A tejmentes étrend és a 6 táplálék-eliminációs étrend hatékonysága kezdeti terápiaként a gyermekkori eozinofil nyelőcsőgyulladásban: Retrospektív egyközpontú vizsgálat

Ez egy nyílt hozzáférésű cikk, amelyet a Creative Commons Nevezd meg, nem kereskedelmi licenc (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0 /) feltételei szerint terjesztenek, és amely korlátlan, nem kereskedelmi célú felhasználást, terjesztést és sokszorosítást tesz lehetővé. bármilyen közegben, feltéve, hogy az eredeti művet megfelelően idézik.

Az eozinofil nyelőcsőgyulladás (EoE) kezelése központonként változó. Ebben a tanulmányban a tejmentes étrend (DFD) és a 6-élelmiszer-eliminációs étrend (SFED) hatékonyságát értékeltük az EoE kezelésének kezdeti terápiájaként gyakorlatunkban.

Ez egy retrospektív vizsgálat volt azokról a gyermekekről, akiket EoE-vel kezeltek a Connecticuti Gyermekorvosi Központban, Hartford, CT, USA. A kezelés előtti és utáni endoszkópos eredményeket, valamint a DFD-vel vagy SFED-vel kezelt betegek szövettani eredményeit vizsgáltuk.

Százötvenkét beteg (9,2 ± 5,2 év, 76,3% férfi, 69,7% kaukázusi) megfelelt a DFD (n = 102) vagy az SFED (n = 50) kezdeti kezelésének felvételi kritériumainak. A DFD-re adott válasz 56,9%, az SFED esetén 52,0% volt. A kezelés időtartama (12 hét) alapján a válasz 81,8%, 50,0% és 55,1% volt DFD esetén, 68,8%, 50,0% és 40,0% volt SFED esetén. Az életkor (12 év) alapján a válasz 59,3%, 42,9% és 67,5% volt a DFD esetében, és 36,4%, 58,8% és 72,7% volt az SFED esetében. DFD-vel kezelt betegeknél a protonpumpa-gátló (PPI) egyidejű beadása jobb eredményeket hozott (o= 0,01777). A kétváltozós regressziós elemzés azt mutatta, hogy a diétás PPI az egyetlen előrejelző a válaszra (o= 0,0491), azonban a többszörös regressziós elemzés során nem voltak szignifikáns prediktorok.

A DFD és az SFED az EoE hatékony elsődleges terápiája. A DFD-t először a kiterjedt eliminációs diéták előtt kell kipróbálni. Hasznos lehet a PPI-kkel történő egyidejű kezelés.

Az eozinofil nyelőcsőgyulladás (EoE) egy kialakulóban lévő betegség a gyermek gasztroenterológia területén. Míg ennek az állapotnak az 1960-as évek óta vannak bizonyítékai, a betegség jellemzése csak 1993-ban történt meg [1]. Kelly és mtsai. [2] elsőként mutatták ki, hogy az elemi étrend hatékonyan kezeli a nyelőcső eozinofíliáját, amely nem reagál az anti-reflux terápiára. A legalapvetőbb szinten az EoE-t az eozinofilek abnormális jelenléte jellemzi a nyelőcső laphámjában. Az EoE diagnózisa mind a klinikai, mind a patológiai eredmények kombinációját igényli, beleértve a következőket: a nyelőcső diszfunkciójával kapcsolatos tünetek, az eozinofilek jelenléte a nyelőcső nyálkahártya biopsziáján (≥15 eozinofil per nagy teljesítményű mező), az izolált eozinofília a nyelőcsőben, és semmilyen másodlagos ok hiánya [3]. Az EoE 1990-es évekbeli felismerése óta javult ennek az állapotnak a megértése, de sok kérdés megválaszolatlan maradt, beleértve a pontos patofiziológiát, a jellegzetes szövettani eredményeket, a terápiás végpontokat, valamint a diagnózist segítő biomarkereket és molekuláris aláírásokat [3, 4 ].

Ebben a retrospektív vizsgálatban a DFD-re és az SFED-re, mint kezdeti terápiára adott kezelési válaszok értékelését tűztük ki célul. Arra is törekedtünk, hogy meghatározzuk azokat a tényezőket, amelyek hozzájárulhatnak a kezelés sikeréhez vagy kudarcához, és konkrétan elemeztük a következőket: a kezelés időtartama, kora, neme, egyidejű orvosi terápia, valamint az endoszkópia és a szövettan objektív megállapításai a kezelés előtt és után.

