Műtéti biztonság és személyi költségek morbid elhízott, multimorbid betegeknél, akiknek korai stádiumú méhnyakrákot diagnosztizáltak hysterectomiával

Absztrakt

Háttér

Sok nő, akinek endometrium rákja (EC) vagy atypia mellett endometrium hyperplasia alakul ki, elhízott, ezért nagy a műtéti szövődmények kockázata. Nemrégiben klinikai vizsgálatokat indítottak, amelyek nem műtéti kezelést kínálnak ezeknek a nőknek, de nem mindenki vállalhatja, hogy részt vesz az ilyen vizsgálatokban. Ennek a cikknek a célja a korai stádiumú endometrium rákban gyanús nők és a 30-as vagy annál nagyobb testtömeg-index (BMI) páciensjellemzőinek és műtéti eredményeinek leírása, akik elutasították a beiratkozást a feMMe vizsgálatba, amely nem műtéti hormonkezelést, hormonális pluszt kínál metformin vagy hormonális plusz fogyás elsődleges kezelésként.

Mód

Egymást követő esetsorok egy tercier nőgyógyászati onkológiai egységtől. A feMMe vizsgálat első 2 évében 27 beteg találkozott az első alkalmassági szűréssel, de elutasította a feMMe vizsgálatba való beiratkozást, és az előzetes műtét mellett döntött. A fő műtéti eredmények a műtéti megközelítés típusa, a laparoszkóposról a nyílt megközelítésre való áttérés szükségessége, a kórházi tartózkodás hossza és a nemkívánatos események voltak.

Eredmények

A betegek átlagos életkora 63 év volt (40 és 86 között); a medián BMI 37,3 kg/m2 volt (30,7 és 54,7 között); a medián orvosi társbetegségek száma hat (3–10 tartomány). A laparoszkóposan tervezett 26/27 műtét közül 2/26 beteget kellett áttérni (7%). Összességében az átlagos kórházi tartózkodás 4,5 nap volt, és a betegek 11/27-ben (41%) egy vagy több 2+ fokozatú mellékhatás alakult ki a Common Toxicity Criteria 3 verzió szerint.

Következtetések

A nemkívánatos műtéti eredmények gyakran fordulnak elő olyan kóros, elhízott vagy kórosan elhízott betegeknél, akiknél korai stádiumú EC vagy endometrium hiperplázia diagnosztizálva van atipiával és akiknek méheltávolítása van.

Háttér

Az elhízás hatalmas egészségügyi probléma a világ számos országában, és ez az endometrium rák (EC) fő kockázati tényezője is [1–4]. Korábban beszámoltak arról, hogy az elhízás az EK eseteinek legalább 39% -át okozza [5]. Az elhízás az orvosi társbetegségek (pl. Cukorbetegség, kardiovaszkuláris) fokozott kockázatával is társul [6–8]; intenzív preoperatív értékelések szükségessége; perioperatív szövődmények [9]; áttérés laparoszkóposról nyílt műtétre [10]; intenzív posztoperatív ellátás [11, 12]; kezelési költségek [11, 13]; és csökkentette a kiújulás nélküli túlélést [9, 14, 15].

Noha az EC műtéti kezelése általában hatékony, nem foglalkozik a folyamatosan növekvő, kórosan elhízott és többszörös betegséggel küzdő betegek, valamint a még mindig termékenységre vágyó elhízott fiatalok csoportjának speciális igényeivel [16, 17]. Ezeknek a növekvő betegcsoportoknak a kezelés gyakran magas személyes költségekkel jár (hosszú kórházi tartózkodás, elhúzódó gyógyulás a műtét után, a műtét utáni szövődmények magas előfordulási gyakorisága) és az ezt követő magas egészségügyi költségek. Korábban becsültük a kórházi költségeket műtéti komplikációval nem rendelkező vagy műtéti betegek esetén 12 872 USD/25 652 USD [11].

A műtét előtti és a posztoperatív ellátás kihívásai a multi-morbid és kórosan elhízott EK-betegek számára sokféle erőforrásra hatnak. Így, amint azt a Királyi Szülészek és Nőgyógyászok Főiskolája kiemelte, ebben a komplex és egyre gyakoribb helyzetben újra kell értékelni az EK kezelését [18]. Indokolt olyan kezelési alternatívák keresése, amelyek biztonságosak, hatékonyak és kevésbé károsak, mint a műtét.

