Molekuláris betekintés a bariatrikus sebészetből

Rohit Kohli

1 Gasztroenterológiai, hepatológiai és táplálkozási osztály, Cincinnati Gyermekkórház Orvosi Központ, Gyermekgyógyászati Klinika, Cincinnati Egyetem Orvostudományi Főiskola, Cincinnati, Ohio, 45229.

Margaret Stefater

2 Endokrinológiai osztály, Orvostudományi Tanszék, Cincinnati Egyetem Orvostudományi Főiskola, Cincinnati, Ohio, 45229.

Thomas H. Inge

3 Gyermeksebészeti osztály, Cincinnati Gyermekkórház Orvosi Központ, Cincinnati, Gyermekgyógyászati Klinika, Cincinnati Egyetem Orvostudományi Főiskola, Cincinnati, Ohio, 45229.

Az elhízás járványa táplálja a bariatrikus műtétek iránti igényt

A bariatrikus műtét súlycsökkenéstől független anyagcsere-előnyei

A bariatrikus sebészeti beavatkozások gyors metabolikus javulással járnak. Különösen a cukorbetegség remissziójáról számoltak be a műtétet követő napoktól hetekig, még azelőtt, hogy jelentős súlycsökkenés történt volna. Ezek a fejlesztések a műtét után hosszú ideig fennmaradnak. Egy metaanalízis a 2-es típusú diabetes mellitus (84% RYGB utáni és 98% BPD utáni) megoldásáról és a hiperkoleszterinémia csökkenéséről számolt be (95% RYGB és 87% BPD után). Ezek a javulások tartósan fennálltak, és a halálozás hosszú távú csökkenéséhez vezettek, amikor a betegeket a műtét után 12 évig követték [8].

A bariatrikus sebészeti betegeknél megfigyelt drámai, gyors anyagcsere-javulások számos elmélethez vezettek, amelyek szerint a megváltozott bélhormon-szekréció vagy -hatás lehet ezeknek a változásoknak az alapja. Cummings és mtsai. vázoljon fel két hipotézist az anyagcsere javulására az előgomba kizárását követően. Ezek a „felső bél hipotézise” és az „alsó bél hipotézise”, amelyek azt sugallják, hogy a bariatrikus műtét jótékony anyagcsere-hatása összefügg a megváltozott proximális bélrendszerrel, vagy csökkent disztális bélműködéssel [9]. Bár ezek a hipotézisek a gyomor bypass műtét utáni javulási mechanizmusokra összpontosulnak, egyre nyilvánvalóbb, hogy egyes nem megkerülő súlycsökkentő műtétek hormonális változásokat is kiválthatnak, amelyek metabolikus javulást eredményeznek. Egy viszonylag kicsi, randomizált, RYGB-t és VSG-t összehasonlító tanulmány a közelmúltban a glükóz homeosztázis hasonló javulásáról számolt be bármelyik eljárás után [10]. Figyelemre méltó, hogy a glükóz homeosztázis javulásának időbeli lefutása hasonló volt a két eljáráshoz.

A növekvő bizonyítékok rámutatnak arra, hogy a bariatrikus műtét után megfigyelt korai és hosszú távú metabolikus változásokban több endokrin és parakrin szignál is szerepet játszik [11,12]. Az egyedi változás fontossága a rendszerbiológiai megközelítésen kívül nem értékelhető, de a jelenlegi szakirodalom azt sugallja, hogy a releváns komponenseknek tartalmazniuk kell az egész testet befolyásoló hasnyálmirigy-szignálokat és a máj inzulinrezisztenciáját (inzulin), az energiaegyensúlyt szabályozó adipokinek (leptin, adiponektin, rezisztin), a jóllakottságot és az éhséget befolyásoló béljelek (glükagon, mint az 1-es peptid, YY peptid, ghrelin, FGF 19/21), a májszignálok, amelyek befolyásolják a lipid felszívódását és az energiafelhasználást (epesavak, farnesoid X receptor és máj X receptor ligandumok), és végül ezek a jelek a központi idegrendszerben (CNS) [13].