Retrospektív vizsgálatot végeztünk olyan betegekről, akiket EoE-vel kezeltek (n = 345). A retrospektív és a leendő adatokat egyetlen személy vitte be a Microsoft Access adatbázisba a Connecticut Gyermekorvosi Központ gyermekgasztroenterológiai osztályán, Hartford, CT, USA. Ezt az adatbázist a Connecticuti Gyermekorvosi Központ intézményi felülvizsgálati testülete hagyta jóvá (IRB #: 15-046-CCMC). Ez az adatbázis demográfiai információkat, terápiákat (mind diétás, mind orvosi) tartalmazott, a betegek által jelentett megfelelőséget, endoszkópia eredményeket, szövettani/biopszia eredményeket és laboratóriumi eredményeket. Egyetlen felhasználó elvontatta az alább felsorolt adatelemeket egy Excel táblázatba. Ebben a tanulmányban a potenciális zavarók közé tartoztak a megfelelőségi és kiegészítő terápiák, például a gyógyszerek. A betegeket különböző szolgáltatók kezelték gyakorlatunkban, és az étrendi terápiákat mind a szolgáltató, mind a beteg preferenciái alapján határozták meg.

A betegek demográfiai adatai és klinikai adatok

A vizsgálatba bevont betegeket összehasonlították demográfiai, endoszkópos és szövettani jellemzőik alapján. A demográfiai jellemzők között szerepelt az életkor, a nem és az etnikum/faj. A klinikai jellemzők között szerepelt az egyidejű gyógyszeres kezelés (PPI) és az atópiás betegség története (asztma, ekcéma és szezonális allergiák).

Az endoszkópos bruttó eredményeket, mint például a trachealizációt, barázdálkodást, tályogokat, váladékokat, foltokat és eróziókat észlelték mind az eliminációs diéták előtt, mind azok után. Megvizsgáltuk a kezelés előtti és utáni szövettani jellemzőket is, beleértve az eozinofil csúcsokat a nagy teljesítményű mezőnként (eos/hpf) a nyelőcső biopsziában. A szövettani vizsgálatot 2-3 biopsziával végeztük, mind a proximális, mind a disztális nyelőcsőből.

Felvételi és kizárási kritériumok

A fő tanulmányi kritérium az EoE diagnózisa volt az irányelvek és konszenzusos állítások szerint [3, 4], főleg ≥15 eos/hpf jelenléte a nyelőcső biopsziában. További kritériumok között szerepelt a fent említett étrendi terápiák bármelyike első vonalbeli kezelésként, endoszkópos intervallum ≥ 6 hét, és nem volt bizonyíték a teljes meg nem felelésre (a betegek beismerték, hogy nem követték a diétát). A kizárási kritériumok a diagnózis felállításakor ≥21 év volt, a nyomon követés hiánya, a kezelés megkezdése után> 6 hónappal (általában a terápia be nem tartása miatt) elért második biopszia vagy gyulladásos bélbetegség jelenléte volt. Ebben a kohorszban egyik beteg sem volt eozinofil gastritisben vagy Helicobacter pylori fertőzésben.

Az elsődleges kimenetel a szövettani válasz volt, amelyet az eos/hpf 12 hétre történő csökkenéseként határoztak meg. Hasonlóképpen a betegeket 3 korcsoportba osztották: 12 év.

A statisztikai elemzést a Prism Software 6.0 verzió (GraphPad Software Inc., La Jolla, Kalifornia, USA) és az R program (3.0.1 verzió; R Development Core Team, 2013; http: //www.r-project.org) segítségével végeztük. ) az R statisztikai számítás alapjától (http: //www.R-proj.org). Az adatokat átlag ± az átlag standard hibája alkalmazásával írtuk le. Használtuk a t-folytonos változók tesztje a statisztikai szignifikancia meghatározásához 2 csoport összehasonlításakor. A kategorikus változókhoz a χ 2 módszert vagy a kontingencia táblázatokat is alkalmaztuk. Kétváltozós és többváltozós logisztikus regressziókat hajtottunk végre a válasz előrejelzőinek azonosítására. Az eredményeket statisztikailag szignifikánsnak tekintettük a o Asztal 1 . Két figyelemre méltó eredmény az volt, hogy az idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel kezdtek DFD-t kapni, mint SFED-et (o= 0,0070), és az ismételt endoszkópia előtti kezelés teljes időtartama szignifikánsan hosszabb volt a DFD csoportban az SFED csoporthoz képest (o≤0.0001).

