Szervi diszfunkció CKD-s és májbetegek kezelésében

Mivel a vese- és májkárosodás gyakran nem szerepel a klinikai vizsgálatokban, e populációk gyógyszeres kezelési rendje kihívást jelenthet.
Minden emberi szövet képes metabolizálni a gyógyszereket. A biztonságos gyógyszerhasználat azonban általában a betegek vese és máj állapotától függ. A szervi diszfunkció csökkentheti a gyógyszer vagy a metabolit kiválasztódását az 1. vagy 2. fázisú gyógyszer-metabolizmus reakcióiban (lásd a táblázatot), ami felhalmozódáshoz és potenciális toxicitáshoz vezet.

Annak értékelésekor, hogy fel kell-e írni egy gyógyszert, a szülővegyület nem egyedüli gond; a májban csökkent májcsökkentésű metabolitok vesén keresztül választódnak ki. A vese- és májelégtelenség meglehetősen különbözik egymástól, de legalább 3 közös vonásuk van - az életkor előrehaladtával növekszik, az egyik a másikhoz vezethet, és gyakran kihívást jelentenek a gyógyszer felírói számára, ha gyógyszeres terápiát javasolnak. 3

Kábítószer-anyagcsere

Az FDA számos, kevés farmakokinetikai (PK)/farmakodinamikai (PD) információval rendelkező gyógyszert hagyott jóvá ezekben a speciális betegcsoportokban. Szervi diszfunkcióban szenvedő betegeknél speciális kihívás az új - és potenciálisan jobb vagy célzottabb - farmakológiai szerek alkalmazása a szervi diszfunkcióban szenvedő betegeknél. A szervi diszfunkcióval kapcsolatos adatok gyűjtése hagyományosan a posztmarketing funkció volt. 4,5

A tényleges adatok hiányában az orvos felírhatja a szérum gyógyszerkoncentrációját a terápiás céltartomány elérése érdekében; ezt nevezik farmakológiailag irányított adagolásnak. Ha a farmakológiailag irányított adagolás lehetetlen, egyes klinikusok empirikusan számolnak; meghosszabbítják az adagolási intervallumokat, csökkentik az adagokat vagy mindkettőt a túlzott gyógyszer-expozíció elkerülése érdekében. Az empirikus adagolás némi zavart okoz. Az adagok csökkentése a túlzott toxicitás megelőzése érdekében a nem optimális kezelés kockázatát is előidézheti. 4,5

Vese diszfunkció

A vesék szerepe a normál fiziológiában kiválasztó, bioszintetikus és metabolikus. Körülbelül nyolc amerikai felnőtt közül krónikus vesebetegségben (CKD) szenved, és ezen betegek körülbelül 2% -a végső stádiumú vesebetegségben szenved. 6,7 A késői stádiumig néma, a CKD-t gyakran nem diagnosztizálják, amíg a tüneti veseelégtelenség meg nem fenyegeti.

Általában a korai vagy közepesen súlyos CKD betegek viszonylag stabilak, bár a vesefunkció folyamatosan csökken. A gyógyszer PK-t befolyásolhatják:

  • a vese megváltozott anyagcsere-képessége,
  • - megváltozott vesekiválasztás a megváltozott renális véráramlás miatt, vagy
  • nefrotoxikus vegyületek előállítása.

A veseműködési zavar kóros és fiziológiai elváltozásokat okoz minden szervrendszerben; az egyik jelentős hatás a csökkent máj gyógyszer-clearance. CKD-ben a génexpresszió csökken, és a keringő urémiás toxinok módosítják a CYP450 aktivitását. A CKD szintén csökkentheti a 2. fázisú máj metabolikus reakciókat, 2,3, és elnyomhatja a 2. fázisú enzimatikus aktivitásokat is, például a glükuronidációt és az acetilezést. 8,9