Az inzulinszekréció és az inzulinrezisztencia változásai

Az RYGB-t követően számtalan beszámolás történt az étkezés utáni neuroglikopéniáról. Úgy gondolják, hogy ezt az állapotot a túlzott mértékű inzulinválasz okozza a bevitt tápanyagokra, ami súlyos hipoglikémiához vezet. A szerzők megkérdőjelezték a szigeti sejtek fokozott inzulintermelésének szerepét, és valóban, az ilyen betegségben szenvedő RYGB-betegek hasnyálmirigy-eltávolítási mintái a szigetek nesidioblastosis-szerű hiperpláziáját tárták fel [19]. Más szerzők azonban ellentmondásos eredményeket találtak a RYGB utáni hipoglikémiában szenvedő betegeknél, ahol a β-sejtek területe nem volt kimutatható, sem az elhízott, sem a sovány kontroll alanyokkal összehasonlítva [20]. A RYGB utáni betegek tünetmentes hasnyálmirigy-mintáinak összehasonlításának hiánya miatt nem világos, hogy a hyperinsulinemiás neuroglycopeniában szenvedő RYGB-betegek szigeteinek szövettana hasonló-e vagy különbözik-e az RYGB-t követő dinamikus enteroendokrin változások alapján. Érdekes módon a postopandialis hiperinsulinémiás neuroglikopéniás egyetlen esetét jelentették 14 évvel a fundoplikációt követően, ami azt sugallja, hogy ez az állapot nem csak a RYGB műtét egyedi szövődménye lehet.

Változások az adipocita eredetű citokinekben

1994-ben Friedman és munkatársai jelentősen hozzájárultak az elhízás kutatásához. Beszámoltak arról, hogy az elhízás (ob) gén terméke, a leptin felelős a mély elhízás és a T2DM kialakulásáért [21]. Ez az izgalom még magasabb szintre emelkedett, amikor az első veleszületett leptinhiányos gyermek számára leptinpótló terápiát végeztek, amelynek elhízása visszafordult [22]. Most már megértettük, hogy a túlzott leptinszint nem nyomja el az étvágyat az elhízott egyéneknél, és ez a leptinrezisztenciának köszönhető [23]. Másrészt a leptin iránti megváltozott érzékenység elősegítheti a fogyást. Ezenkívül ma már ismert, hogy sok más zsírszövetből származó citokin és termék befolyásolja az energia homeosztázisát és a glükóz metabolizmusát. Ide tartoznak az adiponektin, rezisztin, kemerin, interleukin-6 (IL-6), plazminogén aktivátor inhibitor-1 (PAI-1), retinol-kötő fehérje 4 (RBP4), tumor-nekrózis-alfa faktor (TNFα) és visfatin. Az alábbiakban néhány ilyen citokinre összpontosítunk.

Számos tanulmány vizsgálta az adipokinek potenciális szerepét, hogy hozzájáruljanak az újonnan megvédett testsúlyhoz a bariatrikus műtét után. Nagyrészt azonban a zsírszármazékokból kiderült, hogy párhuzamosak a zsírszövet tömegével, és ezért csökkennek a bariatrikus sebészeti beavatkozásokkal elért súlycsökkenés arányában [24,25]. Kivételt képez az adiponektin, amely az RYGB [26] [27] és a VSG [28] után növekszik, de ellentétben más adipokinekkel, amelyek elhízott betegeknél magas szinten keringenek, az adiponectin koncentrációja alacsonyabb az elhízott betegeknél [25]. A plazma leptinszintje csökken az RYGB [17,29] [30], VSG [31] és AGB [32] [33] [29] után.

A rezisztin egy adipokin, amelyről úgy gondolják, hogy közvetlenül korrelál az adipozitással, és ezért hozzájárul az inzulinrezisztencia kialakulásához [34]. Az RYGB-n átesett betegek vizsgálatában a súlycsökkenést 6 hónap elteltével megnövekedett rezisztin szérumszint kísérte, 12 hónap után azonban a kiindulási érték alatti rezisztinszintek [35]. Ezek az adatok kiemelik a testtömeg és a plazma rezisztinszint közötti lehetséges összefüggés vitáját. Néhány adat az inverz korrelációt is javasolja, amely hasonló az adiponektinéhez, de ezt még meg kell ismételni.

