Omega-6 és omega-3 zsírsavak Endokannabinoidok, genetika és elhízás OCL - olajos magvak és zsírok,

Artemis P. Simopoulos *

Genetikai, Táplálkozási és Egészségügyi Központ, 4330 Klingle Street NW, 20016 Washington DC, Egyesült Államok

Beérkezett: 2019. május 2
Elfogadva: 2019. október 11

Kulcsszavak: omega-6 és omega-3 zsírsavak/endokannabinoidok/gyulladás/elhízás/genetikai változatok/poligénes pontszám

Mott clés: acides gras oméga-6 et oméga-3/endocannabinoïdes/gyulladás/obésité/variantes génétiques/score polygénique

Hozzászólás a „Lipidek és egészség/Lipides et santé” témához.

Ez egy nyílt hozzáférésű cikk, amelyet a Creative Commons Nevezési Licence (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0) feltételei szerint terjesztenek, és amely korlátlan felhasználást, terjesztést és sokszorosítást tesz lehetővé bármely médiumban, feltéve, hogy az eredeti mű megfelelően idézve.

1. Bemutatkozás

Ma már tudjuk, hogy a linolsav (LA) és az alfa-linolénsav (ALA) nélkülözhetetlenek az emberek normális növekedéséhez és fejlődéséhez (Simopoulos, 2010). Az omega-6 (LA) és az omega-3 (ALA) zsírsavak két családja fiziológiailag és anyagcserében különbözik egymástól, nem szintetizálhatók az emberi testben, és az étrendből kell előállítaniuk. Az 1. ábra mutatja az LA és az ALA metabolizmusát nagyon hosszú láncú többszörösen telítetlen zsírsavakká (LC-PUFA) deszaturázok és elongázok sorozatán keresztül (Laye, 2015). Mind az LA, mind az ALA ugyanazokat az enzimeket használja és versenyeznek egymással az enzimek elérhetőségéért. Az evolúció során az LA és az ALA bevitelében egyensúly állt fenn ω-6: ω-3 = 1 aránnyal, míg ma a nyugati társadalmakban ez az arány körülbelül 16/1 ω-6: ω-3, a magas növényi olaj-szója, kukoricaolaj, napraforgó-, pórsáfrány- és lenmagolaj-bevitel, amelyekben magas a 18: ω-6 érték (Simopoulos, 2008). Az LA magvakban nagy mennyiségben található meg, kivéve a lenmagot, a perillát, a repcét és a diót, amely gazdag ALA-ban. A növények, különösen a vadon élő növények zöld levelei magasabbak az ALA-ban, mint az LA (Simopoulos, 1991, 2008, 2009; Simopoulos et al., 1992).

Ez a cikk az omega-6 és az omega-3 zsírsavak metabolizmusának genetikai variánsaira, azok ellentétes hatásaira és az endokannabinoidokra összpontosít, mivel ezek összefüggenek az elhízás kockázatával.

Az aktív eikozanoid anyagcsere útjai arachidonsavból, eikozapentaénsavból és dokozahexaénsavból. Az n-6 és n-3 esszenciális zsírsav-prekurzorok a linolsav (LA) és a-linolénsav (ALA). Ezek a prekurzorok arachidonsavvá (AA) és eikozapentaénsavvá (EPA), illetve dokozahexaénsavvá (DHA) metabolizálódnak. Az AA az eikozanoidok családjába, a 2. és 4. sorozatba tartozó származékokká metabolizálódik. Az EPA és a DHA metabolikus származékai az eikozanoidok családjába tartoznak, a 3. és 5. sorozatokba, a rezolváló családba (D és E sorozat) és a neuroprotektinekké. Tx: tromboxán; PG: prosztaglandinok; COX-2: cikloxigenáz 2; LT: leukotriének; LOX: lipoxigenáz; Lx: lipoxin; NPD1: neuroprotektin D1 (Laye, 2015).

Az AA, EPA, DHA és n – 3 DPA kémiai szerkezete és az ezekből a PUFA-kból bioszintetizált SPM-ek egyes családjainak vázlata (Hansen et al., 2019).