A CKD befolyásolhatja a gyógyszer felszívódását, a plazmafehérje-kötődést és a gyógyszer eloszlását a vese vagy a máj szervein kívül. Bár a mechanizmus nem világos, tudjuk, hogy a vese meghibásodásával a gasztrointesztinális gasztrointesztinális (GI) és a vese enzimrendszerei gátlódnak, és megváltoztatják a gyógyszer anyagcseréjét. A 10-12 CKD csökkentheti a gyomor-bélrendszeri P-glikoproteint, ezáltal csökkentve az első lépés metabolizmusát vagy a gyógyszer kiválasztását, és növelve a gyógyszer biohasznosulását. A CKD szintén csökkenti a GI gén expresszióját, lefelé szabályozva a bél CYP450-ét. 1,2 Mivel a vesekárosodás enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos állapotba kerül, ezek a változások még markánsabbá válnak. 1,2,13

diszfunkció

Veseelégtelenség mérése

A vesefunkció mértékének becslésére számos módszert alkalmaznak. A közvetlen mérés inzulin clearance-t vagy exogén szűrési markereket használ, és klinikailag általában nem áll rendelkezésre. A glomeruláris filtrációs ráta (GFR) a vese gyógyszer eliminációjának helyettesítő markere. A képletek képesek megbecsülni a GFR-t a legtöbb betegben. A szérum kreatinin (SCr) felhasználható a vesefunkció mértékének megkülönböztetésére és egyes gyógyszerek dóziscsökkentésének becslésére; az SCr mérése a korlátozásához használt képlet alapján van néhány korlátozása. 14,15

A klinikusok több mint 25 formulával próbálták megbecsülni a vesefunkciót az SCr-szintek alkalmazásával, de sokuk túl kanyargós a klinikai alkalmazáshoz. Az Egyesült Államok Nemzeti Vese Alapítványa a Cockcroft és Gault (C&G) képlet vagy a diéta módosítása vesebetegségben (MDRD; 1999-ben kifejlesztett) alkalmazását javasolja. 16-18 Mindkét formula SCr-t, életkorot és nemet használ a vese clearance becsléséhez. A C&G képlet rövidebb, könnyebben használható, és hosszabb ideig használják (1976 óta). Az MDRD egyenlet korrigálható annak pontosságának javítása érdekében afro-amerikai betegeknél. 19–21

A becslés buktatóinak elkerülése érdekében az egészségügyi szolgáltatók 24 órás vizeletgyűjtéssel mérhetik a kreatinin clearance-t (CrCl). Az izomtömeg-variációk CrCl-tényezői, amelyek befolyásolják a kreatininképződést, de túlértékelheti a GFR-t, mivel a vesék a szűrés mellett a kreatinint is kiválasztják. A vizeletgyűjtés, azonnali feldolgozás és elemzés szintén nehézkes lehet a klinikai körülmények között. 14,15

A pontosság - nem becslés - kritikus az alacsony terápiás indexű gyógyszereknél. A klinikusoknak nem szabad C & G-t használniuk az adagok becsléséhez, ha a helytelen adag veszélyeztetheti a beteg életét, vagy ha pontosabb teszt áll rendelkezésre. Az MDRD pontosabb, mint a C&G, bár vannak korlátai. 18 Ezeknek a képleteknek számos online változata áll rendelkezésre a matematika elvégzéséhez a klinikusok számára.

Májbetegség

A májbetegség megváltoztathatja a PK-t vagy a PD-t. A májkárosodás gyógyszer felhalmozódást okozhat, vagy ritkábban megakadályozhatja az aktív metabolit képződést (emlékeztetni kell arra, hogy az 1. fázisú reakciók gyakran aktív metabolitot termelnek). A májműködési zavarban szenvedő betegek általában kevésbé stabilak, mint a CRF-ben szenvedők. Jellemzően a májfunkció folyamatosan csökken, de ezt hirtelen megteheti.