Az átlagos kezelés előtti eozinofilszám 45,9 ± 2,0 eos/hpf volt a teljes mintában, 42,2 ± 2,3 eos/hpf a DFD csoportban és 52,4 ± 4,2 eos/hpf az SFED csoportban (o= 0,0069). A kezelés utáni átlagos eozinofilszám 21,3 ± 1,9 eos/hpf volt a teljes mintában, 20,6 ± 2,3 a DFD csoportban és 19,0 ± 4,1 az SFED csoportban. Az eozinofil szám szignifikánsan csökkent a kezelés után a teljes mintában, a DFD csoportban és az SFED csoportban; o≤0.0001, o≤0.0001, és o≤0.0001, illetve (2. táblázat).

A teljes betegmintában rendellenes endoszkópos eredményeket a betegek 72,4% -ánál (110/152) figyeltek meg a kezelés előtt, és a betegek 53,9% -ánál (82/152) a kezelés után is fennmaradtak. A DFD és SFED csoportokban a kezelés előtti rendellenességeket a betegek 69,6% -ánál (71/102) és 78,0% -ánál (39/50), a kezelés utáni rendellenességeket 52,9% -ánál (54/102), ill. A betegek 56,0% -a (28/50). Jelentős javulás volt tapasztalható a kezelés utáni endoszkópos leletekben a teljes mintában, a DFD csoportban és az SFED csoportban; o= 0,0009, o= 0,0363, és o= 0,0005, illetve (2. táblázat).

A kezelésre adott válasz a kezelés időtartamára és a beteg életkorára tekintettel

A válasz az összes kezelési csoportban 55,3% volt (84/152). Nem volt szignifikáns különbség a kezelési válaszban, amikor DFD 56,9% (58/102) és SFED 52,0% (26/50) volt az elsődleges terápia (o= 0,8846). A DFD-re, SFED-re vagy bármelyikre reagálók között nem volt szignifikáns különbség a kezelés időtartama (12 hét) vagy életkor (12 év) alapján meghatározott betegcsoportok összehasonlításakor (3. táblázat).

A DFD csoportban (n = 102) a terápia időtartama 12 hét volt 69 betegnél; a megfelelő válaszarány ebben a 3 csoportban 81,8% (9/11), 50,0% (11/22) és 55,1% (38/69) volt. Az SFED csoportban (n = 50) a terápia időtartama 20 betegnél 12 hét volt; a megfelelő válaszarány ebben a 3 csoportban 68,8% (11/16), 50,0% (7/14) és 40,0% (8/20) volt.

A DFD-re adott válasz aránya az életkor alapján 59,3% (16/27) volt 12 éves korban. A SFED-re adott válaszarány 12 éves korban 36,4% (8/22) volt.

A kezelés válasza atópia jelenlétében vagy hiányában

Az SFED-ben kezelt betegeknél szignifikánsan nagyobb az asztma valószínűsége (o= 0,0121), ekcéma (o= 0,0024), vagy bármilyen atópiát (o= 0,0023) a DFD-vel kezelt betegekhez képest (1. táblázat). Az atópia jelenléte vagy hiánya nem volt szignifikánsan összefüggésben a kezelés sikerével, sem a teljes betegmintában, sem a DFD-re és SFED-re adott válasz alapján kategorizált betegeknél (4. táblázat).

Kezelési válasz egyidejű PPI terápiával vagy anélkül

A 152 DFD-ben vagy SFED-ben szenvedő beteg közül 131 (86,2%) egyidejű PPI-kezelésen esett át (1. táblázat). A kezelés sikere nem volt szignifikánsan összefüggésben a PPI-terápiával a teljes betegmintában (4. táblázat). A DFD-vel és az egyidejű PPI-terápiával kezelt betegeknél (88%) azonban a kezelés sikere szignifikánsan magasabb volt, mint a kizárólag DFD-vel kezelt betegeknél (o= 0,01777). Ezt kétváltozós logisztikus regresszióanalízissel igazolták (o= 0,0491), de nem a többváltozós logisztikai regresszióban (5. táblázat). Ezt a különbséget nem figyelték meg azoknál a betegeknél, akik SFED-t kaptak PPI-terápiával vagy anélkül. Egyik beteget sem kezeltük nagy dózisú PPI-terápiának az étrendi terápia során.

