Osteopontin szükséges a magas zsírtartalmú étrend okozta inzulinrezisztencia korai megjelenéséhez egerekben

Justin Chapman

1 Pfizer Inc., San Diego, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok,

Philip D. Miles

2 Endokrinológiai és anyagcsere osztály, Orvostudományi Tanszék, Kaliforniai Egyetem, San Diego, La Jolla, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok,

Jachelle M. Ofrecio

2 Endokrinológiai és anyagcsere osztály, Orvostudományi Tanszék, Kaliforniai Egyetem, San Diego, La Jolla, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok,

Jaap G. Neels

3 Inserm U907, Nizzai Egyetem-Sophia Antipolis, Nizza, Franciaország,

Joseph G. Yu

2 Endokrinológiai és anyagcsere osztály, Orvostudományi Tanszék, Kaliforniai Egyetem, San Diego, La Jolla, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok,

Jamie L. Resnik

4 Reproduktív Orvostudományi Tanszék, Kaliforniai Egyetem, San Diego, La Jolla, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok,

Jason Wilkes

2 Endokrinológiai és anyagcsere osztály, Orvostudományi Tanszék, Kaliforniai Egyetem, San Diego, La Jolla, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok,

Saswata Talukdar

2 Endokrinológiai és anyagcsere osztály, Orvostudományi Tanszék, Kaliforniai Egyetem, San Diego, La Jolla, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok,

Divya Thapar

2 Endokrinológiai és anyagcsere osztály, Orvostudományi Tanszék, Kaliforniai Egyetem, San Diego, La Jolla, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok,

Kristen Johnson

2 Endokrinológiai és anyagcsere osztály, Orvostudományi Tanszék, Kaliforniai Egyetem, San Diego, La Jolla, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok,

Dorothy D. Sears

2 Endokrinológiai és anyagcsere osztály, Orvostudományi Tanszék, Kaliforniai Egyetem, San Diego, La Jolla, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok,

A kísérletek megtervezése és megtervezése: JC PDM DDS. Végezte a kísérleteket: JC PDM JMO JGN ST DT KJ DDS. Elemezte az adatokat: JC PDM ST DT KJ DDS. Hozzájáruló reagensek/anyagok/elemző eszközök: JGY JLR JW DDS. Írtam a papírt: JC PDM DDS.

Absztrakt

Háttér

Az inzulinrezisztencia az izomban, a zsírszövetben és a májban nyilvánul meg, és a zsírszövet gyulladásával jár. Az étrend okozta inzulinrezisztencia kialakulását szabályozó sejtkomponensek és mechanizmusok nincsenek egyértelműen meghatározva.

Módszertan és főbb megállapítások

Következtetések

Az általunk közölt OPN KO fenotípusok az inzulinrezisztencia elleni védelmet tükrözik, amely az adipocita biológia és a zsírszövet gyulladásos állapotának változásával jár. Az OPN kulcsfontosságú eleme a HFD által kiváltott inzulinrezisztencia kialakulásának.

Bevezetés

Az elhízással, az öregedéssel és a 2-es típusú cukorbetegséggel járó inzulinrezisztencia egyre gyakoribb betegség, amely a vázizomzatot, a májat, a zsírszövetet és az immunsejteket érinti. Humán és rágcsáló modellekben az elhízás és az inzulinrezisztencia összefügg a makrofágok beszivárgásával és a zsírszövet gyulladásával, amely gyulladásos citokinek szekréciójával jár [1] - [3]. A zsírszövet gyulladása negatív visszacsatolás útján károsítja az inzulin jelátvitelét citokinnal aktivált JNK, IKKβ és SOCS útvonalakon keresztül [1]. A tiazolidindionokat (TZD) az inzulinrezisztencia kezelésére használják különféle kóros állapotokban, ideértve a 2-es típusú cukorbetegséget, a policisztás petefészek-szindrómát és az „X-szindrómát” [4], [5]. A TZD-k a peroxiszóma proliferátorral aktivált gamma receptor (PPARγ) ligandumai, amelyek kritikus fontosságúak a megfelelő anyagcsere fenntartásához az inzulin célszövetekben [6]. A PPARγ sok gén expresszióját szabályozza, bár az inzulinérzékenységet moduláló pontos PPARγ célgének még nem ismertek.

A magas zsírtartalmú étrend (HFD) táplálása a rágcsálóknál az inzulinrezisztencia kiváltásának gyakori módja, amely gyorsan progresszív metabolikus diszfunkciókat okoz [7], [8]. A szív, a zsírszövet, a máj és az izom inzulinrezisztenciája, a zsírszövet hipertrófiája és a gyulladásos sejtek beszivárgása, valamint a hiperinsulinémia már a 1-3 hét HFD-ben erőteljesen megfigyelhető, minimális vagy teljes testtömeg-növekedés nélkül [7], [9 ] - [13]. Hosszan tartó HFD (16–20 hét) után ezek a fenotípusok sokkal hangsúlyosabbak, és egyéb súlyos metabolikus diszregulációval járnak, beleértve a diszlipidémiát és az ektópiás triglicerid tárolást, a hipo-adiponektinémiát, a zsírszövet hipoxiáját, a sejthalált és az átalakulást, a béta-sejt dekompenzációt, az enyhe hiperglikémiát. és a szívműködés romlása [7], [8], [11]. A HFD által kiváltott inzulinrezisztencia és a zsírszövet-gyulladás és a makrofág-infiltráció korai szakaszában résztvevő kulcsmolekulák nincsenek jól jellemezve. A legújabb tanulmányok szerint az osteopontin (OPN) fontos szerepet játszik az inzulinrezisztenciában, valamint az ér- és zsírszövet makrofág-toborzásában és gyulladásának szabályozásában [14], [15].

Anyagok és metódusok

Humán mintavizsgálatok

Egy korábbi klinikai vizsgálat során izolált emberi zsírszövet RNS archív mintáit használták [20]. A zsírszövet mintákkal kapcsolatos alanyokhoz illesztett klinikai adatokat itt állítottuk össze és korreláltunk az OPN mRNS expressziós adataival. Az előző vizsgálatban öt sovány, inzulinérzékeny és hat elhízott, inzulinrezisztens alanyot kezeltek pioglitazonnal (45 mg/nap) három hónapon keresztül. Az alanyok klinikai jellemzőit az 1. táblázat mutatja. A pioglitazon-kezelés előtt és után minden alanyból szubkután zsírszöveti biopsziát gyűjtöttünk be és folyékony nitrogénben gyorsfagyasztottunk, közvetlenül egy 5 órás 60 mU/m 2/perc hiperinsulinémiás-euglikémiás clamp vizsgálat előtt. Kiindulási plazmamintákat vettünk, és reggel hiperinzulinémiás-euglikémiás bilincseket hajtottunk végre 10 órás böjt után, az előbb leírtak szerint [20]. A kísérleti protokollt és a mintavizsgálatokat a Kaliforniai Egyetem, a San Diego Humán Kutatási Védelmi Program intézményi felülvizsgálati tanácsa hagyta jóvá. Minden tantárgyból tájékozott írásbeli beleegyezést kaptak.