Radikális sugárterápia magas kockázatú prosztatarákért idősebb férfiaknál

Heather A. Payne

University College London Hospitals, London, Egyesült Királyság;

Simon Hughes

b Onkológiai Osztály, Guy's és St Thomas NHS Trust, London, Egyesült Királyság;

c Képalkotó tudományok tanszék, King's College London, London, Egyesült Királyság

Absztrakt

Bevezetés

Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy amikor a ≥70 éves férfiaknál lokalizált prosztatarákot diagnosztizálnak, nagyobb a kockázata a magas kockázatú betegségeknek, mint fiatalabb társaiknak [1–3]. A magas kockázatú, szervekkel bezárt prosztatarák a következő jellemzők bármelyikével járó betegségként definiálható nyirokcsomó vagy távoli áttétek hiányában: Gleason fokozat ≥8, prosztata-specifikus antigén (PSA) ≥20 ng/ml, vagy lokálisan előrehaladott betegség (T3a: tumor átjut a kapszulán; T3b: tumor behatol a szeminális vezikulákba; T4: tumor behatol a szomszédos struktúrákba). Valamennyi ebben a betegségkategóriában szenvedő férfinak nagy a kockázata mind a helyi, mind a távoli betegség előrehaladásának és a rákkal kapcsolatos halálozásnak [4, 5].

Albertsen és mtsai. 767 férfi retrospektív kohorszát elemezte, amelyet konzervatívan kezeltek a lokalizált prosztatarák miatt [4]. Az eredmények azt mutatták, hogy a ≥70 éves, magas fokú (Gleason 8–10) prosztatarákos férfiaknál a diagnózis felállításától számított 10 éven belül közel 50% -os valószínűséggel haltak meg betegségükben. A postprostatectomia környezetében Epstein és mtsai. kimutatta, hogy a betegség kóros stádiuma szintén fontos prognosztikai tényező [5]. A tízéves progresszió nélküli túlélés szignifikánsan csökkent azoknál a férfiaknál, akiknek fokális (67,7%) vagy megállapított (58,4%) kapszula penetrációja volt, szemben a lokalizált T1/T2 betegséggel (84,7%). A szemi hólyagok inváziójában szenvedő férfiak közül csak 27% volt progressziómentes 10 évesen, és az összes férfi nyirokcsomó áttétes volt [6].

Azonban annak ellenére, hogy nagy valószínűséggel meghalnak betegségükben, a nagy kockázatú lokalizált prosztatarákban szenvedő, ≥70 év közötti férfiak jelentős része nem részesül gyógyító terápiában sem az Egyesült Államokban [7], sem Európában [8]. Ennek oka az a téves meggyőződés, hogy az idősebb férfiak, akiknél prosztatarák diagnosztizáltak, nagyobb valószínűséggel halnak meg más okból, mint betegségükből. Ez az állítás érvényes lehet az alacsony kockázatú prosztatarákos idősebb férfiakra [4], de nem vonatkozik egy 70 éves, nagy kockázatú betegségben szenvedő, „fitt” férfira, akinek még legalább 18 életéve van [9]. ]. Bár az orvos nem tudja megjósolni az adott beteg pontos várható élettartamát, az egészségi állapot megfelelő értékelésével megbecsülhető, amint ezt a kiegészítés utolsó cikkében leírják: „Egy megjegyzés a Geriátriai Nemzetközi Társasághoz Onkológiai irányelvek: bizonyítékokon alapuló tanácsok a klinikai körülményekhez ”[10–12].