  • A májműködési zavar általában különálló klinikai mintákban nyilvánul meg: Hepatocelluláris betegség - gyakran vírusos hepatitis vagy alkoholos májbetegség társul; májkárosodásként, gyulladásként és nekrózisként nyilvánul meg.
  • Kolesztatikus betegség - epekövekkel, rosszindulatú elzáródással, primer biliaris cirrhosissal, bizonyos gyógyszereknek való kitettséggel társul; epeáramlás gátlásaként nyilvánul meg.
  • A vegyes mintázatú betegség vegyíti a májsejteket és a kolesztatikus sérüléseket, és gyakran gyógyszerek okozta. 22.
A tünetek megjelenési és kiemelkedési mintái diagnózisra utalhatnak, különösen, ha figyelembe veszik a főbb kockázati tényezőket (életkor, nem, expozíció vagy kockázati viselkedési előzmények). A 3. táblázat felsorolja a májbetegség számos etiológiáját. Az Egyesült Államokban a gyógyszer okozta májkárosodás (DILI) ma az akut májelégtelenség vezető oka, meghaladja az összes többi okot együtt. 22–24

Megjegyzendő, hogy a májbetegség időnként megváltoztathatja a veseműködést, és gyógyszerek/metabolitok felhalmozódásához vezethet, még akkor is, ha nem hepatikusan eliminálódnak. 25,26

A kutatók megkísérelték megbízható laboratóriumi mérések megállapítását a máj működéséről. Megfontolták az asciteset, az encephalopathiát, a táplálkozási állapotot, a perifériás ödémát és a fibrózis szövettani bizonyítékait is. Egyetlen mérés vagy méréscsoport nem becsüli meg kellőképpen a májkárosodás hatását a gyógyszer PK-jára és/vagy PD-jére indieidualis betegeknél. 23,27 Ez a klinikai vizsgálatokra, megfigyelésre és a hipotetikus dózis titrálásra támaszkodik.

Számos klinikus a Child-Pugh májműködési rendellenességet használja a betegség színpadra állítására, és prognózist javasol. Ez magában foglalja 3 szintézis/elimináció marker (azaz a protrombin idő, az albumin szint, a bilirubin szint) és a 2 klinikai jellemző kombinációját (azaz az ascites jelenléte, az encephalopathia), és általános képet adhat a beteg májegészségéről, de van néhány korlátozások. 28,29

Még akkor is, ha az ágens PK-je nem változik a szerv működési zavaraiban, a máj- vagy vesebetegségben szenvedő betegek továbbra is fokozott érzékenységet tapasztalhatnak bizonyos gyógyszerek iránt. Például:

  • az alacsony szérum albumin a gyógyszer magasabb szabad frakcióját hozhatja létre, növelve a szer toxicitását
  • a veseműködési zavar következtében fellépő fokozott vérszegénység csökkentheti a csontvelő tartalékát, és nagyobb valószínűséggel okozhat toxicitást. 23,27
Következtetés

Károsodott vese- és májműködésű betegek gyógyszeres kezelésének kezelése kihívást jelent. Történelmileg ezek a betegek a legtöbb gyógyszerfejlesztési klinikai vizsgálatban alulreprezentáltak, és ez megnehezítette az adagolást. A klinikusok gyakran úgy ítélik meg, hogy a szervi diszfunkcióban szenvedő betegek túlságosan gyengék a gyógyszeres terápia tolerálásához, vagy nagy a nemkívánatos események vagy a gyógyszerrel összefüggő toxicitás kockázata. Lehet, hogy nem ez a helyzet.

Az FDA most arra ösztönzi a gyógyszergyárakat, hogy adott esetben teszteljenek új gyógyszereket szervkárosodásban szenvedő betegeknél. 4,5 Ami a legfontosabb, hogy az orvosoknak és a gyógyszerészeknek fel kell ismerniük, hogy a multiorganikus károsodás lehetséges és valószínű ezen állapotok előrehaladtával.

2. táblázat: A Cockcroft – Gault és MDRD egyenletek megbízhatatlan feltételei

A Cockcroft – Gault és MDRD egyenletek megbízhatatlanok lehetnek olyan betegeknél, akik:
• Fogyasszon vegetáriánus vagy magas fehérjetartalmú étrendet
• Vegyen kreatinin- vagy aminosav-kiegészítőket
• Rendkívül nagy vagy kicsi
• vázizomzatot befolyásoló állapotokat diagnosztizálnak náluk, pl. Cachexia, nagy izomtömeg, szarkopénia, paraplegia vagy amputeák
• Olyan népesség tagjai, amelyekben az egyenleteket nem validálták, például gyermekek, kis kisebbségi populációk
• Dialízisfüggőek vagy akut változásaik vannak a vesében
A 4., 16., 17., 19. és 30. hivatkozásból adaptálva.