Ebben a retrospektív vizsgálatban arra törekedtünk, hogy a DFD és az SFED hatékonyságát az EoE kezelésének első vonalbeli terápiájaként értékeljük a gyakorlatunkban. Ez nem egy fej-fej összehasonlítás volt, hanem az első soros lehetőségek összehasonlítása. A DFD és SFED kezelés első vonalbeli terápiaként a gyermekek 57% -ánál, illetve 52% -ánál adott választ. Ezek a válaszarányok nem voltak meglepőek, figyelembe véve a korábbi vizsgálatok eredményeit. Egy retrospektív tanulmányban Kagalwalla et al. [19] kimutatta, hogy a DFD-re adott válasz 65% volt, ha az EoE kezelés kezdeti terápiájaként alkalmazták. Egy második retrospektív vizsgálatban ugyanez a csoport azt találta, hogy a betegek 75% -a reagált az SFED-re [18]. A meta-regressziós elemzésben Cotton és mtsai. [23] 69% -os teljes válaszarányt mutatott az SFED-re (95% -os előrejelzési határok 31,9–91,4%).

Míg a többféle terápia hatékonynak bizonyult az EoE számára, az optimális kezelési protokollok továbbra is megfoghatatlanok, mivel szükség van a kezelés egyedi betegekre szabására. Arra számítottunk, hogy az endoszkópiák közötti hosszabb intervallummal rendelkező betegeknél a csökkent antigénterhelés miatt megnő a válaszarány. Amint azonban a fentiekben megjegyeztük, a kezelés időtartama tekintetében nem volt szignifikáns különbség a kezelési csoportok között; betegek 6 hónapig kezelték) és végül kizárták őket. Az EoE diétás kezelésével kapcsolatos legtöbb tanulmány 6–8 hetes időközönként végzett endoszkópiákat. A 2007-es és 2011-es konszenzusos állítások 6-12 hetes kezelést ajánlottak (a kezeléstől függően) az endoszkópiák között [3, 24]. A 2018-as AGREE konferencia nem volt egyértelmű és nem is konkrét az endoszkópiák közötti időtartam tekintetében [3]. Gyakorlatunk az, hogy 8–12 hetes időközönként végezzünk endoszkópiákat, hogy minimalizáljuk az endoszkópiák és az érzéstelenítés számát rövid idő alatt.

Ezenkívül meglepő módon a kezelési csoportokban a válaszarány nem különbözött az életkor vonatkozásában. Feltételeztük, hogy mivel a szülők nagyobb eséllyel kezelik a fiatalabb betegek étrendjét, ezeknek a betegeknek jobb megfelelésük és ezáltal magasabb válaszarányuk lehet. Valójában nem volt szignifikáns különbség az életkorcsoportok között, de meglepő módon az idősebb betegeknél számszerűen magasabb volt a válaszarány. Ezenkívül az idősebb betegek nagyobb valószínűséggel kezdtek DFD-vel, mint SFED-vel (o= 0,0070). Ezt általában azért teszik, hogy minimalizálják azokat a nehézségeket, amelyekkel a tizenévesek szembesülhetnek az étrendi korlátozásokkal, és javíthatják a megfelelésüket.

A betegek többsége (85%) egyidejű PPI-kezelésen esett át az étrendi eliminációval. Mind a DFD, mind a PPI terápiával kezelt betegek jobban teljesítettek, mint azok, akik nem részesültek PPI terápiában (o= 0,01777). Ezt kétváltozós logisztikus regresszióanalízissel igazolták (5. táblázat). Az SFED csoportban nem volt különbség az egyidejű PPI terápia tekintetében. Kimutatták, hogy a PPI-k jelentősen gátolják az IL-4 által stimulált eotaxin-3 expressziót az EoE nyelőcsősejtekben, és blokkolják a STAT6 kötődését az eotaxin-3 promoterhez [25]. Ezenkívül a PPI-k eozinofil-csökkentő hatással bírhatnak, függetlenül a savas refluxra gyakorolt hatásuktól, és a PPI-kre adott válasz nem teheti megkülönböztetést az EoE és a gastrooesophagealis reflux betegség között [26]. Ezért nem meglepő, hogy azok a betegek, akik eliminációs étrenden estek át egyidejű PPI-terápiával, kedvezőbben reagáltak.

Mivel korábban kimutatták, hogy összefüggés van az atópiás betegségek és az EoE között [27, 28, 29], összehasonlítottuk a kezelési eredményeket az atópiás betegség bizonyítékaival vagy anélkül. Nem volt szignifikáns összefüggés sem a teljes mintában, sem a kezelési alcsoportokban (4. táblázat). Bár az atópia hasznos az EoE diagnózisában, úgy tűnik, hogy nem alkalmazható a kezelési válasz előrejelzőjeként.

A bruttó endoszkópos megjelenés jelentős javulását figyelték meg a teljes mintában, valamint a kezelési alcsoportokban (2. táblázat). Optimális lett volna ezeket az eredményeket összehasonlítani a kapcsolódó tünetekkel, de az adatbázis nem tartalmazott elegendő adatot a tünetekről.

