Pajzsmirigyhormon-szabályozás és inzulinrezisztencia: A böjthöz természetesen alkalmazkodó állatok meglátásai

Molekuláris és Sejtbiológiai Tanszék, Kaliforniai Egyetem, Merced, Kalifornia

Absztrakt

A pajzsmirigy státuszának az inzulinjelzésben és a glükóz homeosztázisban való szerepe potenciális patofiziológiai tényezőként szerepel az emberekben, de a specifikus mechanizmusok nagyrészt megfoghatatlanok. Az éhezés megváltoztatja mind a pajzsmirigyhormon-szekréciót, mind az inzulinjelzést. Itt azt vizsgáljuk, hogy a természetes, hosszan tartó éhomi rohamokon átesett emlősök hogyan nyújtanak egyedülálló betekintést a kialakult fiziológiai adaptációkba, amelyek lehetővé teszik számukra az ilyen körülmények tolerálását a reverzibilis inzulinrezisztencia időszakos állapotai ellenére. A természettől származó ilyen felismerések nyomokat nyújthatnak ahhoz, hogy jobban megértsék az emberek inzulin-diszregulációjában a pajzsmirigy részvételének alapját.

1. táblázat: Az emberi, patkány és összehasonlító állatkísérletek összefoglalása

Összefoglaló humán, patkány és összehasonlító állatkísérletek * értékelték, bemutatva a pajzsmirigy, a glükóz, az inzulin és más metabolitok/hormonok reakcióját az éhgyomorra. TRH, tirotropin-felszabadító hormon; TSH, pajzsmirigy-stimuláló hormon; T4, tiroxin; tT4, teljes tiroxin; fT4, szabad tiroxin; T3, trijód-tironin; tT3. teljes trijód-tironin; fT3, szabad trijód-tironin; rT3, reverz trijód-tironin; DAG, diacilglicerin. * A királypingvinek adatait összehasonlítási célokból adjuk hozzá, hogy némi betekintést nyerjünk az evolúciós változásokról.

Érdekes módon, ellentétben a legtöbb éhező emlőssel, az északi elefántfóka kölykök nem csökkentik a sejtek TH által közvetített eseményeit (80, 81, 101). Egyedülálló 2–3 hónapos gyorsaságuk a pajzsmirigy működésének paradox változásával párosul (80, 81, 101, 127, 129–133). Bár gyorsaságukat a T4 és a T3 keringő szintjének szerény növekedése jellemzi, a közelmúltban kimutattuk, hogy ezek a szerény változások elfedik a TH szekréciójának jelentős növekedését az éhgyomorra keringő szintek fokozott sejtszintű metabolizmusa miatt (80, 81) (1.ÁBRA).

1.ÁBRA.A sejtes, pajzsmirigyhormon közvetítő aktivitás sematikus ábrázolása

A sejtes, pajzsmirigyhormon közvetítő aktivitás sematikus ábrázolása emberben (A), mókusok (B), rágcsálók (C) és elefántfókák (D). αvβ3, Alpha-v béta-3; MCT8, monokarboxilát-transzporter 8; T4, tiroxin; T3, trijód-tironin; rT3, reverz trijód-tironin; DI1, 1. típusú jód-dináz; DI2, 2. típusú jód-dináz; DI3, 3. típusú dejodináz; ER, endoplazmatikus retikulum; TRE, pajzsmirigyhormon-válasz elem; RXR, retinoid X receptor; THrβ1, pajzsmirigyhormon béta 1 receptor; Co-Act, társaktivátor komplexek; HAT, hiszton-acetil-transzferáz; NCo-R, nukleáris társ-represszor komplexek; HDAC, hiszton-deacetiláz aktivitás.