A kezelési döntéseknek, akár gyógyító szándékkal (pl. Sugárterápia androgén-deprivációs terápiával [ADT], kezdeti radikális műtét megfelelő adjuváns terápiával), akár nem gyógyító jelleggel (önmagában az ADT, figyelő várakozás), a betegség agresszivitásán kell alapulniuk, és kapcsolódó társbetegségek, valamint az egyén preferenciái. A kezelési lehetőségek hatékonyságát és toxicitását ezeket a tényezőket figyelembe véve kell egyensúlyba hozni. Ennélfogva Markov modell segítségével Alibhai et al. megfigyelte, hogy a gyógyító terápia jelentősen javítja a várható élettartamot és a minőséghez igazított várható élettartamot az idősebb, kevés társbetegséggel és közepesen vagy rosszul differenciált lokalizált prosztatarákkal rendelkező férfiaknál; a szerzők így arra a következtetésre jutottak, hogy az életkor nem lehet akadálya a kezelésnek ebben a csoportban [13]. Ezzel szemben a jól differenciált daganatokkal és kevés társbetegséggel rendelkező férfiak esetében a gyógyító terápia meghosszabbította a várható élettartamot, de nem javította a minőséghez igazított várható élettartamot.

A cikk első része a magas kockázatú prosztatarák radikális terápiájának lehetőségeit ismerteti, különös tekintettel az idősebb felnőttekre, ha rendelkezésre állnak. A transzperinealis intersticiális brachyterápiáról nem lesz szó, mert ez a kezelési mód alacsony kockázatú lokalizált prosztatarákban szenvedő betegekre korlátozódik (cT1 – T2a, Gleason adical R adioterápia H igh-R isk P rostate C ancer esetén).

Egy évtizeddel ezelőtt, 7316 lokalizált prosztatarákban szenvedő férfi retrospektív elemzésében a magas rizikójú prosztatarákban szenvedő, csak sugárterápiával kezelt ≥70 éves férfiak teljes halálozása 10 év alatt 60% volt, amelynek 30% -a prosztatarák-specifikus [16]. Azóta gyorsan fejlődtek a sugárterápiás technológiák, amelyek lehetővé teszik a nagyobb és hatékonyabb sugárterápia adagolását anélkül, hogy a toxicitás járulékosan növekedne. Ezek a technikák magukban foglalják az intenzitás-modulált sugárterápiát (IMRT) és a képvezérelt sugárterápiát (IGRT). Az IMRT szorosan korlátozza a nagy dózisú sugárterápiás régiót a céltérfogatra azáltal, hogy a kezelés során a sugárterápiás sugarak alakját és intenzitását egyaránt módosítja, ezáltal minimalizálva a klinikailag jelentős dózis juttatását a környező normál szövetbe. Az IGRT lehetővé teszi a cél vizualizálását minden egyes kezelés előtt, ami csökkenti a földrajzi hiányosság esélyét, és lehetővé teszi a prosztata körüli kisebb kiegészítő kezelési margók alkalmazását a kezelések közötti kisebb anatómiai változások figyelembevételéhez.

Dózisemelés

Számos klinikai vizsgálat igazolta a dózis emelésének fontosságát a magas kockázatú prosztatarák jobb kontrolljában. Egy holland randomizált dózis-eszkalációs vizsgálat 664 T1b-T4 prosztatarákban szenvedő férfival végzett tanulmányban jelentős előnyöket mutatott a nagyobb dózisú sugárzással (5 éves sikertelenség [FFF] arány 64-es kezelésben (klinikai vagy biokémiai) való kudarc mentességében. % 78 Gy-val és 65% 68 Gy-vel) [17]. A hatás leginkább a magas kockázatú betegségben szenvedőknél mutatkozott meg.

2008-ban Kuban és mtsai. egy dózis-eszkalációs vizsgálat hosszú távú eredményeiről számolt be, átlagosan 8,7 éves követéssel [18]. A T1b – T3 stádiumú betegségben szenvedő betegeket (medián életkor, 69 év) randomizálták, hogy 70 Gy vagy 78 Gy külső sugárterápiát (EBRT) kapjanak. Az elemzés kimutatta, hogy a magas kockázatú betegségben szenvedő betegek teljes FFF aránya ismét magasabb volt a magasabb dózisú csoportban (63% vs. 26%; p = 0,004). A legnagyobb hasznot azoknál a betegeknél tapasztalták, akiknél a kezdeti PSA> 10 ng/ml volt, ahol az FFF aránya 78 Gy esetében 78% volt, szemben a 70 Gy esetében 39% -kal.