3. táblázat: Májbetegség etiológiák

Tályog
Alkohollal való visszaélés
Autoimmun betegség
Epeutak elzáródása
Budd-Chiari szindróma
Rákok, daganatok és ciszták
Kábítószerek (részben alább felsorolva) és toxinok:
Acetaminophen túladagolás
Alfa-metildopa
Amiodaron
Anabolikus szteroidok
Görcsoldók
Antidiabetikus szerek
Rák kemoterápia
Ösztrogének
Halothane
HMG-CoA reduktáz inhibitorok (sztatinok)
Izoniazid (INH)
Metotrexát
Fenitoin
Fenotiazinok
Valproinsav
Hepatitis fertőzés
Örökletes genetikai rendellenességek (primer hemochromatosis, alfa-1-antitripszin hiány,
Wilson-kór, a bilirubin metabolizmusának veleszületett rendellenességei, Gilbert-szindróma)
Ischaemiás hepatitis
Hasnyálmirigy-gyulladás
A 23–28. Hivatkozásokból adaptálva.
Ms. Wick a Connecticuti Egyetem Gyógyszerészeti Karának vendégprofesszora és szabadúszó klinikai író.
Referenciák:
1. Donelli MG, Zucchetti M, Munzone E és mtsai. A rákellenes szerek farmakokinetikája károsodott májműködésű betegeknél. Eur J Cancer. 1998; 34: 33-46.

2. V. H, Frassetto L, Benet LZ. A veseelégtelenség hatása a gyógyszer transzportjára és az anyagcserére. Pharmacol Ther. 2006; 109: 1-11.

3. Pichette V, Leblond FA. A gyógyszer metabolizmusa krónikus veseelégtelenségben. Curr Drug Metab. 2003; 4: 91-103.

4. Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal. Útmutató az ipari kábítószer okozta májkárosodáshoz: premarketing klinikai értékelés. Elérhető a www.fda.gov/…oryInformation/Guidances/UCM174090.pdf címen. Hozzáférés: 2012. március 23.

5. Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal. Útmutató az ipari farmakokinetikához károsodott vesefunkciójú betegeknél - Tanulmányterv, adatelemzés, valamint az adagolásra és a címkézésre gyakorolt ​​hatás. Elérhető a www.fda.gov/…/Drugs/GuidanceComplianceRegulatory webhelyen. Hozzáférés: 2012. március 23.

6. Országos Vese Alapítvány. K/DOQI klinikai gyakorlati útmutató krónikus vesebetegséghez: értékelés, osztályozás és rétegzés. Elérhető a http://www.kidney.org/Professionals/Kdoqi/guidelines_ckd/toc.htm címen. Hozzáférés: 2012. március 23.

7. Coresh J, Astor BC, Greene T, Eknoyan G, Levey AS. Krónikus vesebetegségek és csökkent vesefunkció előfordulása az USA felnőtt lakosságában: Harmadik Nemzeti Egészségügyi és Táplálkozási Vizsgálat. Am J Vese Dis. 2003; 41: 1-12.

8. Uchida N, Kurata N, Shimada K és mtsai. A máj mikroszomális oxidatív gyógyszer metabolizáló enzimjeinek változásai krónikus veseelégtelenségben (CRF) szenvedő patkányokban részleges nephrectomiával. Jpn J Pharmacol. 1995; 68: 431-9.

9. Leblond F, Guévin C, Demers C, Pellerin I, Gascon-Barré M, Pichette V. A máj citokróm P450 downregulációja krónikus veseelégtelenségben. J Am Soc Nephrol. 2001; 12: 326-32.

10. Martin DE, Chapelsky MC, Ilson B és mtsai. Az eprosartán farmakokinetikája és fehérjekötése egészséges önkéntesekben és változó mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél. J Clin Pharmacol. 1998; 38: 129-37.

11. Kovács SJ, Tenero DM, Martin DE, Ilson BE, Jorkasky DK. Az eprosartán farmakokinetikája és fehérjekötése végstádiumú vesebetegségben szenvedő hemodialízis-függő betegeknél. Farmakoterápia. 1999; 19: 612-9.

