A bél gát funkciójának kurkumin által közvetített szabályozása: A jótékony hatások mögött álló mechanizmus

Felülvizsgálat

Teljes cikk
Ábrák és adatok
Hivatkozások
Idézetek
Metrikák
Újranyomtatások és engedélyek
PDF

ABSZTRAKT

A kurkumin gyulladáscsökkentő, antioxidáns és proliferatív tulajdonságokkal rendelkezik, amelyeket nagyrészt in vitro vizsgálatok igazoltak. Ennek megfelelően a kurkumin orális beadása számos betegséget jótékonyan modulál, beleértve a cukorbetegséget, a zsírmáj betegségét, az érelmeszesedést, az ízületi gyulladást, a rákot és a neurológiai rendellenességeket, mint például a depresszió, az Alzheimer-kór vagy a Parkinson-kór. Azonban a korlátozott biohasznosulás és képtelenség kimutatni a keringést a keringésben vagy a célszövetekben akadályozta az oksági szerep validálását. Megállapítottuk a bélbaktériumokból származó lipopoliszacharid (LPS) forgalomba hozatalának kurkumin által közvetített csökkenését a bélsorompó-integritás megőrzésével, mint a metabolikus betegségek (cukorbetegség, érelmeszesedés, vesebetegség) csillapításának mechanizmusaként, kizárva a kurkumin-kiegészítést, kizárva a kurkumin felszívódásának szükségessége. Tekintettel a keringő LPS és az ebből eredő krónikus gyulladás okozati szerepére a fent felsorolt betegségek kialakulásában, ez az áttekintés összefoglalja azt a mechanizmust, amellyel a kurkumin befolyásolja a bélgát több rétegét, és az elhanyagolható felszívódás ellenére előnyösen modulálhatja ezeket a betegségeket.

Bevezetés

Mi a kurkumin?

Online közzététel:

1. táblázat: Különböző betegségek célzása kurkumin-kiegészítéssel. Számos klinikai vizsgálatot végeztek a kurkumin-kiegészítés jótékony hatásainak értékelésére, és Gupta et al. 86 Az alábbiakban felsoroljuk a célzott betegségek modulációjával kapcsolatos legújabb kísérleteket.

A kurkumin „paradoxona”

Tekintettel arra, hogy a vastagbél nyálkahártyájában elegendő kurkumin-koncentráció áll fenn, a bél valószínűleg a kurkumin hatásának fontos helyszíne, és a kurkumin alkalmazásának legbíztatóbb klinikai eredményei következetesen jelenleg a vastagbélrákban szenvedőkre korlátozódnak.

Az in vitro, valamint az in vivo DSS által kiváltott vastagbélgyulladás-modell felhasználásával végzett struktúra-aktivitás összefüggéses vizsgálatok sikeresen azonosították a metoxicsoportok szerepét a kurkumin gyulladáscsökkentő aktivitásában, bizonyítékot szolgáltatva a kurkumin bélben kifejtett jótékony hatására. 30

A kurkumin és a gyógyszer farmakokinetikai kölcsönhatásai szintén szinte kizárólag az enterocitákban vannak, az extenzív első passz metabolizmus és a gyenge kurkumin biohasznosulás miatt, ami arra utal, hogy az enterociták a kurkumin hatásának valószínű célsejt típusai az együtt alkalmazott gyógyszerek fokozott hatékonysága szempontjából. 31

A kurkuminoidokat a bélbaktériumok metabolizálják, és aktív vastagbél-metabolitokat termelnek, amelyek helyi vagy akár szisztémás hatást fejthetnek ki. 32

Krónikus gyulladás áll a betegség azon állapotainak többségében, ahol a kurkumin hatékonynak bizonyul, és ennek a gyulladásos állapotnak az etiológiájában szerepet játszó egyik fő út a bélsorompó diszfunkciója, a baktériumok/baktériumtermékek későbbi szisztémás keringésbe kerülésével. A bélben tartósan magas koncentráció és az enterocitákra kifejtett hatás következtében a kurkumin a bélsorompó működésének modulálásával és ezáltal a krónikus gyulladásos betegségek befolyásolásával fejtheti ki hatását.

Mivel a bél a cselekvési hely, a kurkumin rossz biológiai hozzáférhetőségének kérdése felvetődik, és megnyitja a mechanisztikus feltárás új útját, amelynek középpontjában a bélgát funkció szerepe áll, a kurkumin beadásával gyengített többféle betegség kialakulásában.

