Spontán abortusz és koffeint és efedrint tartalmazó diétás gyógyszer: tanulmány a dán nemzeti születési kohorton belül

Hatósági járványügyi osztály, Rollins Közegészségügyi Iskola, Emory Egyetem, Atlanta, Georgia, Amerikai Egyesült Államok

Környezetvédelmi és munkahelyi egészségvédelmi osztály, Kaliforniai Egyetem, Közegészségügyi Tudományok Tanszék, Davis, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok

Társadalmi részleg epidemiológiával, Aarhus Egyetem, Közegészségügyi Tanszék, Aarhus, Dánia

Epidemiológiai tagozat, Közegészségügyi Tanszék, Koppenhágai Egyetem, Koppenhága, Dánia

Fülöp-szigeteki járványügyi osztály, Gillings Közegészségügyi Iskola, Észak-Karolinai Egyetem, Chapel Hill, Chapel Hill, Észak-Karolina, Amerikai Egyesült Államok

Társadalmi részleg epidemiológiával, Aarhus Egyetem, Közegészségügyi Tanszék, Aarhus, Dánia

Penelope P. Howards,
Hertz-Picciotto Irva,
Bodil H. Bech,
Ellen A. Nohr,
Anne-Marie Nybo Andersen,
Charles Poole,
Jørn Olsen

Ábrák

Absztrakt

Háttér

A gyógyszereket perikoncepcionálisan lehet fogyasztani, még mielőtt a nő tudná, hogy terhes. Ebben a tanulmányban a szerzők értékelik az efedrint (20 mg) és a koffeint (200 mg) tartalmazó vényköteles diétás gyógyszer (Letigen) és a spontán abortusz (SAB) kapcsolatát a dán nemzeti születési kohortban.

Mód

A nőket toborozták az 1996–2002 közötti első prenatális látogatásuk során. A fogamzás előtti és a korai terhességi gyógyszerek használatáról a beiratkozási űrlapon számoltak be, és a terhesség kimenetelét úgy határozták meg, hogy az anya polgári nyilvántartási számát összekötötték az orvosi születési anyakönyvvel és az országos kórházi mentesítési nyilvántartással. A 97 903 jogosult terhesség közül 4443 végződött SAB-ban 5 és 20 teljes terhességi hét között, ideértve a terhességet is. Letigen használatáról 565 terhességnél számoltak be. A bal csonkolást figyelembe vevő Cox regressziós modellek alkalmasak voltak arra, hogy megbecsüljék a pre-fogantatás és a korai terhesség Letigen-használatának SAB-ra gyakorolt hatását.

Fő megállapítások

A becsült anyai életkor alapján korrigált SAB kockázati arány 1,1 (95% konfidenciaintervallum 0,8–1,6) volt bármilyen perikoncepcionális Letigen alkalmazás esetén, összehasonlítva a perikoncepcionális alkalmazással.

Következtetések

Bár a Letigen magas koffeinszinttel rendelkezik (az ajánlott napi 3 tabletta megközelítőleg megegyezik 6 csésze kávé koffeinnel), a perikoncepcionális alkalmazás nem tűnik a klinikailag elismert SAB jelentősen megnövekedett kockázatával.

Idézet: Howards PP, Hertz-Picciotto I, Bech BH, Nohr EA, Andersen A-MN, Poole C és mtsai. (2012) Spontán abortusz és koffeint és efedrint tartalmazó diétás gyógyszer: tanulmány a dán nemzeti születési kohorton belül. PLoS ONE 7 (11): e50372. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0050372

Szerkesztő: Hamid Reza Baradaran, Teheráni Orvostudományi Egyetem, Irán (az Iszlám Köztársaság)

Fogadott: 2012. július 16 .; Elfogadott: 2012. október 19 .; Közzétett: 2012. november 16

