Mi okozza az elhízás hátterében álló inzulinrezisztenciát?

T. Hardy Olga

Molekuláris Orvostudományi Program, University of Massachusetts Medical School, Worcester, Massachusetts, USA

b Massachusettsi Egyetem Orvostudományi Karának Gyermekgyógyászati Osztálya, Worcester, Massachusetts, USA

Michael P. Cseh

Molekuláris Orvostudományi Program, University of Massachusetts Medical School, Worcester, Massachusetts, USA

Silvia Corvera

Molekuláris Orvostudományi Program, University of Massachusetts Medical School, Worcester, Massachusetts, USA

Absztrakt

A felülvizsgálat célja

Az elhízás és az inzulinrezisztencia közötti összefüggés nagy érdeklődésre számot tartó és óriási közegészségügyi hatású terület, az elmúlt évben több száz cikk jelent meg az ezen asszociáció alapjául szolgáló lehetséges mechanizmusokról. Jelen áttekintés célja néhány kiemelt közelmúltbeli szakirodalom kiemelése, hangsúlyozva a kialakulóban lévő fogalmakat.

Legfrissebb megállapítások

A zsigeri zsírszövet felhalmozódása és az inzulinrezisztencia közötti specifikus kapcsolat továbbra is észlelhető. A zsigeri zsírbetegség összefüggésben van a felesleges lipid felhalmozódásával a májban, és a sejtek autonóm károsodását eredményezi az inzulinjelzésben. A zsigeri zsírszövet gyulladásra és gyulladásos citokintermelésre is hajlamos, ami szintén hozzájárul az inzulinjelzés károsodásához. A zsigeri zsírszövet tágulása és a lipidfelesleg feleslege a májban és az izomban a szubkután zsírszövet korlátozott tágulása következménye lehet, extracelluláris mátrixának tulajdonságai és kapilláris növekedési képessége miatt.

Összegzés

A legújabb tanulmányok hangsúlyozzák annak szükségességét, hogy jobban megértsék azokat a mechanizmusokat, amelyek összekapcsolják a zsigeri zsírosságot a májzsír felhalmozódásával, azokat a mechanizmusokat, amelyek révén az méhen kívüli zsír felhalmozódása okozza az inzulinrezisztenciát, valamint azokat a mechanizmusokat, amelyekkel meghatározzák a zsírszövet depóinak méretét.

BEVEZETÉS

Az inzulinrezisztencia a 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) kialakulásának szükséges előfutára, magas vérnyomással és diszlipidémiával társul [1]. Epidemiológiai adatok összekapcsolják a T2DM-t az elhízással, és az inzulinrezisztencia és a súlygyarapodás közötti okozati összefüggést vonták le azokból a klasszikus vizsgálatokból, amelyekben a sovány egyének, akiknek korábban nem volt elhízásuk vagy cukorbetegségük, kísérleti túl táplálkozás után inzulinrezisztenssé váltak [2]. Ezek a tények megerősítik az elhízás esetén az inzulinrezisztencia fiziológiai alapjainak megértésének fontosságát.

AZ INSULINI ELLENÁLLÁSBAN NEM AZ EREDMÉNYES EREDMÉNYEK Eredményei

Ebben az összefüggésben a szubkután zsírszövet kiterjeszthetőségét szabályozó mechanizmusok, beleértve annak magas adipocita differenciálódási és lipidtárolási képességét, kulcsfontosságú tényezők lehetnek az elhízás cukorbetegségének meghatározásában [7]. Az adipociták képződésének megnövekedett képessége, amelyre a hiperplázia jelenléte utal a szubkután zsírszövetben [8], korrelál a glükóz és az inzulin rendellenességek csökkent kockázatával. Ezenkívül a szubkután zsírszövet génexpressziós mintázata jobban különbözik a vázizom génexpressziós mintázatától, ha összehasonlítjuk az inzulinérzékeny és az inzulinrezisztens egyedeket. Ezek az eredmények összhangban vannak a szubkután zsírszövet variációival, amelyek kulcsfontosságú tényezők a metabolikus betegség kockázatának meghatározásában. Megállapították, hogy ezek a különbségek magukban foglalják a lipid és zsírsav anyagcserével, gyulladással és a sejtciklus szabályozásával kapcsolatos géneket [9▪].