A Gynecologic Cancer InterGroup a közelmúltban a termékenységet kímélő célú konzervatív kezelést és a kórosan elhízott nők kezelését a legsürgetőbb kutatási prioritásként határozta meg hollandiai EK klinikai vizsgálatok tervező értekezletén [19].

Ennek az igénynek a kielégítésére 2013-ban megindították a feMMe-tárgyalást [20]. Ez egy nyílt, randomizált klinikai vizsgálat, amely konzervatív, nem műtéti kezelési lehetőségeket tár fel a patológiás teljes válasz elérése érdekében a korai stádiumú EC-ben diagnosztizált betegeknél (ANZGOG # 1301, NCT01686126).

Jelen tanulmány célja olyan egymást követő betegek biztonságosságának és klinikai eredményeinek ismertetése volt, akik teljesítették volna a feMMe-vizsgálat alkalmassági kritériumait, és akiket felajánlottak részvételre a feMMe-vizsgálatban, de elutasították a beiratkozást, és két intézményben inkább a méheltávolítást választották.

Mód

A tanulmány jóváhagyását a Royal Brisbane & Women's Hospital Humán Kutatási Etikai Bizottsága kapta (HREC/15/QRBW/113). Az itt bejelentett összes beteget a Royal Brisbane, a Női Kórház és a Greenslopes Magánkórház nőgyógyászati onkológiai szolgálatai révén azonosították. Ezeket a betegeket potenciálisan alkalmasnak ítélték volna arra, hogy beiratkozhassanak a feMMe vizsgálatba.

A feMMe vizsgálat egy nyílt, randomizált, II. Fázisú vizsgálat, három kezelési ággal, és jelenleg betegeket toboroz [20]. A három kar a méh üregébe helyezett méhen belüli progesztinből (IUP) áll (45 beteg); IUP plus Metformin 1000 mg naponta (75 beteg); vagy IUP plusz súlycsökkenés a Súlyfigyelők segítségével (45 beteg). A Súlyfigyelők egy szabványosított, bizonyítékokon alapuló és formálisan tesztelt súlycsökkentő beavatkozás, amely magában foglalja az étrendet, a fizikai aktivitást, a szociális hálózatépítést és az életmódközpontok hálózatán, az egyenkénti támogatáson és az online programon keresztüli támogatást [21, 22]. Bebizonyosodott, hogy a jelenleg jelenleg elérhető fogyókúrás programok között a legköltséghatékonyabb [22].

Ebben a II. Fázisban a randomizálás célja a szelekciós torzítás kiküszöbölése, nem pedig a csoportok hivatalos összehasonlítása. A közelmúltban publikálták a vizsgálati módszertant, a kizárási/kizárási kritériumokat, a randomizálást/rétegzést és a tanulmányok értékelését [20]. Emberi Kutatási és Etikai Bizottság, valamint helyspecifikus jóváhagyások folynak ausztrál különféle államokban, de jelenleg csak Queensland államban található helyszínek vannak teljes mértékben jóváhagyva és beiratkozva. Valamennyi beteget 6 hónapig követik, és központi patológiai vizsgálatot végeznek, amint az összes beteget beiratkozták.

Jogosultsági kritériumok: Csak azok a betegek vehetnek részt, akiknek szövettanilag igazolt ártalmatlan EK vagy endometrium hiperpláziája van atipiával, testtömeg-index (BMI)> 30 kg/m2, és akik meg akarják őrizni a termékenységet, vagy akiknek egészségügyi problémái vannak, és akiket a méheltávolítás nem optimális jelöltjének tekintenek [20].

A betegeket kizárják a beiratkozásból, ha az endometrioid endometrioid adenokarcinómájától eltérő szövettani típusuk volt, klinikailag előrehaladott betegség, a méhnyak érintettsége vagy megnagyobbodott retroperitoneális nyirokcsomók.

Ahhoz, hogy részt vehessenek ebben a vizsgálatban, a betegeknek a has és a medence CT-vizsgálatát, valamint képalkotást kellett végezniük (CT vagy röntgensugár a mellkasig), ami arra utal, hogy nincs méhen kívüli betegség. A betegeket is csak akkor tekinthetjük alkalmasnak, ha a kiindulási szérum CA-125 értékük 30 U/ml vagy kevesebb volt.