A zsírszöveten belüli rezidens makrofágok a gyulladásos citokinek, például a TNFα, a PAI-1 és az IL-6 fontos forrásai [34]. Bár a bariatrikus műtétek utáni megváltozott gyulladásos jelátvitel és az anyagcsere javulása közötti összefüggést még nem vizsgálták teljes mértékben, ezek a gyulladásos citokinek a súlycsökkenést tükrözik, így a bariatri műtét várhatóan csökkenti a zsírszövet gyulladását. Összességében az adatok ezeket a zsírszármazékból származó tényezőket és hormonokat visszavezetik a súlycsökkenéshez, de nem okozati vagy mechanikus szerepet játszanak a fogyás kiváltásában vagy fenntartásában. Így, annak ellenére, hogy a leptin központi szerepet játszik az étvágy kontrolljában, korán felmerült az izgalom, most már rájövünk, hogy ezek az adipozitási jelek talán reálisabban kategorizálhatók a zsírlerakódások mennyiségének jelzésére, nem pedig a központi étvágyszabályozásra [36].

A bélből származtatott tényezők változásai

A RYGB és más bariatrikus műtétek gyomor-bél traktusra gyakorolt hatását szorgalmasan vizsgálták olyan hipotézisek alapján, amelyek szerint a felső bél csökkent hatása vagy az alsó bél hormonjainak fokozott hatása közvetítheti ezeknek a műtéteknek a hatását. Az YY peptid (PYY), a glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) és a gyomor-gátló polipeptid (GIP) bélrendszerből származik, míg a ghrelin elsősorban a gyomorban termelődik. Mint inkretin hormonok, a PYY, a GIP és a GLP-1 túlzott inzulin szekréciót vált ki az enterális és parenterális glükóz hatására. Ezek az inkretin hormonok anorektikusak is. A Ghrelin viszont feltételezett éhséghormon.

A PYY és a GLP-1 kulcsfontosságú eleme a bariatéri műtét utáni súlycsökkenés és anyagcsere-javulás „hátsó bél” hipotézisének. E hipotézis szerint a proximális vékonybél bypass felgyorsítja a tápanyagok szállítását a disztális vékonybélbe, fokozva a PYY és/vagy a GLP-1 szekrécióját. A PYY és a GLP-1 egyaránt csökkenti az ételbevitelt és javítja a glükóz homeosztázisát. A PYY hatásmechanizmusát úgy értjük, hogy a PYY3-36 aktív formáját kölcsönhatásba hozza a központi idegrendszer ívelt magjában lévő NPY neuronokkal [37]. Egy nemrégiben végzett prospektív kettős vak vizsgálatban, amely összehasonlította a RYGB-t a VSG kimenetelével, kiderült, hogy az étkezés utáni PYY szint mindkét eljárás után egyformán emelkedett [38]. Egyelőre nem világos, hogy a PYY milyen szerepet játszhat a műtét hatásainak közvetítésében, ha van ilyen, de ezek az adatok alátámasztják azt a hipotézist, hogy az étkezés utáni fokozott PYY felszabadulás hozzájárulhat a testtömeg csökkenéséhez és a jobb glükóz homeosztázis csökkenéséhez bármelyik műtét után.

A GLP-1 felszabadulás 40-60 perccel étkezés után következik be [16], és inkretint és anorexiás hatást vált ki. A GLP-1 az elhízás és a cukorbetegség farmakológiai terápiája korlátozott, mivel a vaszkuláris hámsejtek által termelt dipeptidil-peptidáz-4 (DPP4) enzim révén gyorsan inaktiválódik [39]. Kimutatták, hogy a RYGB fokozza az étkezés utáni GLP-1 felszabadulást [40] [29]. A GIP egy másik inkretin hormon, amelynek étkezés utáni felszabadulását a RYGB fokozza [40]. Ezen inkretin hormonok fokozásának mechanizmusainak megértése utat jelenthet az endogén inkretin (GLP-1, GIP, PYY) felszabadulás fokozását célzó jövőbeni terápiák felé.

