; Alex Mowat (“Alec”) a skóci Cullenből, később gyermekgyógyász professzorként és a londoni King's College Kórház gyermekgyógyászati osztályának alapítójaként; és „jelképes amerikaink”: Francis Simon („Franz”), az egyetlen, aki folytatta a sejtmembránok, az epe-receptorok és a transzporterek kutatását, klinikai felelősséggel, mint a professzor Denverben (Colorado) és Gerald Fleischner („Gerry ”), Később sikeres gasztroenterológus New York-ban.

1970-ben tértünk vissza Santiagóba, éppen akkor, amikor Allendét megválasztották elnöknek. A következő évek társadalmi-gazdasági és politikai okokból progresszív kavarodás volt. Bár kaptunk tanácsot az Egyesült Államokba való visszatérésre, úgy döntöttünk, hogy hazánkban maradunk.

A Salvadori Kórház mellett a Chilei Egyetem új épületet kapott a Kísérleti Orvostudományi Tanszék számára, ahol részmunkaidős beosztást kaptam az orvostanhallgatók fiziológiájának és patofiziológiájának oktatására hepatobiliaris betegségekben. Ettől kezdve az Orvostudományi és a Kísérleti Orvostudományi Osztályon osztottam meg az időmet, ahol hatalmas, de üres szobát rendeltem ki. Első feladatom az volt, hogy az egyetemi és állami intézmények versenyképes támogatásai révén pénzeszközöket gyűjtsek berendezések vásárlásához és kutatáshoz. Ebben az újszerű „máj- és epekutatási kutatóegységben” dolgozóinknak volt részem Nelly Segovia orvostechnológussal, akit nyugdíjazása után Ismael Hernández, egy másik tehetséges orvostechnikus követett.

Egy nap, 1971-ben, egy fiatal orvostanhallgató, José Ribalta jelentkezett „választottra” a laboromba. Aznap elhúzódó együttműködésbe és örök barátságba kezdtünk. Az évek során további 14 orvostanhallgató váltotta egymást kutatási munkánk során. Több betanított fiatal orvos csatlakozott hozzánk. Néhányan hepatológussá váltak, mások különböző szakterületekre jártak, de ma már mindannyian elismert szakemberek és vezetők az egyetemeken és a gyakorlatban (2. ábra).

Az elkövetkező években a Comisión Nacional de Investigación Cientifica y Tecnológica (CONICYT), a Pánamerikai Egészségügyi Szervezet és az Amerikai Orvosi Kollégium utazási támogatásai lehetővé tették számomra, hogy rövid ideig vendégprofesszorként töltsem New Yorkban, Denverben, La Paz-ban., Fokváros, Stockholm és Trieszt, kutatásaink megbeszélése, előadások, tanulás, régi barátokkal való találkozás, újak létrehozása és májtalálkozókon való részvétel számos városban. A Falk szimpóziumok Bázelben és Freiburgban kellemesek voltak arra, hogy kapcsolatba léphessek a máj közösségével, és 1995-ben egyedülálló lehetőségem nyílt közösen megszervezni egyiküket Santiagóban.

Most mit tettünk?

"A terhesség intrahepatikus kolesztázisa a késői terhesség ritka rendellenessége." Ez a bevezető megállapítás szinte minden 1960 és 1990 között megjelent cikkben általános volt. Ezzel szemben 2000 után a „terhesség intrahepatikus kolesztázisa a terhességgel kapcsolatos leggyakoribb májbetegség”. Ami e 40 év alatt történt, hogy ilyen szembeszökő változást idézzen elő?

Az első betegsorozat, amelyet Svanborg (Stockholm, 1954) és Thorling (Uppsala, 1955) jelentett, olyan nők voltak, akiknél a terhesség utolsó hónapjaiban enyhe sárgaság, bőrpiszkálás és rendellenességek alakultak ki a májvizsgálatokban, amelyek a szülésig tartottak és utána eltűntek, elhagyva krónikus májbetegségnek nyoma sincs. Ez a betegség a skandináviai többi kutató érdeklődésévé vált, akik egyes betegeknél kimutatták, hogy ezek a klinikai és laboratóriumi megnyilvánulások megismétlődnek terhességük során, valamint epidemiológiai összefüggést mutatnak kolelithiasissal, húgyúti fertőzésekkel és kolesztatikus hepatitissel a fogamzásgátló tabletták bevétele után. A női nemi hormonokkal való kapcsolat nyilvánvalóvá vált, de a vizelet ösztrogén metabolitjainak vizsgálata nem mutatott ki különbségeket a normális terhességhez képest. Az anya prognózisát ez nem befolyásolta, bár a magzati szorongás és az idő előtti szülés az esetek 20% -30% -ában fordult elő, és a halva születések komoly aggodalomra adtak okot.