Azok a betegek, akik beleegyeznek a feMMe vizsgálatba való beiratkozásba, kismedencei MRI-t kapnak, hogy megbizonyosodjanak arról, hogy az invázió mélysége nem haladja meg a myometrium 50% -át, és megerősítik az extrauterin disszemináció hiányát. Azok a betegek, akik elutasítják a feMMe-ben való részvételt (beleértve az itt leírt betegeket is), nem kapnak MRI-t, mivel ez nem része a szokásos képalkotó munkának intézményeinkben.

Az alacsony kockázatú betegség megállapított kritériumai mellett (az extrauterin betegség hiányát mutató CT és MRI vizsgálat, FIGO fokozat = 1) csak olyan betegek számára ajánlunk beiratkozást, akiknek szérum CA125 értéke 30 U/ml vagy kevesebb [23]. Figyelembe véve a fenti szigorú kritériumokat, arra számítunk, hogy az előrehaladott vagy agresszív betegségben szenvedő betegek bevonásának kockázata minimális.

Az itt jelentett összes beteg nem volt jogosult a feMMe-re, mert a méheltávolítást részesítette előnyben, és ennek következtében csökkent a feMMe vizsgálatba való beiratkozás. Ezért a szokásos protokollok alapján kismedencei MRI-t nem ajánlottak fel (amint azt a fentiekben kifejtettük).

Mind a 27 betegnél feljegyeztek már fennálló orvosi társbetegségeket, valamint bármilyen műtéten belüli vagy műtét utáni nemkívánatos eseményt (AE) a műtétet követő 30 napig. Kódoltuk az AE-ket a posztoperatív Common Toxicity Criteria (CTC) 3. verzió szerint, és jelentettük az esetleges 2+ fokozatú (közepesen súlyos vagy súlyos AE-k) tüneteit. Az elemzéseket azokra a nőkre korlátozták, akik a műtét után 30 napos követést végeztek.

Eredmények

Itt közöljük azon betegek 27 klinikai kimenetelét, akik teljesítették az alkalmassági feltételeket, de elutasították a feMMe vizsgálatban való részvételt, és inkább az elsődleges műtéti kezelést választották.

A betegek medián életkora 63 év volt (40 és 86 év közötti tartomány) és a medián BMI 37,3 kg/m2 (30,7–54,7 kg/m2 tartomány), az ASA medián 3 (2–3 tartomány). A kiinduláskor a 27 beteg között összesen 167 orvosi társbetegséget regisztráltak, beleértve a magas vérnyomást, a hiperlipidémiát, a hiperkoleszterinémiát, a cukorbetegséget, az obstruktív alvási apnoét, a zsírmájat és sok más életmóddal kapcsolatos betegséget.

Huszonhat betegnél végeztek teljes laparoszkópos eljárást, amelyből két beteget (7%) át kellett alakítani laparotómiává. Egy betegnél hasi méheltávolításra volt szükség középvonalú bemetszéssel (1. táblázat).

Két beteg nyitott műtétté történő áttérésének okai között szerepelt egy véletlenszerű gasztrotómia egy trocaron keresztül az elsődleges kikötő bejáratánál, amely elsődleges műtéti zárást igényelt. A második beteg az adhesiolysis során enterotomiát szenvedett el a vékonybélben. Az adhéziókat laparoszkóposan nem tudtuk boncolni az elülső hasfaltól. Az enterotomiát a műtét során felismerték, és a műtét nyílt műtéttel fejeződött be. Az endometriumba való invázió medián százaléka 31% (0–100% tartomány).

Az átlagos posztoperatív kórházi tartózkodás 4,5 nap volt (medián 2 nap), 1 és 28 nap között változott. A 28 napos kórházi tartózkodás alatt álló beteg 43,6 kg/m2 testtömegindexű beteg volt, aki laparoszkópos és nyílt műtét közötti átalakítást igényelt. Sebfertőzése alakult ki (a szubkután zsírszövetre korlátozódik), pitvarfibrilláció következtében a szívgondozó egységben tartózkodott, majd akut veseelégtelenség következett be. A beteget a műtét után a 28. napon engedték rehabilitációra.

A műtét után 30 napon belül 12 betegnél összesen 30 AE alakult ki. A 27 beteg közül az egyiknél AE CTC 1. fokozat, a 11/12 betegnél pedig egy vagy több ATC CTC 2+ fokozatú (41%). 5 AE kivételével mind műtéthez kapcsolódott (1. táblázat).