2 genetikai változat, a FADS1 és a FADS2 az omega-3 és omega-6 zsírsavak táplálkozási szükségletének becslésében

Az omega-6 és omega-3 zsírsavcsere kulcsfontosságú enzimjei a delta-5 és delta-6 deszaturázok, amelyeket a zsírsav-deszaturáz 1 (FADS1) és a zsírsav-deszaturáz 2 (FADS2) gén kódol (Cho et al., 1999a, 1999b; Marquardt et al., 2000).

A FADS1 és a FADS2 a deszaturáz géncsoporton található a 11. kromoszómán (11q12–13.1). Ez a klaszter tartalmaz egy FADS3 gént is, amely 52 és 62% -ban azonos szekvencia azonosságot mutat a FADS1 és FADS2 génekkel, valamint egy citokróm b5 domént és egy több membránt átívelő deszaturáz régiót.

3 Az omega-6 és omega-3 zsírsavak ellentétes hatása

3.1 Gyulladáscsökkentő szempontok: az omega-3 zsírsavak csökkentik a gyulladásban és az elhízásban részt vevő gének expresszióját

Az 1. táblázat összefoglalja az omega-6 és omega-3 zsírsavak ellentétes hatásait. Állatkísérletek és humán vizsgálatok kimutatták, hogy az EPA és a DHA képes a különböző szövetekben, így a zsírszövetekben is gének fel- és visszregulálására (Dahlman et al., 2005) és perifériás vér mononukleáris sejtek (PBMC) emberekben (Crujeiras et al., 2008). A klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a gyulladás számos betegség hátterében áll, ideértve a szív- és érrendszeri betegségeket, az elhízást, a cukorbetegséget és még a rákot is. Az EPA-nak és a DHA-nak kimutatták, hogy jótékony hatással vannak ezekben az állapotokban, de az EPA és a DHA gyulladásának elnyomásának pontos mechanizmusait még vizsgálják. Korábbi tanulmányok az EPA és a DHA azon képességére összpontosítottak, hogy elnyomják az IL-1β és IL-6 citokineket, és fontos szerepet játszanak a gyulladás feloldásában, valamint az E1 és E2, D1 és D2 rezolvinek és a neuroprotektin termelésében D1 (Serhan et al., 2008) (2. ábra). Az EPA és a DHA aktiválja a peroxiszóma-proliferátor által aktivált alfa-receptort (PPARα), amely szabályozza a lipid-anyagcserében részt vevő gének expresszióját, és csökkenti a gyulladásban szerepet játszó gének expresszióját.

A magas olajsavtartalmú HOSF-csoportban a gyulladásban és a sejtadhézióban szerepet játszó gének szabályozása is csökkent. Az alacsony dózisú 0,4 g EPA és DHA szintén hasonló gének szabályozását mutatta, de a hatások köztesek voltak az 1,8 nagy dózisú EPA és DHA és a HOSF csoport hatása között. Sajnos a vizsgálat nem tartalmazta az omega-6 zsírsav bevitelt, illetve az LA/ALA, AA/EPA vagy AA/EPA és DHA arányát. Általában 1,8 g EPA és DHA hozzáadása 50% -kal csökkentette az omega-6/omega-3 arányt (Bouwens et al., 2009). A háttér-étrend omega-6 és omega-3 teljes mennyiségét bele kell foglalni az ilyen vizsgálatokba, hogy pontosan meghatározzuk a hatás 1,8 EPA és DHA pótlását.

Az omega-6 és omega-3 zsírsavak ellentétes hatása az elhízásban.

Az elhízás és a szív- és érrendszeri betegségek kimenetelét befolyásoló tényezők.

4 Endokannabinoidok és elhízás

Az agy dúsul AA-ban és DHA-ban. Mindkettő elengedhetetlen az agy optimális fejlődéséhez és működéséhez. A DHA és az EPA fokozott étrendi bevitele jótékony hatást mutatott a tanulásra és a memóriára, a szinaptikus plaszticitásra, a neurogenezisre és az ideggyulladásos folyamatokra. Az AA, az EPA és a DHA számos bioaktív lipid mediátor, köztük az endokannabinoidok előfutára (Dyall és Michael-Titus, 2008).