Csak egyedi esetekről számoltak be más országokban, míg 1960 után a chilei hepatológusok meglepően nagy számban számoltak be azokról a betegekről, akiknél a terhesség késői szakaszában intrahepatikus kolesztázis (ICP) és hepatitis volt fogamzásgátló tabletták szedésekor.

Ezek voltak azok az évek, amikor érdeklődni kezdtem e betegség iránt, amelyet a homályos patogenezise érdekelt. Addigra még nem állt rendelkezésre specifikus gyógyszer a pruritus enyhítésére az anyáknál, és a halandó születéstől való félelem arra ösztönözte szülészeinket, hogy császármetszést végezzenek, amint a magzati érettség elérte, vagy a magzati szorongás jeleit észlelik.

A következő tanulmányokban csoportunk 10-szeres vagy magasabb ICP előfordulást írt le Chile különböző helyszínein, összehasonlítva másutt, Skandináviát is beleértve. Ez a prevalencia még nagyobb volt azoknál a nőknél, akiknél araukán („Mapuche”) indiai keverék volt. La Paz-i Aymara-indiánoknál (Bolíviai-magas Andok fennsík) a pruritus gravidarum előfordulása magasabb volt, mint a helyi kaukázusokban, de jóval kevesebb, mint a dél-chilei araukán indiánoknál.

Azt is megfigyeltük, hogy az ICP 40% -os megismétlődési gyakoriságot mutatott ki többpáros nőknél, de a terhesség alatti viszketés kezdete időpontjában, annak súlyosságában és a laboratóriumi rendellenességekben nem egységesen változott. A törzskönyv vizsgálatok egynél több generációban azonosították az esetek családi összesítését, amelyet Európában mások is dokumentáltak.

Ezek a megfigyelések, valamint az ICP magasabb előfordulása iker- vagy hármas terhességet viselő nőknél az anyai máj nemi hormonokra vagy metabolitjaira kóros örökletes reakció hipotéziséhez vezettek.

Parous nőknél, akiknek korábban már volt ICP-je, és nulliparous nőknél, akiknek az anamnézisében korábban ICP volt, észleltük a szulfobromoftalein vértisztulásának romlását, miután 1 hétig kis napi etinilösztradiolt adtunk be. Az etinilösztradiolra adott ezt a túlzott választ az első fokú férfi rokonoknál is megfigyelték, akiknek családi kórtörténete az ICP volt, összehasonlítva kontrolljaikkal (beleértve José Ribaltát és jómagamat is), ami arra utal, hogy az ösztrogénre adott örökletes kóros reakció bármelyik nem által továbbadható.

A klinikai megfigyelések azt mutatták, hogy nongenetikus tényezők is szerepet játszhatnak: az ICP csak a betegek 40% -ában fordult elő; a többpáros nők egy vagy két normális terhességet szenvedhetnek, többek között ICP-vel; a viszketés és a szérum aminotranszferáz szintje az érintett terhesség alatt ingadozott. Finnországban és Svédországban (az északi féltekén) és Chilében (a déli féltekén) nagyobb volt az ICP előfordulása télen. Ezenkívül Chilében az ICP elterjedése az 1970-es évek végén kezdett csökkenni, és a becslések szerint ez jelenleg kevesebb mint 2%. Szükség volt a környezeti tényezők felkutatására.

Kauppila és mtsai jelentése. az alacsony szérum szelénszintek az ICP 1-es finn betegeknél felébresztették érdeklődésünket, és 1995-ben hasonló eredményeket kaptunk. A szelénszérum szintje a szelén étrendi hozzáférhetőségétől függ, és chilei egyéneknél télen alacsonyabbak voltak, mint nyáron, ez fordítva fordult elő az ICP szezonális változékonyságának. Öt évvel később a szérum szelénszint emelkedett az ICP-ben szenvedő betegeknél és a kontrolloknál, egybeesve az ICP csökkent prevalenciájával. 2 De bár a szelén számos enzimaktivitás kofaktora, egyelőre nincs bizonyíték arra, hogy befolyásolná az epeválasztást.

Az ICP korábban magas előfordulása Chilében egybeesett az erukasavat, hosszú láncú egyszeresen telítetlen zsírsavat tartalmazó repceolaj fogyasztásával, amelyet patkányok szív- és vesekárosodásában inkrimináltak. A chilei ICP 2 prevalencia csökkenése egybeesett a repceolaj repcefajtára való váltásával, amely sokkal kevesebb erukasavat tartalmaz. Ezután a vemhes hörcsögöket és patkányokat erukasavban gazdag repceolajat tartalmazó étrenddel etettük a kukoricaolajat tartalmazó étrendhez képest, erucinsav nélkül. Mindkét fajban az étkezési erukasav beépült a májsejtekbe, de morfológiai vagy funkcionális rendellenességeket nem észleltek.