Finanszírozás: A Dán Nemzeti Kutatási Alapítvány létrehozta a Dán Epidemiológiai Tudományos Központot, amely kezdeményezte és létrehozta a dán nemzeti születési kohortot. A kohorsz ezen felül az alapítvány jelentős támogatásának eredménye. A dán nemzeti születési kohorthoz további támogatást kapott a Gyógyszertár Alapítvány, az Egmont Alapítvány, a Dimes márciusi születési rendellenességei Alapítvány és az Augustinus Alapítvány. Ezt a tanulmányt támogatta a Dán Epidemiológiai Tudományos Központ támogatása és az Észak-Karolinai Egyetem Chapel Hill-i Doktori Iskolájának diplomamunkája. A finanszírozóknak nem volt szerepük a tanulmányok tervezésében, adatgyűjtésben és elemzésben, a közzétételre vonatkozó döntésben vagy a kézirat elkészítésében.

Versenyző érdeklődési körök: A szerzők kijelentették, hogy nincsenek versengő érdekek.

Bevezetés

A korai terhesség a magzat fejlődésének kritikus ideje, amikor a nők nem tudják, hogy terhesek, ezért olyan gyógyszereket használhatnak, mint például diétás gyógyszerek, amelyeket nem használnának, ha tudnák, hogy terhesek. A közelmúltban az elhízás járványa az Egyesült Államokban arra késztette az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatalt (FDA), hogy mérlegelje az új súlycsökkentő gyógyszerek jóváhagyásának lehetséges előnyeit a lehetséges kockázatokkal, beleértve azt a kockázatot, hogy a reproduktív korú nők használhatják a gyógyszereket, mielőtt tudomásukra kerülnének. terhesség. 2012-ben az FDA tudományos tanácsadó bizottsága megváltoztatta az egyik ilyen gyógyszer 2010-es álláspontját, annak ellenére, hogy aggodalmát fejezi ki amiatt, hogy a gyógyszer a szájhasadékok fokozott kockázatával járhat [1]. Más országokban, köztük Dániában, az elhízás gyakorisága is növekszik [2], következésképpen a reproduktív korú nők egyre inkább vényköteles vagy vény nélkül kapható fogyókúrás termékek felé fordulhatnak, ha vannak ilyenek. A Letigen (NYCOMED, Dánia) efedrint és koffeint tartalmazó vényköteles diétás gyógyszer volt, amely Dániában 2002 előtt volt elérhető.

A terhességi kor alapján meghatározott ütemtervek, amelyek bemutatják az eredmény kockázati időszakát, az érdeklődésre számot tartó expozíciós időszakot, a beiratkozás időzítését és a dán nemzeti születési kohort spontán vetélésről és diétás gyógyszerrel való érintkezésről szóló tanulmányában használt beiratkozási űrlapok által lefedett expozíciós időszakot. koffeinből és efedrinből áll, 1996–2002.

A Letigen nem nagy mennyiségű (200–600 mg/nap) koffein-ital forrása volt, amelyet néhány dán nő a terhesség korai szakaszában előre és szándékosan használt. 2002-ben betiltották Dániában, és hasonló termékeket 2004-ben az Egyesült Államokban is tiltottak a káros kardiovaszkuláris eseményekről szóló beszámolók miatt [34], [35]. Megvizsgáljuk, hogy a perikoncepcionális Letigen-használat összefügg-e a SAB-val a dán nemzeti születési kohortban. A perikoncepcionális Letigen-használat alternatív információforrást nyújt a koffein és a SAB expozíciójának különböző erősségeivel és gyengeségeivel, azokból a tanulmányokból, amelyek a kávéból származó koffein-expozícióra összpontosítanak. Bizonyos erősségek közé tartozik, hogy a koffein dózisa valószínűleg következetesebb a Letigen-et használó nőknél (600 mg/nap, ha az előírásoknak megfelelően alkalmazzák), összehasonlítva a nőkkel, akik kávéval vannak koffein hatásának kitéve, amelyre hatással lehet a kávé típusa, a kávé módja felkészült, valamint a személyes szokások változásai [36]. Ezen kívül az émelygés valószínűleg nem vezet a Letigen-expozíció téves méréséhez, de befolyásolhatja a kávéból származó koffein-expozíció mérését [10], [30], [32], [33]. Ezenkívül a Letigen koffein-expozícióját nem zavarják a kávé egyéb potenciálisan fetotoxikus komponensei, bár az efedrin megzavarhatja, ha az efedrin befolyásolja a SAB-t.