A bélgát „rétegei” és modulációjuk kurkuminnal történő orális kiegészítéssel

A bélgát több rétegből áll, beleértve: 1) luminalis intesztinális alkalikus foszfatázt (IAP), amely a baktérium endotoxin lipopoliszacharidot (LPS) defoszforilálja annak méregtelenítésére; 2) a nyálka réteg, amely fizikai gátat képez a bélbaktériumok és a bél hámsejtjei közötti kölcsönhatások megakadályozásában; 3) a hámsejtek szoros csatlakozásai, amelyek korlátozzák a baktériumok és/vagy baktériumtermékek paracelluláris transzportját a szisztémás keringésbe; és 4) a bélhámsejtek által kiválasztott antibakteriális fehérjék (1. ábra).

Online közzététel:

1. ábra A bélsorompó négy rétege. (1) A bél hámsejtjei által kiválasztott intesztinális alkalikus foszfatáz (IAP) alkotja az első vagy a luminális réteget, és méregteleníti az LPS-t; (2) A lazán rögzített külső mucinréteg és a szilárdan rögzített belső mucinréteg képezi a gát második rétegét, és részt vesznek a patogén baktériumok bejutásának korlátozásában, megakadályozva ezzel a baktériumok közvetlen érintkezését a bélhámsejtekkel; (3) A szoros csatlakozású bélhámsejtek szabályozzák a transzcelluláris vagy paracelluláris transzportot a lumenből a szisztémás keringésbe. (4) A kriptákban elhelyezkedő Paneth-sejtek antibakteriális fehérjéket termelnek, amelyek blokkolják azokat a baktériumokat, amelyek behatoltak a gát felső rétegébe.

1. ábra A bélsor négy rétege. (1) A bél hámsejtjei által kiválasztott intesztinális alkalikus foszfatáz (IAP) alkotja az első vagy a luminális réteget, és méregteleníti az LPS-t; (2) A lazán rögzített külső mucinréteg és a szilárdan rögzített belső mucinréteg képezi a gát második rétegét, és részt vesznek a patogén baktériumok bejutásának korlátozásában, megakadályozva ezzel a baktériumok közvetlen érintkezését a bélhámsejtekkel; (3) A szoros csatlakozású bélhámsejtek szabályozzák a transzcelluláris vagy paracelluláris transzportot a lumenből a szisztémás keringésbe. (4) A kriptákban elhelyezkedő Paneth-sejtek antibakteriális fehérjéket termelnek, amelyek blokkolják azokat a baktériumokat, amelyek behatoltak a gát felső rétegébe.

1. réteg vagy a bélben lévő alkalikus foszfatáz (IAP)

2. réteg vagy a nyákréteg

3. réteg vagy a hám

Online közzététel:

2. ábra A szűk kereszteződések szervezése. Az membránon átívelő fehérjék, az Occludin, a Claudins, a Junctionalis adhéziós molekulák (JAM) és a CAR alkotják a két szomszédos sejtet összekötő fibrillákat. Ezen fehérjék intracelluláris doménjei a ZO-1-hez, a ZO-2-hez és a ZO-3-hoz kapcsolódnak, és kapcsolódnak az aktin mikrofilamentumához is. Ezeknek a szűk kereszteződésű fehérjéknek ez a szervezete döntő fontosságú a paracelluláris transzport fenntartása szempontjából, és megzavarja ezeket a fehérjék expressziójában vagy foszforilációjában bekövetkező változások, valamint az aktin mikrofilamentumok dezorganizálódása.

Laboratóriumunk tanulmányai kimutatták, hogy a kurkumin expozíció növelte a ZO-1 és a Claudin-1 expresszióját az emberi bélhám Caco-2 sejtjeiben, ezáltal javítva a gát funkciót és csökkentve a paracelluláris permeabilitást. Az érintett jelátviteli utak részletes vizsgálata kimutatta, hogy a kurkumin gyengítette a szoros kapcsolódási fehérjék foszforilációjában szerepet játszó p38 MAPK aktiválódását, ami megzavarta normális elrendezésüket. Továbbá a kurkumin csökkentette a bakteriális endotoxint (LPS) vagy a gyulladásos citokint (IL-1β) a ZO-1, a claudin-1 és a claudin-7, valamint az aktinszálak dezorganizációja a bélhámsejtekben, ami a paracelluláris transzport gyengüléséhez vezet. Laboratóriumunk adataival összhangban Martinez és mtsai kimutatták, hogy a kurkumin megőrzi a vastagbél nyálkahártyájában a claudin-3 és az occludin szövettartalmát. 60 Tian és munkatársai azt is javasolták, hogy a kurkumin megvédje a beleket az ischaemia/reperfúziós sérüléstől az epitheliális szerkezet helyreállítása, a bélpermeabilitás helyreállításának elősegítése, valamint a ZO-1 fehérje expressziójának fokozása révén. 61 Ezek az adatok együttesen erős bizonyítékot szolgáltatnak a bélsorompó 3. rétegének kurkumin által közvetített jótékony modulációjára.