Kilenc beteget vontak be endometrium hyperplasia atypia kezelésére pre-hysterectomia endometrium biopszia vagy curette alapján, és 27 betegből 18-at műtöttek szövettanilag igazolt endometrioid endometrium adenocarcinomával endometrium biopszián vagy curette-n.

A kilenc beteg közül, akiket atypiával kezeltek endometrium hyperplasia miatt, hét betegről kiderült, hogy endometrium adenocarcinoma volt a méh végső hisztopatológiai mintájában.

Az endometrium adenokarcinómát igazoló végső hisztopatológiai kimenetelű betegeknél minden betegnél endometrioid sejtet diagnosztizáltak. Ezekben a betegeknél a FIGO fokozat 14/25 betegnél 1. fokozat, 10/25 betegnél 2. fokozat volt. Egy betegnél a méheltávolítás során nem volt fennmaradó betegség. Az invázió mélysége öt kivételével mind a kettő belső felére korlátozódott.

Két betegnél a betegség kiterjedt az endocervixbe (2. stádium), és egy betegnél teljes vastagságú myomterialis invázió lépett fel az 1. fokozatú adenokarcinómában és a petevezeték fokális érintettségében (FIGO 3b. Stádium).

Vita

Főbb megállapítások

A nemkívánatos műtéti eredmények gyakran fordulnak elő olyan kóros és kórosan elhízott betegeknél, akiknek korai stádiumában diagnosztizálják a hysterectomiát. Az elhízás az AE-k független kockázati tényezője, a műtéti megközelítéstől függetlenül [12]. Az elhízott nőknél nagyobb lesz a nyílt műtétre való áttérés kockázata [10], és a műtéti AE-k kockázata magasabb [24].

Összehasonlításképpen az alábbiakban idézzük a prospektív randomizált és több intézményes LACE-vizsgálat adatait [12, 25]. A LACE-vizsgálatot laparoszkópos műtéttel hasonlították össze korai stádiumú EC vagy endometrium hiperplázia és atypia esetén. Nemzetközi vizsgálat volt, de a betegek túlnyomó többségét ausztrál intézményekben kezelték.

Az itt ismertetett esetsorokban egy kivételével az összes műveletet laparoszkóposan tervezték elvégezni; a 27 beteg közül kettőnek laparoszkópiáról laparotómiára kellett áttérnie (7%), egy betegnél pedig primer laparotómiára volt szükség, ami azt jelenti, hogy a betegek 10% -ának volt szüksége laparotómiára a méheltávolítás műtéti feladatának elvégzéséhez. Ezzel szemben a prospektív randomizált és sokintézményes LACE-vizsgálatban a laparoszkópos és a nyitott közötti konverziós arány csak 3,8% volt, valószínűleg annak köszönhető, hogy ezeknél a betegeknél és a betegek kisebb hányadánál eltekintettek az átfogó kismedencei és aorta retroperitoneális csomópont boncolásának követelményeitől. 30 vagy annál nagyobb BMI-vel.

Ezzel szemben a kismedencei és aorta nyirokcsomó-boncolás kötelező volt az LAP-2 vizsgálatban, ami 25,8% -os konverziós aránynak felel meg. A magas BMI-vel rendelkező betegeknél a nyílt műtétre történő áttérés kockázata akár 60% volt [24].

A kórosan elhízott és a multi-morbid betegek körében általában a konverzió kockázatának minimalizálására törekszünk, amely további intraoperatív és posztoperatív morbiditást vonzhat. Ezekben az esetekben a betegek adjuváns kezelését az elsődleges daganattól elérhető általános egészségügyi egészségi állapot és hisztopatológiai jellemzők vezérelhetik. Jelenleg csak alacsony szintű bizonyíték áll rendelkezésre a robotműtét megvalósíthatóságáról és biztonságosságáról olyan betegesen elhízott betegeknél, akiknek retroperitoneális csomópont-disszekcióra van szükségük. Robotműtét szövődményei miatt bekövetkezett halálesetekről is beszámoltak [26].

Ebben a mintában a kórházi tartózkodás átlagos hossza (LOS) 4,5 nap volt. A tartózkodás időtartama nagyrészt összefüggésben volt a posztoperatív szövődmények kialakulásával. Néhány betegnél azonban az eseménytelen posztoperatív gyógyulás a vártnál hosszabb LOS-t igényelt a lassú gyógyulás miatt. Az ausztrál egészségügyi helyzetet tükröző LACE vizsgálatban a LOS 2,4 nap volt azoknál a betegeknél, akiknél laparoszkópos hysterectomiát végeztek, és 5 nap volt azoknál a betegeknél, akiket randomizáltak laparotomiára.