Anyagok és metódusok

A dán nemzeti születési kohort másutt részletesen leírták [37]. Röviden, 1996. március 1. és 2002. november 1. között a terhes nők Dániában szerte kaptak információkat a vizsgálatról az első prenatális látogatásuk során. Egy kísérleti tanulmány szerint az összes terhes nő körülbelül 50% -a kapott meghívást a részvételre, és mintegy 60% -a aláírta a beleegyező űrlapot [37]. A kizárási kritériumok szerint nem volt hozzáférés telefonhoz, nem beszéltek dánul, és nem szándékoztak a terhességet az első prenatális látogatás idejére viselni. Összesen 101 051 terhességet vontak be.

A dán nemzeti születési kohortot a dán tudományos etikai bizottság hagyta jóvá, ezt a konkrét tanulmányt pedig a dán adatvédelmi tanács hagyta jóvá. A kohorszban részt vevő összes nő írásos beleegyezését adta.

Terhességi eredmény

A terhesség kimenetelét a dán nemzeti nyilvántartásokból értékelték, amelyek összekapcsolhatók az egyedi azonosítóval, a nyilvántartási számmal. Az orvosi és anyakönyvi nyilvántartási rendszert alkalmazták az élő és a holt születésekre vonatkozó adatok megszerzéséhez. Az egyéb terhességi kimeneteleket az Országos Kórház-mentesítési Nyilvántartásban azonosították, és a terhesség vége előtti kivándorlást a polgári nyilvántartási rendszerből határozták meg. A vizsgálati terhességek kevesebb mint egy százaléka nem volt összekapcsolható a nyilvántartási adatokkal; ezekben az esetekben az interjúk eredményinformációit használták fel [4]. Kizártunk 34 ismeretlen kimenetelű terhességet, valamint 142 méhen kívüli és moláris terhességet.

A SAB-t akaratlan intrauterin veszteségként határoztuk meg a 35–146. Terhességi napok (beleértve az 5–20 teljes hetet) között (1. ábra). Elsődlegesen a terhességi életkorot az Országos Kórházi Kiürítési Nyilvántartás alapján vettük alapul, amely tartalmazta a terhességi életkor becslését, amely általában sonogramon alapult. 391 terhesség esetében azonban a beiratkozási űrlapon feltüntetett utolsó menstruációs (LMP) dátumot használtuk, mert ez ésszerűnek tűnt, és az Országos Kórházi Mentési Nyilvántartás dátuma hiányzott vagy tévesnek tűnt. Kizártunk 124 terhességet hiányzó vagy hibás terhességi korral, 586 terhességet vontak be a kimenetel után, 172 terhességet állítólag regisztráltak az LMP utáni 28. nap előtt, és 2090 terhességet vontak be 146 napos terhesség után (vagyis nem figyelték meg az SAB kockázatának kitett időt). összesen 97 903 terhesség. A jogosult többszülötteket (n = 2045) egyetlen eseményként kezelték; az egyetlen támogatható terhességet eltérő eredményekkel kezeltük SAB-ként.