12. McTaggart F, Buckett L, Davidson R és mtsai. A Rosuvastatin, egy új 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A reduktáz inhibitor preklinikai és klinikai farmakológiája. Am J Cardiol. 2001; 87: 28B-32B.

13. Touchette MA, Slaughter RL. A veseelégtelenség hatása a gyógyszer máj clearance-ére. DICP. 1991; 25: 1214-24.

14. Aronoff GR, Berns JS, Brier ME és mtsai. Gyógyszerek felírása veseelégtelenség esetén: Adagolási útmutatások felnőtteknek (4. szerk.). Philadelphia, PA, Amerikai Orvosok Főiskolája - Amerikai Belgyógyászati ​​Társaság, 1999.

15. Kasiske BL, Keane WF. A vesebetegség laboratóriumi értékelése: clearance, vizeletvizsgálat és vese biopszia. In: Brenner BM, Rector FC, szerk. Brenner & Rector's The Vese. 6. kiadás Philadelphia, PA: WB Saunders; 2000: 1129-70.

16. Cockcroft DW, Gault MH. A kreatinin clearance-ének előrejelzése a szérum kreatininből. Nephron. 1976; 16: 31-41.

17. Országos Vese Alapítvány. K/DOQI klinikai gyakorlati útmutató a vesebetegségre vonatkozóan: értékelés, osztályozás és rétegződés. A vesebetegség kimenetelére vonatkozó minőségi kezdeményezés. Am J Vese Dis. 2002; 39 (1. kiegészítés): S1-S266.

18. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB és mtsai. Pontosabb módszer a glomeruláris szűrési sebesség becslésére a szérum kreatininből: Új predikciós egyenlet. Ann Intern Med. 1999; 130: 461-70.

19. Stevens L, Coresh J, Greene T és mtsai. A vesefunkció értékelése - mért és becsült glomeruláris szűrési sebesség. N Engl J Med. 2006; 354: 2473–83.

20. Az ausztráliai kreatinin konszenzus munkacsoport. Krónikus vesebetegség és a becsült glomeruláris filtrációs ráta automatikus jelentése: Pozíció nyilatkozat. Med J Aust. 2005; 183: 138–41.

21. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB és mtsai. Pontosabb módszer a glomeruláris szűrési sebesség becslésére a szérum kreatininből: Új predikciós egyenlet. Ann Intern Med. 1999; 130: 461–70.

22. Egorin M. A szervi diszfunkció hatása a gyógyszeradagolásra. Clin Adv Hematol Oncol. 2006; 4: 116-8.

23. Lee WM, Seremba E. Az akut májelégtelenség etiológiája. Curr Opin Crit Care. 2008; 14: 198-201.

24. Lee WM. Az akut májelégtelenség etiológiája. Semin Máj Dis. 2008; 28: 142-52.

25. Egorin M. A szervi diszfunkció hatása a gyógyszeradagolásra. Clin Adv Hematol Oncol. 2006; 4: 116-8.

26. Mano MS, Cassidy J, Canney P. Az emlőrák májáttétei: Jelentős májműködési zavarban szenvedő betegek kezelése. Cancer Treat Rev. 2005; 31: 35-48.

27. Ghobrial IM, Wolf RC, Pereira DL és mtsai. Terápiás lehetőségek limfómában és súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeknél. Mayo Clin Proc. 2004; 79: 169-175.

28. Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M és mtsai. Modell a túlélés előrejelzésére végstádiumú májbetegségben. Hepatológia. 2001; 33: 464-470.

29. Gyermek CG, Turcotte JG. Műtét és portális hipertónia. In: Gyermek CG, szerk. A máj és a portál hipertónia. Philadelphia, PA: Saunders; 1964: 50-64.

30. Pugh RNH, Murray-Lyon IM, Dawson JL, Pietroni MC, Williams R. A nyelőcső transzkciója vérző oesophagealis varicusokban. Br J Surg. 1973; 60: 648-52.

31. Névtelen. A beteg, a gyógyszer és a vese. Drog Ther Bull. 2006; 44: 89–95.