Az endokannabinoid rendszer a kannabinoid receptorokból (CB1 és CB2 receptorok), az endokannabinoidokból és az endokannabinoid szintéziséhez és lebontásához szükséges enzimekből áll (De Petrocellis és Di Marzo, 2009). Az endokannabinoidok két családját azonosították, a 2-acil-glicerint és az etanolamidokat. Az agyban a leggyakoribb és legjobban jellemzett endokannabinoidok a 2-acil-glicerin, 2-arachidonoil-glicerin (2-AG) és az etanol-amid, N-arachidonoil-etanol-amin (AEA, anandamid), amelyek egyaránt AA-ból származnak (Katona és Freund, 2012).

Az omega-3 zsírsavak az alábbiak szerint termelnek endokannabinoidokat, az alfa-linolenoil-etanol-amid (ALEA) ALA-ból származik, és az emberi plazmában azonosították, ahol kimutatták, hogy a szintek reagálnak az étrendi ALA-kiegészítésekre (Jones et al., 2014). De a legjobb-jellemzett endokannabinoidok előállított EPA és DHA, 2-acil-glicerinek, 2-docosahexaenoylglycerol (2-DHG) és 2-eicosapentaenoylglycerol (EPG), és a dietanol, N-docosahexaenoylethanolamine (DHEA) és N-eicosapentaenoylethanolamine (EPEA ). A krónikus DHA- és EPA-kiegészítés csökkenti a 2-AG és az AEA (AA-ból származó) szintjét számos szövetben, beleértve az agyat is, a DHEA és a 2-DHG, valamint a 2-EPG (Watanabe) szintjének kölcsönös növekedésével. et al., 2003; Artmann et al., 2008; Matias et al., 2008; Batetta et al., 2009; Faipari et al., 2010). Ezek a változások a közös bioszintetikus utak versenyére utalnak, mivel a DHA és az EPA kiszorítja az AA-t a membrán foszfolipidjeiből.

Az AEA és a 2-AG a guanin-nukleotid-kötő fehérje (G fehérje) -csatolt receptor (GPCR) kannabinoid receptorainál, a CB1 és a CB2-nél (Di Marzo) működik. et al., 2015). A CB1 receptor széles körben expresszálódik az agyban, ahol nagy mértékben expresszálódik a kéregben, a hippocampusban, a kisagyban és a bazális ganglionokban. A CB2 receptorokat kezdetben az immunrendszer sejtjeiben azonosították (Patel et al., 2010), de megtalálhatók a glia sejtekben és az idegsejtek részhalmazaiban is. Az AEA és a 2-AG kötődik a CB1-hez és a CB2-hez, ami a limbikus rendszerben, a hipotalamuszban és a hátsó agyban történő táplálékfelvétel megkezdéséhez vezető utak aktiválódásához vezet. Az AEA a CB1 liganduma, csökkent affinitással a CB2 iránt, míg a 2-AG mindkét receptorhoz kötődik.

Az endokannabinoidok koncentrációját a következők szabályozzák:

étrendi omega-6 és omega-3 zsírsavak bevitele;

az endokannabinoid útvonalban részt vevő bioszintetikus és katabolikus enzimek aktivitása révén, amely fontos szereplő az étvágy és az anyagcsere szabályozásában (Banni és Di Marzo, 2010).

Alvheim et al. (2014) hat hetes korban kísérletet végzett egereken, amelyben a linolsav növelése az étrendben az AA növekedéséhez vezetett a vörösvérsejt membrán foszfolipidjeiben, a 2-AG és az AEA szintjének emelkedésében a májban, megemelkedett plazma-leptin és nagyobb zsírsejteket és több makrofág infiltrációt eredményezett a zsírszövetben. Megjegyezték azt is, hogy a magasabb linolsav növelte a takarmány hatékonyságát és nagyobb súlygyarapodást okozott, mint a kevesebb LA-t tartalmazó izokalórikus étrendek. Az étrendi LA növelése az energia 1-8% -ára növelte a máj endokannabinoid szintjét, ami még alacsony zsírtartalmú étrend esetén is növelte az elhízás kialakulásának kockázatát. Azokban az egerekben, amelyek krónikusan hiányosak az omega-3 PUFA-ban, az agy foszfolipidjeiben lényegesen alacsonyabb a DHA-koncentráció, és az étrendjükben elegendő omega-3 PUFA-t tartalmazó egereknél magasabb a 2-AG (AA-ból származik) koncentrációja. Ezenkívül az egerek omega-3 PUFA pótlása 10 tömeg% DHA-ban gazdag halolajjal 4 hétig magasabb agyi DHA-szinthez vezetett az alacsony omega-3 PUFA-étrendet fogyasztó egerekhez képest, és az agy 2-AG jelentős csökkenéséhez vezetett és agy AA. Ez a táplálkozási megközelítés étrendi omega-3 PUFA-val megfordította a kannabinoid rendszer diszregulációját, javította az inzulinérzékenységet és csökkentette a központi testzsír szintjét.