Miért kapcsolódik a zsigeri zsír felhalmozódása az inzulinrezisztenciához? Az egyik lehetőség az, hogy maga a zsigeri zsír eredendően diabetogén, például adipokineket választ ki, amelyek károsítják az inzulinérzékenységet olyan szövetekben, mint a máj és az izmok, amelyek a depóna tágulásakor növekednek (1a. Ábra). Egy másik lehetőség az, hogy a zsigeri zsír felhalmozódása az ektópiás lipidfelhalmozódás és a lipotoxicitás helyettesítő mutatója, amelyek párhuzamosan fordulnak elő a májban és az izomban, inzulinrezisztenciát okozva ezekben a szövetekben (1b. Ábra). A harmadik lehetőség az, hogy a zsigeri zsírszövetben a lipidfelesleg feleslege tulajdonképpen a diabetogén tulajdonságok megszerzését okozza (1c. Ábra); a zsigeri zsírszövet valóban felhalmozza a makrofágokat, amelyek felszabadítják a gyulladásos citokineket, amelyek károsíthatják az inzulinérzékenységet. A negyedik lehetőség az, amikor a perifériás szövetekben a lipotoxicitás és a zsigeri zsírszövet citokintermelése egyaránt hozzájárul a szisztémás inzulinrezisztenciához (1d. Ábra). Az alábbiakban áttekintjük az ezen modellekkel kapcsolatos legfrissebb adatokat.

Potenciális mechanizmusok, amelyek révén a zsigeri zsírbetegség összefüggésben lehet az inzulinrezisztenciával. Az egyes modellek leírása a szövegben található.

AZ INSULINI ELLENÁLLÁS MEGHATÁROZÁSA

A szisztémás inzulinrezisztencia csökkent glükóz-elhelyezési rátaként mérhető rágcsálókban és emberekben az inzulin meghatározott koncentrációira reagálva [1]. A szisztémás inzulinrezisztencia a metabolikusan aktív szervekben és szövetekben, beleértve a csontvázizomot, a májat és a zsírszövetet, az inzulinhatás károsodása következménye. A szisztémás inzulinrezisztencia mértéke a vázizom, a máj vagy a zsírszövet inzulinhatásának következménye lehet az egyénenként.

A vázizomzatban az inzulinrezisztencia a glükóz transzport csökkenésében és az izom glikogén szintézisének csökkenésében nyilvánul meg a keringő inzulin hatására. Az elhízott egyénekből nyert myocytákban vagy az adipocita eredetű lipidek jelenlétében tenyésztett myocytákban csökkent az inzulinérzékenység [10], ami alátámasztja azt az elgondolást, hogy a felesleges lipidek vagy metabolikus származékaik felhalmozódása az inzulinjelzés csökkenését okozza a vázizomzatban [11,12]. . A közelmúltban az elhízott cukorbetegek izom inzulinrezisztenciája szintén összefüggésben van a csökkent transzkapilláris inzulin transzporttal [13▪], és kiderült, hogy jelen van az egerekben, amelyek endotélsejt-specifikus inzulinjelzési hibákat hordoznak [14▪]. Meg kell még határozni, hogy az elhízás okozza-e az endothel sejtek inzulinrezisztenciáját az izmokban. Az inzulinrezisztencia korrelál az izmok mitokondriális légzési lánc hiányával is [15], de ez inkább következménye, mint oka lehet az inzulinrezisztenciának [16▪].

A májban az inzulinrezisztencia szelektív, mivel az inzulin nem képes elnyomni a glükoneogenezist, de továbbra is stimulálja a zsírsavszintézist [17]. Tehát az a pont, ahol az inzulinjelzés megszakad az elhízásban, az inzulinreceptor-aktiváció után helyezkedik el. A rapamicin-komplex (mTORC) emlős célpontjának kritikus szerepe a máj lipogenezisében [18], valamint az Akt2 szerin-treonin protein kináz mögött levő egyéb mechanizmusok felelősek lehetnek a glükóz és a lipid anyagcsere ezen elválasztásáért a az inzulin jelátviteli út, amely végül hiperglikémiának és hiper-trigliceridémiának nyilvánul meg.

A zsírszövetben az inzulinrezisztencia az inzulin-stimulált glükóztranszport károsodásaként, valamint a lipolízis gátlásának megnyilvánulásaként nyilvánul meg. Csakúgy, mint a májban, az adipociták is eltérően mutatják az inzulin jelátvitelt, és ezáltal a glükóz transzporter-4 kereskedelemre ható inzulinhatás elnémul, ugyanakkor a Forkhead box O-1 (FoxO1) nukleáris kizárására gyakorolt hatása megmarad [20]. Az elhízás adipocita inzulinrezisztenciát eredményezhet a sejt autonóm mechanizmusain keresztül, vagy az alábbiakban részletesen, az adipocita és a gyulladás mediátorai közötti kölcsönhatások révén.