Az anyai májban van-e az egész?

A bél mikroflóra átalakíthatja a metabolitokat az epesavak, hormonszteroidok és más vegyületek enterohepatikus keringése során, potenciális résztvevővé válva. Enyhe steatorrhea-t észleltünk ICP-ben szenvedő betegeknél, főleg hiperbilirubinémiás betegeknél. Ennek következménye lehet az epeválasztás hatékonysága a kolesztázisban, de néhány ICP-ben szenvedő betegnek fokozott a bélpermeabilitása („szivárgó bél”), terhesség alatt és után.

A kihívás, amellyel szembe kellett néznünk, az volt, hogyan kezeljük a betegeinket. Javítanunk kellett a viszketést és javítottuk az anya biokémiai rendellenességeit, de csökkentenünk kellett a magzati szorongást, az idő előtti szüléseket és a halva születéseket is. Megvizsgáltuk a kolesztázisban valószínűleg hatásosnak nevezett gyógyszereket: kolesztiramin, fenobarbitál, aktív szén, H1-blokkolók, szilimarin, epomediol. De noha a betegeknél a viszketés enyhült, más kedvező hatást nem észleltek.

Az S-adenozil-l-metionin jótékony hatást mutatott néhány májbetegségben. Kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztünk, amelyben S-adenozil-l-metionint alkalmaztunk napi intravénás infúzióban 20 napig a szülésig kórházban fekvő betegeknél. Ez a gyógyszer nem mutatta a várt eredményeket.

Számos máshol végzett klinikai, biokémiai, sőt szövettani patológiai javulásról számoltak be elsődleges biliáris cirrhosisban szenvedő betegeknél, akik orálisan, hetek vagy hónapokig kapták az ursodeoxycholic savat (UDCA). Az UDCA az emberi epe kisebb alkotóeleme, és a hipotézis az volt, hogy más, több citotoxikus epesavat kiszorított az epesav-medencéből. Tehát úgy gondoltuk, hogy az UDCA-t tesztelni kell betegeinknél. Terhes nőkön nem álltak rendelkezésre tanulmányok; de tudtunk néhány olyan primer biliaris cirrhosisos anekdotikus esetről, akik teherbe estek, miközben UDCA-t kaptak, és az anyákon vagy csecsemőikön nem észleltek káros hatásokat. Ezután nyílt vizsgálatot hajtottunk végre, és megfigyeltük, hogy az UDCA 6 napos beadása után a viszketés fokozatosan csökkent, és a szérum bilirubin, az aminotranszferázok és az összes epesó sói szinte minden betegnél csökkentek, néhányuk normálissá vált.

Ezt az első tapasztalatot 1990-ben mutatták be egy freiburgi Falk szimpóziumon, amelyet 1992-ben tettek közzé. Ezt egy randomizált, kettős-vak, placebóval kontrollált tanulmány követte, amely megerősítette az UDCA jótékony hatásait az anyai kolesztázisban: a magzati distressz jelei kevésbé voltak elterjedtek. azoknál az anyáknál, akik UDCA-t kaptak, és további csecsemőket szülés közben vagy annak közelében születtek. Ezután több UDCA-s beteget kezeltünk, etikátlannak tartottuk, ha megfosztjuk pácienseinket egy olyan gyógyszertől, amely minden más rendelkezésre álló kezelésnél hatékonyabbnak bizonyult. Miután a tapasztalataink elég nagyok voltak, azt állíthatjuk, hogy a magzati prognózist az UDCA is javította. A teljes hatékonyság érdekében az UDCA több mint 2 hetes alkalmazást igényelt; ezért olyan betegeknek adtuk, akiknél a kezelés megkezdődhet a terhesség 35. hete előtt. Az UDCA nem okozott káros hatást az újszülötteknél, és néhányukban gyermekkorig meghosszabbíthattuk utókövetésünket.

Az ICP diagnózisa mára egyre gyakoribbá vált Európában, más csoportok is tesztelték az UDCA-t ICP-s betegeknél, és többségük hasonló eredményeket figyelt meg, mint a miénk. Anna Glantz és munkatársai, Svédországban 3 nagy tanulmányt mutattak be, amelyek pozitív eredményeket mutattak be, és tisztázták, hogy az UDCA hatások szembetűnőbbek azoknál a betegeknél, akiknél magasabb az epesók szérumszintje.