A szénhidrát-anyagcsere és a pajzsmirigy-rendellenességek szabályozása szorosan összefügg. Ez nyilvánvaló azokból a vizsgálatokból, amelyek azt mutatják, hogy az anyagcsere-rendellenesség súlyossága lineárisan arányos a pajzsmirigy-rendellenességgel, valamint más vizsgálatokból, amelyek azt sugallják, hogy a T3 hatása a glükóz metabolizmusára ugyanolyan jelentős, mint az inzuliné (17, 75, 81) . A TH közvetlenül vagy közvetetten szabályozhatja az inzulin szekrécióját a glükóz által kiváltott inzulin szekréció csökkentésével vagy a β-sejtek reakciókészségének csökkentésével, amely a hipo- és hyperthyreosisokban a sejtek tömegének növekedéséből adódik (87, 120). Érdemes megjegyezni a szöveti átbeszélés fontosságát az inzulinrezisztencia kialakulásában, tekintettel arra, hogy a megfelelő típusú inzulinjelzés helyreáll, amikor a szövettípusok közötti keresztbeszélést eltávolítják. Például az inzulinrezisztens alanyoktól vett izomsejtek normálisan reagálnak az inzulinra, ez nem így van, ha a miocitákat és az adipocitákat együtt tenyésztik (106). Tekintettel arra, hogy a normál glükózszabályozást megzavarhatja a TH feleslege vagy csökkent mennyisége, a következő két szakasz a kettő hozzájárulására összpontosít a normális glükózfelhasználás és az inzulinjelzés megzavarásában.

2. ÁBRA.A pajzsmirigyhormonok (hiper- és hipotireózis) hatása a máj glükóz-anyagcseréjére euthyroid, hypothyreosis és hyperthyroid állapotokban

Fogságban lévő szürke farkasokban (Canis lupus), A T3 és a plazma inzulinszint egy 10 napos éhgyomri periódus alatt csökkent, bár a glükózszint nem változott (35). Összehasonlításképpen, etetett farkasoknál a megnövekedett plazma inzulinszint valószínűleg a glükóz beáramlásának következménye volt az abszorpciótól a portális keringésig (35). Ezenkívül az éheztetett farkasokban csökkent a triglicerid szint, ami arra utal, hogy a TG hidrolízise megnövekedett, és részben magyarázhatja a plazma glükózszint fenntartását. Hasonlóképpen a T3 és a plazma inzulin szintje csökkent az éheztetett kék rókákban is (Alopex lagopus); azonban a T4 szintje magas maradt, ha nem is tartotta fenn, 22 napos böjt mellett (91). Ezenkívül a kezdeti, akut (első 48 óra) periódust a plazma glükóz növekedése jellemezte csökkenő inzulin jelenlétében. Ugyanezt a jelenséget figyelték meg a házi kutyáknál is, ahol a máj glikogén lebomlásának sebessége a legdrámaibb az élelmiszerhiány kezdetén, konkrétan az első 48 órában (34). A glikogén tárolásának kimerülését követően a glükoneogenezis vált a fő metabolikus támasztóvá, amely egyes éhomi fázisokban hipoglikémiát okozott a kék rókákban. A de novo glükózszintézis valószínűleg a plazma inzulin csökkenésének és a plazma glükagon növekedésének eredménye.

Antarktisz alatti szőrmefóka (Arctocephalus tropicalis) kölyköknél a plazma TH-szintje vagy fennmaradt, vagy az éhezés időtartama alatt nőtt, a tT4 kivételével, amely csökkent (128). Az fT4, fT3 és tT3 karbantartása a fókakölykökben történő koplalással együtt jelezheti a csökkent dejodináz aktivitást, a receptor elérhetőségére gyakorolt hatás hiányával párosulva. Így a dejodináz aktivitás/tartalom csökkenése és a receptor kötődés csökkentheti a keringésből származó hormon clearance-ét, ami megnövekedett vagy fenntartott keringési szintet eredményezhet. Az inzulinszint csökkenése a böjt korai szakaszában a glükózszint 20% -os növekedésével járt, amint az várható volt, de hosszabb időn keresztül ez hozzájárul a fehérje sparingjához és a lipolízis elősegítéséhez (128).

LÁBJEGYZETEK

A szerző (k) nem jelentenek be pénzügyi vagy egyéb összeférhetetlenséget.