VISZKERÁLIS ADIPOSZ SZÖVET CITOKIN ELŐÁLLÍTÁS ÉS INSULIN ELLENÁLLÁS

A zsigeri adipociták zsírspecifikus citokineket, például leptint és adiponektint szekretálnak, de gyulladásos citokineket is, például tumor-nekrózis-α faktort és interleukin (IL) -6-ot. A legújabb kísérletek azt sugallják, hogy a portális vénába áramló zsírszövetek számának növekedése máj- és szisztémás inzulinrezisztenciát okozhat [21▪]. Ebben a tanulmányban a mesenteriumba beültetett zsírszövet inzulinrezisztencia kiváltásának képessége az IL-6 termelésétől függ. Az emberben a zsigeri zsírraktár mérete és az adipocita mérete összefügg a szisztémás inzulinrezisztenciával, valamint a kemokinek és citokinek fokozott expressziójával az immunsejtek által a szövetben [22]. Egy nemrégiben végzett tanulmány összefüggést mutatott ki a zsigeri zsír megnövekedett mennyisége, az adipocita hipertrófia, az inzulinrezisztencia és az autofágia gének fokozott expressziója között az emberi omentális zsírszövetben [23]. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a zsigeri zsírszövet hajlandósága a fokozott gyulladásra, és az inzulinjelzést károsító citokinek későbbi szekréciója jelentősen hozzájárulhat a központi elhízás szisztémás inzulinrezisztenciájához.

TÚLSÁGOS ÉS EKTÓPIÁS LIPID LETÉT ÉS INSULINI ELLENÁLLÁS

Az a képesség, hogy a kalóriákat a közvetlen energiaigény fölött tárolja, nagy evolúciós előnnyel járó biológiai adaptáció. Számos organizmus, a férgektől az emlősökig, a felesleges kalóriákat tárolja triglicerid cseppek formájában, amelyek különböző sejtekben és szövettípusokban halmozódnak fel, például a bélben, a zsírtartalmú testben és a májban [29,30]. A zsírszövet először a bél és a belső szervek körüli evolúcióban jelenik meg, ami valószínűleg a hőmérséklet fenntartását szolgálja, mivel a legújabb bizonyítékok azt mutatják, hogy az aortát körülvevő zsírszövet barna zsír eredetű [31]. Ez arra utal, hogy ezek a zsírraktárak védő és biomechanikai szerepet töltenek be. A nagy szubkután zsírraktárak kialakulása később jelenik meg az evolúció során, és kritikus fontosságú a nagy mennyiségű zsír tárolásához kalóriafelesleg esetén.

A SZÖVETEK BŐVÍTHETŐSÉGE ÉS VÉDELME INSULINI ELLENÁLLÁSSAL

Az egyes zsírsejtek károsodott tárolási képessége méhen kívüli lipid-lerakódáshoz vezet a kritikus szervekben, beleértve a zsigeri zsírszövetet, a májat és az izmokat [36]. Tehát az inzulinrezisztencia elleni védekezés kritikus tényezője a zsírszövet kiterjeszthetősége, amelyet új adipociták képződésének képességeként határoznak meg, amelyek felhalmozhatják a felesleges energiát, és védenek az adipocita hipertrófiájától és az ektopiás lipid felhalmozódásától. A zsírszövet kiterjeszthetőségét meghatározó mechanizmusok nem ismertek, de mint minden növekvő szövet, szükségszerűen benne van az extracelluláris mátrix átalakításának képessége és az oxigén- és tápanyagellátás lehetővé tétele érdekében a kapilláris vaszkularizáció megfelelő növelése.

Számos tanulmány kimutatta a hipoxia fennállását az elhízott emberek zsírszövetében [37,38▪], és az emberek hasi szubkután zsírszövetének nemrégiben végzett mikrodialízise azt mutatta, hogy az elhízás alacsonyabb zsírszöveti véráramlással jár [39▪], bár bizonyíték arra, hogy hipoxiát ebben a vizsgálatban nem találtak. A zsírszövetben előforduló hipoxiás stressz az extracelluláris mátrix rendellenes átalakulásához vezethet, ami fibrózishoz és gyulladáshoz vezet [40]. Így a kapilláris hálózatok bővülése elengedhetetlen lehet a hipoxia, a fibrózis és a gyulladás megelőzéséhez a táguló zsírszövetben. Egy nemrég elhízott egyéneken végzett nemrégiben végzett tanulmány pozitív összefüggést tár fel a szubkután szövet angiogén képessége és az inzulinérzékenység között, ami arra utal, hogy a szubkután zsírszövet elégtelen angiogén növekedése szerepet játszhat a metabolikus betegség patogenezisében [41]. A jövőbeni kutatások fontos területe a zsírszövet angiogén expanzióját elősegítő tényezők felderítése.

A fenti megfontolások alapján kiemelt fontosságú azoknak a tényezőknek a tisztázása, amelyek meghatározzák az egyén képességét a szubkután zsírszövet kiterjesztésére. Az egyik megfontolandó lehetőség az adipocita progenitorok számának természetes változása. Ezeket a sejteket az egér zsírszövet stromovaszkuláris frakciójában azonosították [42]. A korai fejlődésben olyan tényezők, mint a mátrix – sejt és a sejt – sejt kölcsönhatások, valamint az angiogenezis elengedhetetlenek az adipocita és a progenitor sejtek közötti differenciálódáshoz [43]. További munkára van szükség ezen sejtek tulajdonságainak további jellemzéséhez az emberek specifikus zsírszövet-raktáraiban.