Ennek a tanulmánynak több erőssége van. Ez tükrözi a valós élet átfogó jellegét egyetlen nagy gyermek-egészségügyi intézményben. A mintaméret az egyik legnagyobb gyermek- vagy felnőttvizsgálatban. Míg a kezelési megközelítések gyakorlattól függően változnak, egyetlen osztály tapasztalatáról számolunk be, ahol a klinikai döntések hasonlóak voltak a szolgáltatók között. Retrospektív és prospektív adatbevitelt egyetlen egyén hajtott végre, ami csökkentette a jelentett betegprofilok variálhatóságát. Továbbá az adatbázis előnye, hogy minden beteg számára ugyanaz az információ állt rendelkezésre.

A tanulmány egyik fő kizárási kritériuma az étrendi terápiának való megfelelés volt; míg az adatbázis számos alkalommal szolgáltatott bizonyítékokat, ezek szubjektív megfigyelésekre és a betegek beengedésére korlátozódtak. Mint minden tanulmányban, a megfelelés is nehezen mérhető. Több esetben a megfeleléssel kapcsolatos problémák csak a nyomon követési endoszkópia során derültek ki, ami semmissé tette a nyomon követési biopszia hasznosságát.

A tanulmány egyik gyengesége az volt, hogy a betegek közötti kezelési kurzusok egységesek voltak. Annak ellenére, hogy az EoE-nek korlátozott terápiás lehetőségei vannak, az általános gyermek- és felnőttgyakorlatok országszerte eltérő kezelési megközelítést mutatnak. Adataink másodlagos elemzésével megállapítottuk, hogy jelentős számú beteg (52%) kezdett DFD-t kapni, és a PPI-nek nem volt előzetes PPI-expozíciója. Ez megnehezíti a válaszarány értelmezését, mivel a betegek ezen alcsoportja egyidejűleg két elismert kezelési formának volt kitéve az EoE kezelésében. Szeretnénk azonban kiemelni azt a tényt, hogy egyik betegünk sem kapott diétás terápiás kezelés alatt vagy alatt nagy dózisú PPI-terápiának tekintett betegeket. A standardizált adagolást szintén nehéz volt azonosítani, mivel megállapították, hogy a betegek többféle PPI-készítményt (azaz omeprazolt, lansoprazolt) alkalmaznak, amelyek adagolása változó az életkor és a súly alapján. Végül az adatbázisunk nem tartalmazta a PPI terápia tényleges adagolását. Ezt figyelembe véve a PPI beadását ezekben az esetekben kiegészítő terápiának kell tekinteni, szemben a duális terápiával.

A jövőbeli kutatások egyik fő területe a fokozatos kezelési protokollok kidolgozása. Az EoE fokozatos kezelési megközelítésének kidolgozása és érvényesítése, ellentétben az általánosan alkalmazott felülről lefelé alkalmazott módszerekkel, értékes eszköz lenne a gyakorlók számára. Úgy gondoljuk, hogy indokolt a tejmentes étrend, mint első vonalbeli terápia, PPI-vel vagy anélkül. Ezt 4–6-os táplálék eliminációs étrend vagy orális helyi szteroidok követik. Egy ilyen protokoll optimalizálása csökkentheti a remisszióhoz vezető időt, az endoszkópos eljárások potenciális csökkenésével együtt. Ezeket a diétákat az allergiás teszteken alapuló irányított eliminációs diéták mellett kell kipróbálni többszörös ételallergiában szenvedő betegeknél. Ezekben a betegeknél nem indokolatlan az SFED vagy annál szigorúbb diéták folytatása, mint például hipoallergén étrend vagy elemi diéta, ha szükséges. További prospektív vizsgálatok szükségesek a leghatékonyabb kezelési megközelítés azonosításához.

A DFD az EoE hatékony kezdeti terápiája, és ezt átfogóbb és költségesebb eliminációs étrendek előtt kell megkísérelni [22]. Ennek az az előnye, hogy megszünteti az EoE egyik leggyakoribb szabálysértő ügynökét, miközben minimálisan korlátozó marad. A nagy dózisú PPI-terápia továbbra is fontos kezelési lehetőség az EoE számára, azonban a PPI-k hosszú távú alkalmazásával járó káros hatások aggályokat vetettek fel. A PPI-k étrendi terápiával történő egyidejű alkalmazása is ajánlott, amíg ismételt endoszkópiát nem végeznek. Úgy gondoljuk, hogy ez további tanulmányokat és leendő kísérletet igényel az EoE gyermekek és felnőttek kezelésének fokozott megközelítésének értékelésére.