A magas omega-6/omega-3 arányú étrend fokozza az endokannabinoid jelátvitelt és a kapcsolódó mediátorokat, ami fokozott gyulladásos állapothoz, zavart energiaháztartáshoz és hangulathoz vezet. Állatkísérletekben a magas omega-6 zsírsav bevitel az izmok inzulinérzékenységének csökkenéséhez vezet, és elősegíti a zsír felhalmozódását a zsírszövetben. Az étrendi omega-3 zsírsavakkal kapcsolatos táplálkozási megközelítések visszafordítják ennek a rendszernek a szabályozatlanságát, javítják az inzulinérzékenységet és kontrollálják a testzsírt.

5 Genetika

5.1 A zsírtömeg és az elhízáshoz kapcsolódó gén

A genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatok (GWAS) több mint 90 lokuszt azonosítottak, amelyek elhízással társuló genetikai variánsokat tartalmaznak. Ezen változatok közül sok intronikus régióban található. A poligénes elhízás kockázatával a legerősebb genetikai összefüggés az egynukleotid variánsok (SNV) az FTO (zsírtömeghez és elhízáshoz kapcsolódó) gén 1. és 2. intronjában. Az FTO 1. és 2. intronjában 89 SNV található. Nehéz megfejteni, hogy ezek a variánsok hogyan szabályozzák a génexpressziót. Nemrégiben Claussnitzer et al. (2015) stratégiáról számolt be, és meghatározta az ok-okozati SNV-t és a preadipocyták működésének mechanizmusait. A szerzők bizonyítékot szolgáltattak az r 1421085 T-C SNV-re vonatkozóan, hogy olyan sejtes fenotípust eredményezzenek, amely megfelel az elsődleges emberi adipocyták elhízásának, beleértve a csökkent mitokondriális energiatermelést és a fokozott triglicerid-felhalmozódást.

5.2. Omega-3 zsírsavak és GPR120

A GPR120 egy lipidérzékelő receptor, amelyet erősen expresszálnak a proinflammatorikus makrofágokban, és az omega-3 zsírsavak ezen a receptoron keresztül fejtik ki gyulladáscsökkentő, inzulinérzékenyítő hatásukat. Ugyanez a rendszer működik a hipotalamuszban is. Cintra et al. (2012) kimutatták, hogy az i.c.v. omega-3 zsírsavak elhízott patkányokban történő beadása helyi gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a hipotalamusz GPR120 receptorán keresztül, ami alacsonyabb táplálékfelvételt, súlycsökkenést és javított inzulinérzékenységet eredményez.

A GPR120 egy omega-3 zsírsav receptor/szenzor, és a funkcióvesztés elhízáshoz és inzulinrezisztenciához vezet az embereknél. Az elhízottak kis hányada, mintegy 3% -a veszít funkcióból, nem szinonim GPR120-variánsból (R270H), amely károsodott belső jelátviteli tulajdonságokkal rendelkezik, és gátolja az omega-3 zsírsavak GPR120 súlyának stimulálását. Az európai populációkban ez a változat az elhízás és az inzulinrezisztencia fokozott kockázatával jár, és a magas zsírtartalmú GPR120 KO egereknél elhízás és inzulinrezisztencia is kialakul (Ichimura et al., 2012). Így a GPR120 csökkent aktivitása jelentősen hozzájárulhat az elhízáshoz, az inzulinrezisztenciához és a szöveti gyulladáshoz mind egereknél, mind férfiaknál. Az emberi vizsgálatokat az Ichimura végezte elsősorban európai populációban (Ichimura et al., 2012). Ezért fontos megerősíteni ezeket az eredményeket más etnikai csoportok számára. A mutáns receptorok gyakorisága a populációban figyelembe venné az omega-3 zsírsavakkal elért különböző eredményeket, az étkezéshez, a fogyáshoz, az inzulinrezisztenciához és a gyulladáscsökkentő hatásokhoz viszonyítva. Mivel az R270H variáns domináns negatívan viselkedik a GPR120 funkció szempontjából, metabolikus különbségek várhatók az R270H betegeknél.