SIKERES TERÁPIÁS STRATÉGIÁK

Az étrendi változások a fogyás általános megközelítései, és bár a legtöbb kísérlet sikertelen a betegek nem megfelelősége miatt, továbbra is jelentős viták vannak a legjobb étrendi megközelítés körül. Több étrendi beavatkozás nemrégiben készült áttekintése azt sugallja, hogy az inzulinrezisztens személyek az alacsony szénhidráttartalmú étrendből származnak a legrövidebb időn át előnyösek az alacsony zsírtartalmú étrendhez képest, valószínűleg annak következtében, hogy a magas szénhidrátszint étkezés utáni inzulinra és trigliceridszintek [47]. Bár kimutatták, hogy a kalóriakorlátozás csökkenti a zsírsejtek mennyiségét a vázizomban és magában a zsigeri zsírszövetben, ezek a hatások csaknem megduplázódnak, ha a testsúlycsökkenés ülő túlsúlyos betegek testmozgása miatt következik be [48▪]. A rágcsáló vizsgálatok mechanisztikus betekintést nyújtanak a testmozgással járó inzulinrezisztencia javulásába. Az akut és a krónikus testmozgás az étrend által kiváltott elhízási patkánymodellben a gyulladásos jelátvitel elnyomásához vezet a májban, az izomban és a zsírszövetben, ami később javította az inzulinjelet [49].

KÖVETKEZTETÉS

Az elhízás és az inzulinrezisztencia közötti összefüggések hátterében álló mechanizmusok tisztázása az emberekben továbbra is azt az elgondolást támasztja alá, hogy a zsigeri elhízás, de nem szubkután, inzulinrezisztenciát és a T2DM fokozott kockázatát eredményezi. Úgy tűnik, hogy a zsigeri elhízás inzulinrezisztenciát eredményező mechanizmusai összefüggenek a lipidfeleslegben a májban. Ennek oka lehet a zsigeri zsírszövetből a portális vénába áramló felesleges zsírsav. A túlzott lipidfelhalmozódás károsíthatja az inzulin jelátvitelét a sejt autonóm mechanizmusain keresztül, vagy a gyulladás indukciójával és az azt követő gyulladásos citokinek termelésével makrofágok által, amelyek károsítják az inzulin működését. A felesleges zsír szubkután raktárakban történő tárolása enyhíti az inzulinrezisztencia és a T2DM kockázatát, esetleg megakadályozza a zsír felhalmozódását a zsigeri zsírszövetben, a májban és a vázizmokban. Így a szubkután zsírszövet-lerakatok méretét és bővíthetőségét meghatározó mechanizmusok, például az extracelluláris mátrix és a kapilláris tágulás szabályozása fontos célpontok lehetnek a jövő terápiájában.

FŐBB PONTOK

A zsigeri zsírszövet fokozódik, a szubkután zsírszövet pedig csökkenti az inzulinrezisztencia és a T2DM kockázatát emberben.

A zsigeri zsírosság korrelál a májban a lipidfelesleg feleslegével.

A lipidfelesleg felesleges mennyisége inzulinrezisztenciát okozhat a sejt autonóm mechanizmusai révén, a gyulladás indukciója és az ebből következő gyulladásos citokinek termelése révén.

A szubkután zsírszövet tágításának elmulasztása a krónikus túlzott kalóriafogyasztással párhuzamosan az extracelluláris mátrix és a kapilláris hálózat károsodott bővíthetőségének következménye lehet, és méhen kívüli lipid felhalmozódást eredményezhet.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők értékes megbeszéléseket fogadnak el a megfelelő laboratóriumaink és az UMASS Diabetes Kiválósági Központ tagjaival. Elnézést kérünk azért, mert a tér szempontjai miatt nem tudtunk számos példát felhozni a területen végzett fontos munkára.

Lábjegyzetek

Nincsenek összeférhetetlenségek.

Összeférhetetlenség

A szerzők laboratóriumában végzett munkát az Országos Egészségügyi Intézet DK089101 - SC, DK30898 az MPC és az UMASS Klinikai és Transzlációs Tudományok Központja az OTH támogatásával támogatta.

HIVATKOZÁSOK ÉS AJÁNLOTT OLVASÁS

Az éves felülvizsgálati időszakban megjelent, különös érdeklődésre számot tartó cikkek a következők:

▪ külön érdekesség

▪▪ kiemelkedő érdeklődés

A témához kapcsolódó további hivatkozások megtalálhatók ebben a számban a Jelenlegi világirodalom részben is (142–143. O.).