Az expozíció értékelése

Az érdeklődés kitettsége a Letigen perikoncepcionális használata volt. Minden tabletta 20 mg efedrint és 200 mg koffeint tartalmazott; az ajánlott adag napi három tabletta volt [38]. Így a Letigent az utasítás szerint használó nők kb. Azzal egyenértékűek, hogy napi öt-hat csésze kávét isznak [39], valamint efedrint és esetleg más forrásokból származó koffeint. A letigén használatáról a terhesség kimenetele előtt a beiratkozási űrlapon számoltak be. A terhességet akkor határozták meg kitettnek, ha a nő LMP-jét megelőző négy héten át az LMP-t követő 13 teljes héten keresztül jelentettek valamilyen Letigen-felhasználást a beiratkozási űrlapon (n = 565). Huszonkét terhességet a jelentett Letigen-használat ellenére nem expozíciós kategóriába soroltak, mivel a használat megelőzte a perikoncepciós periódust. Négy nő nem jelentette, amikor a Letigent használták; feltételeztük, hogy ki vannak téve. Meghatároztuk azt is, hogy a fogamzás előtti letigénhasználat az LMP előtt négy héttel, két befejezett terhességi héten keresztül, a korai terhesség pedig három és 13 befejezett terhességi hét között fordul elő (1. ábra).

Az expozíciós állapot osztályozását bonyolította, hogy a beiratkozási űrlapnak két változata volt. Az eredeti űrlapon, amelyet a terhesség 65% -ánál használtak, a gyógyszer típusát és az alkalmazás időzítését szöveges mezőkben jelentették az űrlap kitöltését megelőző három hónapban (1. ábra). A felülvizsgált űrlapon a résztvevő felsorolta az elfogyasztott gyógyszereket, és jelölte meg a négyzeteket, hogy jelezze a gyógyszer felhasználásának heteit. A dobozok a résztvevő LMP-jét megelőző négy hétre vonatkoztak a beiratkozáson keresztül, vagy az LMP utáni 13 teljes héttel, attól függően, hogy melyik következik be előbb (1. ábra).

Négy tényező befolyásolta a Letigen expozíció hozzárendelését. Először is, a nők terhességük különböző időpontjaiban vettek részt, és ezért jelentették a Letigen alkalmazását különböző terhességi korokban (1. ábra). Feltételeztük, hogy senki sem vette Letigen-t, miután tudta, hogy terhes. Tekintettel arra, hogy minden nő tudta, hogy terhes a beiratkozáskor, ez azt feltételezi, hogy senki sem vette be a Letigent a beiratkozás után. Ez a feltételezés ésszerűnek tűnik, mert szinte minden nő kifejezetten kijelentette, hogy abbahagyták a Letigen szedését, amikor tudomásukra jutott terhességükről, vagy egyértelműen jelentették a kezelés abbahagyását a beiratkozás előtt. Ez összhangban van a nemrégiben készült, a születési rendellenességekről és a visszamenőlegesen jelentett fogyókúrás termékekről (ideértve a vény nélkül kapható termékeket is) az Egyesült Államokban, amelyben az expozíció a terhesség előtti 1% -ról a terhesség harmadik hónapjára 0,2% -ra csökkent [ 40].

A beiratkozási űrlap minden változatánál az átlagos terhességi életkor tíz (standard deviáció (SD) három) hét volt. A két forma azonban eltérő időkeretekre utalt (1. ábra). Az érdeklődésre számot tartó expozíciós időszakot a jelölőnégyzetbe való beiratkozási űrlap és a nyolc hétre beiratkozó nők szöveges űrlapja fedte le. Azokat a nőket, akik a szöveges űrlapot használták és nyolc befejezett hét után jelentkeztek, csak ennek az időkeretnek a részéről kérdezték. A gyakorlatban azok a Letigen-felhasználók, akik kitöltötték a szöveges űrlapot és későn jelentkeztek, hajlamosak voltak jelenteni a gyógyszerek használatát a teljes érdeklődésre számot tartó időtartamra (azaz a beiratkozást megelőző három hónapnál hosszabb használatra). Azokat a nőket azonban, akik a szöveges beiratkozási űrlapot használták, és nem jelentették a Letigen használatát, tévesen nem expozíciós besorolásnak lehet minősíteni, ha a koncepciót előre használták és későn jelentkeztek. Analitikusan megvizsgáltuk ezt a kérdést részanalízisek elvégzésével, ahol kizártuk a későn jelentkezőket, vagy rétegeztük az alkalmazott űrlap verzióját.