Hét randomizált, kontrollált vizsgálat összevont adatainak metaanalízise, amely összehasonlította a nagy dózisú sugárterápiát és a hagyományos dózisú sugárterápiát prosztatarák esetén, a biokémiai kudarc előfordulásának jelentős csökkenését mutatta magas dózisú sugárterápiával kezelt betegeknél (p ide -E ffect R kiválasztás

Fejlesztések történtek a sugárkezeléssel járó mellékhatások csökkentése érdekében. Egy 843, lokalizált prosztatarákban szenvedő férfival végzett vizsgálatban a konformális sugárterápia (CFRT) képességét értékelték magasabb sugárzási dózisok leadására, mint a szokásos dózisú hagyományos radikális EBRT [43]. A betegeket randomizálták standard dózisú CFRT vagy fokozott dózisú CFRT kezelésre, mindkettőt NADT-vel együtt adva. A standard dózishoz viszonyítva az eszkalált csoport esetében a biokémiai progresszió nélküli túlélés kockázati hányada (HR) 0,67 (95% konfidencia intervallum [CI]: 0,53–0,85; p =, 0007), és a HR a klinikai progresszióhoz a szabad túlélés 0,69 volt (CI: 0,47–1,02; p = 0,064). A késői bél toxicitásáról a kezelés megkezdését követő 5 éven belül a fokozódó csoport 33% -a, a standard csoport 24% -a számolt be. Ezek az adatok igazolták, hogy az emelt dózisú CFRT az ADT-vel javítja a kezelési eredményeket, de a hosszú távú nemkívánatos események fokozott gyakoriságával jár.

Nem jelentettek randomizált vizsgálatokat, amelyek értékelték volna az IMRT szerepét a prosztatarák kezelésében, de rengeteg adat található sugárterápiát tervező tanulmányokból és retrospektív áttekintésekből [44, 45]. A potenciálisan gyógyító kezelésben részesülő betegeknél fontos figyelembe venni a késői toxicitási hatásokat és a kezeléssel összefüggő életminőségi kérdéseket. A prosztatarák sugárterápiás dózisának emelésével kapcsolatos vizsgálatok azt mutatták, hogy javítja a kezeléssel összefüggő eredményeket, de a késői toxicitás (különösen a rektális toxicitás) rovására [46]. Az inverz-tervezett IMRT kimutatta, hogy csökkenti a végbélbe és a péniszhagymába juttatott dózist (prosztata és szeminális hólyag sugárterápia), valamint a bél és a hólyag (kismedencei sugárterápia) adagját [47]. Az IMRT és a háromdimenziós konform radioterápia retrospektív összehasonlítását bonyolítja az a tény, hogy az IMRT-t általában nagyobb mennyiségek kezelésére használják nagyobb dózisokkal. Vannak azonban adatok arra vonatkozóan, hogy az IMRT csökkent gasztrointesztinális (GI) toxicitást, legalább egyenértékű genitourinary (GU) toxicitást érhet el, és a szexuális működésre gyakorolt hatások is javulhatnak [48, 49].

Ismeretes, hogy a sugárterápia során a prosztata mozgása, amely nagyrészt a végbélfeszülés mértékének változásai következtében következik be, befolyásolja a tumor szabályozását [50]. Ezt a mozgást általában azzal számolják el, hogy a sugárterápia megtervezésekor a prosztatának további margót adnak; az így kapott nagyobb térfogat megkapja az előírt adagot. Az IMRT potenciális toxicitást megkímélő előnyeinek teljes körű felismerése érdekében ezt a kiegészítő tartalékot minimalizálni kell, amennyire klinikailag biztonságos. A prosztata minden kezelés előtti képalkotása (kúpnyaláb-CT vagy fiduciális markerek használata) lehetővé tenné ennek a margónak a csökkentését, mivel a beteget mozgatni lehet annak biztosítására, hogy a prosztata a kezelési területen legyen minden frakció előtt.