2012-ben Yannick Bacq et al. közölte a randomizált kontrollált vizsgálatok metaanalízisét, amelybe Franciaországból, Svédországból, Litvániából, Csehországból, Olaszországból és Chiléből származó betegek vettek részt, további támogatást nyújtva az UDCA hatékonyságának az anyák és a csecsemők kimenetelében. 4

A Glantz-csoport tapasztalatai szerint az ICP-hez hasonlóan a késői terhességben viszketéses betegek egy része fenntartotta a normális szérum májvizsgálatot. Bennük a magzati prognózis nem különbözött a normális terhességtől. Ugyanezt a jelenséget észleltük populációnkban, majd felhívtuk a figyelmet arra, hogy szigorú kritériumok alkalmazásával szükség van az ICP diagnosztizálására a terhességben viszketett nőknél (1. táblázat). 5.

1. viszketés „Sine materia” a terhesség végén jelent meg, a tenyéren és a talpon kezdődött, majd a testfelület más zónáira is kiterjedt.

2. Kóros szérum májvizsgálatok:

• Alanin és/vagy aszpartát-aminotranszferázok 2-10-szerese a normál értékhez képest (minden betegnél).

• A koplalásban lévő epes sók> 10 μmol/l (minden betegnél).

• Lúgos foszfatázok (összesen) változó növekedéssel.

• A gamma-glutamil-transzferáz enyhén emelkedett (a betegek 15% -ánál).

• Konjugált hyperbilirubinemia (a betegek 10% -ánál, néhányuknál enyhe sárgaság).

3. A viszketés és a biokémiai rendellenességek a terhesség hátralévő idejében fennállnak, spontán fluktuációval.

4. A viszketés megszűnik a szülés után, és a biokémiai rendellenességek 3 héten belül normális értékre javulnak.

5. Nincsenek olyan kórtörténetek, fizikai tünetek vagy biokémiai, virológiai vagy autoimmun rendellenességek, amelyek egyéb akut vagy krónikus májbetegségeket tárhatnak fel.

Együttműködő tanulmányok Jan Sjövall et al. Stockholmban gázkromatográfiát és tömegspektrometriát alkalmazva a szérum- és vizeletminták elemzésében tisztázta az epesavak és a progeszteron szintézisének és anyagcseréjének fontos szempontjait terhes nőknél és ICP-ben szenvedő betegeknél, az UDCA-kezelés előtt és alatt. 6 Felvetette azt a javaslatot, hogy az ICP-ben szenvedő betegeknél a szulfátos progeszteron metabolitok epével történő kiválasztása szelektív hibával jár, amelyet az UDCA beadásával lehet korrigálni.

Megérett az idő, hogy tovább menjünk a terhesség kolesztázisához vezető intim mechanizmusokba. Sjövall et al. feltételezték, hogy a szteroid-szulfátok receptorainak és kanalikuláris transzportereinek genetikai polimorfizmusa vagy szabályozása összekapcsolható az ICP patogenezisével. Addigra már kevés volt a csoportunk által összegyűjthető betegek száma, és már túl késő volt megtanulnom molekuláris biológiai technikákat.

Az elmúlt években számos kutatócsoport (például F. Lammert, C. Williamson, P. Meier, M. Savander és L. Bull csoportjai) foglalkozott az ICP kialakulásának kockázatához hozzájáruló genetikai tényezők tanulmányozásával. Jelentős előrelépés történt, de az adatok értelmezése bonyolult annak a ténynek köszönhető, hogy egyes jelentésekben olyan betegek szerepelnek, akik nem teljesítik az ICP diagnosztikai követelményeit. Számos szakértő egyetért abban, hogy az ABCB4 gén genetikai variánsai (amelyek a foszfatidilkolin transzlokátort kódolják a canalicularis membránban) fokozott kockázatot jelentenek az ICP szempontjából, és hogy az ABCB11 génben (a canalicularis epesó-export pumpa) gyakori polimorfizmus betegségként működhet módosító. A transzporterek és a nukleáris receptorok genetikai variánsainak vagy mutációinak szerepét még mindig vizsgálják. Megfontolható annak a lehetősége, hogy a terhesség leleplezi a korábban fel nem ismert májbetegséget, és ez megmagyarázná, miért alakul ki később néhány ICP-be sorolt betegnél a terhességen kívüli májbetegség.

Mint a májbetegségek számos más területén, a magas színvonalú klinikai kutatások és a molekuláris biológiai megközelítések kombinációja is segít tovább meghatározni az ICP-ben részt vevő genetikai és epigenetikai tényezőket.