A harmadik kérdés az volt, hogy a Letigen használatának időzítését gyakran homályosan jelentették a szöveges űrlapon. Felülvizsgáltuk az egyes szövegmezőket külön-külön, és kidolgoztuk a szabályokat az általánosan használt kifejezések expozíciójának időzítésére vonatkozóan (például szeptember elején hat napot feltételeztünk a hónap első tíz napjának középső hat napjának). Mivel széles expozíciós ablakokat értékeltünk, a legtöbb nő egyértelműen ki volt téve vagy nem volt kitéve perikoncepcionálisan, a nem specifikus válaszok ellenére.

Az utolsó kihívás az volt, hogy a nők jelentették a Letigen alkalmazását az önmaga által bejelentett LMP-hez képest, ami nem mindig volt összhangban az Országos Kórházi Mentési Regiszter alapján becsült LMP-vel. A nők 87% -ánál a dátumok egy héten belül voltak egymástól (30% -uk megegyezett), így a jelentések a releváns időkeretre vonatkoztak a dátum kisebb eltérése ellenére. Az 1452 terhesség közül, ahol az LMP dátumai több mint négy befejezett héttel különböztek egymástól, és a legjobb becslésnek az Országos Kórházi Mentési Regiszter dátumát határozták meg, 11 nő számolt be a Letigen alkalmazásáról. Az expozíciós állapotuk az alkalmazott terhességi kor definíciójától függetlenül nem változott. A nem kitettnek minősített 1441 nő egy része valószínűleg ki lett volna téve, ha csak a vonatkozó időkeretről számoltak volna be, de a szám valószínűleg kicsi. Ezt a bizonytalanságot egy érzékenységi elemzéssel oldottuk meg, kivéve azokat a terhességeket, amelyeknél a terhességi életkor az Országos Kórházi Kiírási Nyilvántartáson alapult, és amelyeknél az önjelölt és a nyilvántartáson alapuló LMP-k több mint négy teljes héttel különböztek egymástól.

Egyéb változók

Az LMP-ben az anyák életkorát a polgári nyilvántartási rendszer születési dátumának felhasználásával számították ki. Az összes többi kovariánsról telefonos interjúk útján gyűjtöttek információkat. A tanulmány 97 903 terhességéből 7094-et soha nem készítettek interjút. Az első terhességi interjúra felvett nők közül 3144 már nem volt terhes, ezért nem kérdezték meg őket abban az időben. Az átlagos terhességi életkor az interjúban a még terhes nőknél 16 teljes hét volt (5–37 hét). A már nem terhes nők körülbelül 80% -a beleegyezett abba, hogy részt vegyen egy alternatív interjúban, amely céljaink szempontjából összehasonlítható volt a terhességi interjúval.

Statisztikai elemzések

A Letigen SAB-ra gyakorolt hatásának becsléséhez illesztettük a bal csonkolást figyelembe vevő Cox regressziós modelleket. A terhességi életkort napokban használtuk, a megfigyelésbe való belépéssel a vizsgálatba való beiratkozásként definiáltuk. A robusztus Lin és Wei konfidencia intervallum opciót alkalmaztuk az SAS 9.2-ben (Cary, Észak-Karolina) annak figyelembevételére, hogy néhány nő (n = 8099) egynél több terhességgel járult hozzá a vizsgálathoz. Azokat a terhességeket, amelyek kiváltott abortusszal végződtek (n = 425), és ahol az anya a terhesség 20 befejezett hete előtt meghalt (n = 3) vagy emigrált (n = 48), cenzúrázták.