6 Az elhízásra való hajlamot kimutató poligén pontszám

Ikertanulmányok kimutatták, hogy a túlsúly és az elhízás nagyon örökletes. Az eddigi genetikai vizsgálatok azonban nem tudták azonosítani a genetikai variánsokat nagy gyakorisággal. Valójában egyetlen genetikai variáns, például a melanocortin 4 receptor (MC4R) gén, amelynek nagy hatása van, nagyon ritka a populációban. A súlyos elhízással rendelkező emberek többségének nincs egyetlen genetikai oka. Ilyen esetekben a genetikai fogékonyság számos, szerény hatású variáns kumulatív hatásaiból származhat, egy poligénes modell, amelyben az egyes változatok csekély hatást mutatnak, de együttvéve jelzik a személyek teljes kockázatát.

A genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatokon (GWAS) alapuló poligén pontszámokat más krónikus betegségekben, például kardiovaszkuláris betegségekben (CVD) és rákban alkalmazták. Korábbi vizsgálatok a genom egészére kiterjedő poligénes pontszám (GPS) alkalmazásával (Locke et al., 2015) az elhízásra való hajlam előrejelzése a legerősebb összefüggést mutatta az FTO lokusz közös változatával. A kockázati allél statisztikailag szignifikáns, de klinikailag szerény súlynövekedéssel, körülbelül 1 kg/örökletes kockázati allél növekedéssel járt. Az elhízás hatékony poligénes pontszámának létrehozására irányuló korábbi erőfeszítések szerény sikert arattak (Loos és Janssens, 2017). Nemrégiben Khera et al. (2019) számítási algoritmusokat és nagy adatsorokat fejlesztett ki a BMI és az elhízás robusztus poligén előrejelzőjének levezetésére, validálására és tesztelésére. Ez a genom egészére kiterjedő GPS az összes rendelkezésre álló általános változatot egyetlen, az örökletes hajlam iránti kvantitatív mértékbe integrálja. A GPS azonosítja a felnőtt lakosság egy olyan csoportját, amely a súlyos elhízás jelentős kockázatának van kitéve, míg mások jelentősen védettek. Nagyon kicsi a születési súlykülönbségek, de a korai gyermekkorban egyértelmű súlykülönbségeket és a következő években a súlypálya és a súlyos elhízás kialakulásának kockázatát jósolja.

7 Következtetések és ajánlások

A jövőbeni vizsgálatok továbbra is adatokat szolgáltatnak a tápanyagok és a gének kölcsönhatásának mechanizmusairól mind az egészség, mind a betegségek vonatkozásában. Sikeresen kell áthidalni a gyorsan növekvő szakadékot a géntápanyag-betegségekkel kapcsolatos asszociációs kutatások és a kritikus vizsgálatok között, amelyek a klinikai kezelés és a közegészségügy javítása érdekében szükségesek. Létre kell hozni egy folyamatot annak meghatározására, hogy az olyan genomi felfedezések, mint a gén-tápanyag-betegség asszociációk „készen állnak-e” az értékelésre, mint a személyre szabott táplálkozás lehetséges eszközei a közegészség javítása érdekében.

Hivatkozások

Idézd ezt a cikket: Simopoulos AP. 2020. Omega-6 és omega-3 zsírsavak: endokannabinoidok, genetika és elhízás. OCL 27: 7.

Minden táblázat

Az omega-6 és omega-3 zsírsavak ellentétes hatása az elhízásban.