Ebben a betegsorozatban a műtéti AE CTC 2+ fokozatú incidenciája magas, 41% volt.

Erő és korlátok

Innovatív módon ez az esetsor részletesen bemutatja azoknak a betegeknek a kimenetelét, akiket nem műtéti klinikai vizsgálatba ajánlottak, de inkább műtétet választottak. Ezek az eredmények ismét rámutatnak az elhízott betegek szövődmények kialakulásának fokozott kockázatára, amint azt korábban más nemzetközi sorozatok is bemutatták. A kórosan elhízott és a multi-morbid betegek ezen csoportja magas kockázatot jelent a laparotómiára való áttérés, a hosszabb kórházi tartózkodás és a műtéti AE-k három-négyszer nagyobb kockázatát jelenti, összehasonlítva a korábbi, szélesebb BMI-tartományú sorozatokkal. A LOS és az AE jelentősen hozzájárul az egészségügyi költségekhez, ezért az egészségügyi szolgáltatások finanszírozóinak magas költségekkel kell számolniuk az elhízott betegek körében, akiket műtéti úton kezelnek EK miatt [13]. Ennek a vizsgálatnak a korlátai közé tartozik a nem véletlenszerű hozzárendelés a műtéthez, amely a betegek preferenciáján alapult, valamint az adatgyűjtéshez rendelkezésre álló betegek viszonylag kis száma.

Következtetések

Noha az EC-hysterectomia kiváló túlélési eredményeket kínál, ennek ára is van: lassú gyógyulás a műtétből, műtéti AE-k, termékenység csökkenése, pénzügyi és társadalmi kezelési költségek [27, 28].

Fontos, hogy ezek az eredmények azt jelzik, hogy a jelenlegi kockázatbecslések nem veszik kellő mértékben figyelembe a magas műtéti kockázatú populációkat (pl. Elhízott és többszörös betegségben szenvedő betegek). Így a kezelési alternatívák hatékonyságát fel kell mérni az elhízás és az atypiás EC vagy endometrium hiperplázia összetett és egyre gyakoribb helyzetében [18]. Feltételezzük, hogy elhízott és multimorbid betegek esetében a kevésbé invazív kezelések egyenértékű túlélési eredményeket érnek el, alacsonyabb személyes és pénzügyi költségekkel a betegek és a társadalom számára [13].

Történelmileg intracavitális brachyterápiát alkalmaztak időskorú és súlyos orvosi betegségben szenvedő betegek kezelésére, és az IMRT megjelenésével [29] a sugárterápia megfelelő helyzetben lehet ahhoz, hogy klinikai vizsgálatokban értékelhető legyen a nagy műtét alternatívájaként.

Ezzel szemben más egységek jelenleg egy levonorgesztrelt tartalmazó intrauterin eszköz hatékonyságát vizsgálják az endometrium rák kezelésében. A feMMe-vizsgálat (ANZGOG # 1301, NCT01686126) egy nemzetközi, II. Fázisú, 3 karú, randomizált klinikai vizsgálat, amely konzervatív, nem műtéti kezelési lehetőségeket tár fel, hogy kóros teljes választ érjen el a korai stádiumú endometrium rákos betegeknél, akiknél a hysterectomia nem optimális jelölt [20].

Ezen esetsorok alkalmassági kritériumai mellett a pácienseknek MRI-vel kell rendelkezniük a medencéből, hogy meghatározzák a myometrium inváziójának mélységét. Az itt közölt eredmények összefüggésében ez indokolt, és a kismedencei MRI is kritikus fontosságú a méhnyak és/vagy adnexe érintettségének kizárása érdekében.

A kísérlet jelenleg toborzó (az 1. ábra mutatja a toborzási táblázatot), és tartalmaz egy molekuláris komponenst is, amely megvizsgálja a feMMe-intervencióra adott válasz vagy nem válaszreakcióval járó változás mechanizmusait (tumorpolimorfizmusok; tumorok molekuláris fenotípusa; keringő citokinek, mint pl. adipokinek, hormonok és növekedési faktorok). A II. Szakasz eredményei várhatóan 2017-re várhatók, és 2015-ben korai vitát kezdeményeztek a követendő optimális III.