A megnövekedett inkretin hormon szekréció betekintést nyújthat az inzulinszint változásának lehetséges mechanizmusaiba is, amelyeket a bariatrikus műtét után észleltek. Az inzulin szekréciót kórosan elhízott T2DM betegeknél, akik RYGB-n estek át, a nem cukorbeteg kontroll szintjére normalizálták, ez a változás a keringő inkretin hormonok megnövekedett szintjével párosult. Ezenkívül vannak izgalmas preklinikai adatok, amelyek arra utalnak, hogy a RYGB növeli a hasnyálmirigy duodenális homeobox-1 génjének expresszióját; amely a béta-sejtek regenerálódását indukálja, párhuzamosan az inkretin hormon szekréciójának növekedésével [41]. Az inkretin hormon szekréciójának ilyen mértékű növekedését nem tapasztalták étrenddel egyenértékű fogyás után ebben a betegsorozatban [40], rámutatva arra, hogy tovább kell használni a műtét utáni fejlesztések mögött álló mechanizmusok megértését az új diabéteszes terápiák fejlesztésének ösztönzésére.

A Ghrelin, formái, vizsgálati módjai és a műtét utáni plazmaszintjének változása folyamatos vita és fejlesztés tárgyát képezte. A VSG egy friss tanulmányban jelentősen csökkentette az éhgyomri ghrelin szintjét [38]. Az RYGB utáni ghrelinszint hasonló csökkenéséről több kutató is beszámolt [42], bár ellentétes jelentések történtek egyértelmû [32] vagy a ghrelinszint RYGB utáni emelkedésével kapcsolatos megfigyelésekrõl is [43]. Az eredmények ezen látszólagos eltérését feltételezések szerint annak köszönhetjük, hogy az eljárási technika különbözik a vagotomiáktól [44]. Nemrégiben megértettük, hogy a gyomor-ghrelin O-acil-transzferáz (GOAT) enzim kritikus fontosságú a Ghrelin oktanoilezése és aktiválása szempontjából, és hogy ez függ az étrendi lipidek hozzáférhetőségétől és érzékelésétől [45]. Korner és munkatársai tovább beszámoltak arról, hogy az RYGB csökkenti az éhgyomri ghrelin szintet, de nem változtatja meg az oktanoil és az összes ghrelin arányát [17]. Nyilvánvaló, hogy ez a terület intenzívebb és alaposabb vizsgálatot igényel, hogy tovább tisztázza ezeket az ellentmondásokat az irodalomban.

A májjelek változásai

A bariatri műtét utáni fogyás sokkal tartósabb, mint a fogyókúra után

A központi idegrendszeri integráció szerepe

Összegzés és vita

Az elvégzett bariatrikus eljárások száma még mindig sajnálatos módon nem felel meg az általános népességünk iránti óriási igénynek. Az elhízás társbetegségeire és kihívásaira adott válasz sokkal skálázhatóbb modalitásban rejlik. Ezért a bariatrikus műtét „varázslatának” mögött álló molekuláris mechanizmusok megértése mindenképpen a végső cél. A kisállat bariatrikus sebészeti modellek segítenek jobban megérteni az emberi bariatrikus műtétek mechanizmusait egy sokkal kontrolláltabb és standardizáltabb kísérleti környezetben [52,61]. Az ilyen siker elsődleges példája volt a DPP4 inhibitoroknak nevezett farmakológiai vegyületek; amelyek megnövelik a GLP-1 felezési idejét, és ezért hatásosak a R2GB után látott T2DM-mel szemben; amelyek már folyamatban vannak, egyesek pedig gyártás alatt állnak [62,63]. Hasonlóképpen, a közelmúltbeli preklinikai és humán BA adatok együttesen a szelektív transzkripciós faktor TGR5 agonista fejlődéséhez vezettek, amelyek már a T2DM és a zsírmájbetegség humán kísérleteiben szerepelnek [47-50]. Így továbbhaladva folytatnunk kell a meglévő preklinikai és klinikai adatok összegyűjtését és felhasználását olyan hipotézisek és beavatkozások kipróbálására kisállati sebészeti modelleken, amelyek segíthetnek a jövőbeni új terápiás célok feltárásában.