A hipofrakcionált sugárterápiás ütemterveket arra tervezték, hogy kihasználják azt a tényt, hogy a prosztatarák nagyobb érzékenységgel bírhat a sugárterápia dózisfrakcionálására, mint a közeli szövetek (végbél, hólyag, húgycső) [51]. A prosztatarák sugárterápiájának jelenlegi javasolt ütemezése az Egyesült Királyságban 2 Gy (napi hétfőtől péntekig) napi 37 frakciót foglal magában összesen 74 Gy-ig [51]. Néhány idősebb férfi számára kihívást jelent lehet ennyi látogatáson részt venni, és ennél a korcsoportnál könnyebb lehet magasabb dózis beadása csökkentett számú (19 vagy 20) frakcióban, különösen, ha a hatékonyság és a késői toxicitás nem változik. Két nagy beteg adatbázis retrospektív elemzése alátámasztja ezt a koncepciót [52, 53]. Egy nagy, randomizált vizsgálat (a hagyományos vagy hipofrakcionált nagy dózisú intenzitású modulált sugárterápia a prosztatarákban [CHHiP] vizsgálat) összehasonlítja a hagyományos és hipofrakcionált nagy dózisú IMRT-t lokalizált prosztatarákban (medián életkor, 68 év) szenvedő betegeknél. Egyesült Királyság [51].

A multicentrikus CHHiP-vizsgálat lokalizált prosztatarákban szenvedő férfiakat randomizált vagy hagyományos vagy hipofrakcionált, nagy dózisú intenzitással modulált sugárterápiára, 3–6 hónapos ADT-vel [51]. A hagyományos sugárterápiás csoportba tartozó betegek 2-Gy kezelést kaptak összesen 74 Gy-ig, a két hipofrakcionált csoport 3-Gy-kezelést kapott összesen 57 Gy-ig vagy 60 Gy-ig. Az előzetes biztonsági eredmények azt sugallják, hogy a hipofrakcionált terápia ugyanolyan jól tolerálható, mint a hagyományos frakcionált sugárterápia. Medián 50,5 hónapos utánkövetéssel a 74-Gy hagyományos dózisú csoport 4,3% -ának volt a bél toxicitása az RTOG skálán 2-es vagy annál rosszabb fokozatú, csakúgy, mint a 60-Gy csoport 3,6% -ának és az 57-es 1,4% -ának. -Gy csoport. ≥2 fokozatú hólyag-toxicitásokról a 74-Gy csoport 2,2% -a, a 60-Gy csoport 2,2% -a, és az 57-Gy csoport egyikének sem számolt be. Hosszabb nyomon követésre van szükség ezen eredmények megerősítéséhez, mert az RTOG 94–06 konform radioterápiás dózis-emelés vizsgálata 6,1 év medián alatt a 2. vagy annál magasabb fokú késői toxicitás növekedését állapította meg, amely a frakció kismértékű növekedésével társult méret 1,8 Gy-tól 2,0 Gy-ig [54].

A komorbiditás hatása

A komorbiditás erősen megjósolja a kedvezőtlen kockázatú prosztatarákban szenvedő férfiak mortalitását (nem a prosztatarákra specifikus). Egy randomizált, kontrollált vizsgálat, amelyben az ADT-t, valamint a radioterápiát vagy a radioterápiát vizsgálták, átlagosan 72,5 éves korú, prosztatarákos betegeknél, szintén megvizsgálta a komorbiditás szintje és az összes okból eredő halálozás közötti kölcsönhatást ezekben a betegeknél [55]. Az egyes kezelési csoportokban a betegek többségének Gl10-pontszáma 7–10 volt (a kombinált csoportban a betegek 71% -a, a monoterápiás csoportban pedig a betegek 74% -a). Az adatok azt mutatták, hogy a sugárterápiás csoportban nőtt az összes okból bekövetkező halálozás, összehasonlítva az ADT és sugárterápiát kapókéval. Ez a megnövekedett kockázat minden okból bekövetkező halálozásban azonban csak azoknál a férfiaknál volt szignifikáns a sugárterápiás csoportban, akiknél nem vagy csak minimális volt a társbetegség. Mérsékelt vagy súlyos társbetegségben szenvedő férfiaknál a minden okból bekövetkező halálozás kockázata hasonló volt a kezelési csoportokban (1. ábra).