4. réteg vagy antibakteriális peptidek

Az egyetlen sejtréteg fizikai gáton túlmenően a bélhám speciális szekréciós sejtjei vagy a 62 Paneth-sejtek antimikrobiális peptideket választanak ki, amelyek fontos szerepet játszanak a bélmikrobák elleni védekezésben. Így a szekretált antibakteriális peptidek alkotják a bélsorompó „negyedik” rétegét. A leggyakoribb antimikrobiális peptid az emberi bélben α-defenzin, a peptidek védekező családjának tagja. Mindkét α- és β-a defenzinek bakteriocid hatásúak a Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok ellen. Így a Paneth sejtből származó antimikrobiális peptidek szabályozzák a bél mikrobiota összetételét, és a homeosztázis helyett a gyulladás javára történő elmozdulás krónikus gyulladást eredményezhet. Következésképpen a Paneth-sejtek működésének megzavarása alapozza meg a hajlamot a krónikus gyulladásos Crohn-betegségre, közvetlen kapcsolatot teremtve a bélsorompó-funkció ezen rétegének megbetegedései és a betegség kialakulása között. Guo és mtsai bebizonyították, hogy a kurkumin növeli az antimikrobiális peptidek 64 expresszióját, és bizonyítékot szolgáltat a bélsorompó ezen negyedik „rétegének” kurkumin által közvetített modulációjára.

Összességében számottevő bizonyíték áll rendelkezésre a bélsorompó mind a négy rétegének a kurkuminnal történő közvetlen modulációjának bemutatására, és aláhúzza a kurkumin által közvetített bélsorompó-javulás felismerését, mint a kurkumin jó szisztémás biohasznosulása várható jótékony hatásainak valószínű mechanizmusát.

A bélsorompó diszfunkciójához kapcsolódó betegségek és a kurkuminpótlás hatása

A bél gátfunkciója kritikus a bél normális homeosztázisához, és ennek gátja vagy diszfunkciója kritikus meghatározó tényező a bélgyulladás és számos gyomor-bélrendszeri betegség, például gyulladásos bélbetegség, 65 Crohn-kór 66 és fekélyes vastagbélgyulladás szempontjából. (a közelmúltban alaposan áttekintették 67, és nem ennek a felülvizsgálatnak a hangsúlya, amely a bélgát diszfunkciójának kurkumin által közvetített javulásának, mint annak szisztémás hatásainak mechanizmusának megállapítására összpontosít). Figyelemre méltó azonban, hogy ezekben a betegségekben a bélgát megsértése az immunsejtek aktiválódásához vezet a lamina propriában a bélbaktériumokból származó lipopoliszacharid (LPS) kölcsönhatásával, amely helyi gyulladást örökítő gyulladásgátló mediátorok szekrécióját eredményezi.

Amellett, hogy hozzájárul a fent említett betegségekhez, az elhízással járó, bizonyos rákos megbetegedések kialakulásának kockázata összefügg a bélgát megszakadásából eredő krónikus gyulladáscsökkentő állapottal is. 86 Úgy gondolják, hogy az endotoxin-tolerancia, amely kompenzációs hipo-gyulladásos állapothoz vezet, a rákos sejtek immunmenekülésének alapját képezi, amely közvetlenül összekapcsolja a keringő LPS-t a többszörös rák valószínű kialakulásával. 87 A portális véna LPS megemelkedett szintje okozati összefüggésben van a hepatocelluláris carcinoma kialakulásával és progressziójával. Hasonlóképpen, az LPS által indukált TLR4 jelátvitel tényezője a glioma rák őssejtjeinek immunmegkerülésében. 89

Online közzététel:

3. ábra A magas zsírtartalmú, magas koleszterin tartalmú nyugati étrend (WD) által közvetített bélgát funkciózavar és annak szisztémás következményei. A WD csökkenti a béllúgos foszfatáz (IAP) aktivitását, megzavarja a mucin rétegeket és fokozza a bél hámsejt rétegének gyulladását a makrofágok beszivárgásának fokozásával. Ezek a hatások együttesen megnövekedett paracelluláris permeabilitást és a keringő LPS szint növekedését eredményezik. A szisztémás és szöveti makrofágok aktiválódnak erre az anyagcsere-endotoxémiára reagálva, és krónikus gyulladásos állapothoz vezetnek, amely több betegség, köztük krónikus vesebetegség (CKD) kialakulásának hátterében áll. Az aktivált makrofágok beszivárgása a zsírszövetben vagy az artéria falában 2-es típusú cukorbetegség (T2DM) vagy ateroszklerózis kialakulásához vezet.

3. ábra A magas zsírtartalmú, magas koleszterin tartalmú nyugati étrend (WD) által közvetített bélgát funkciózavar és annak szisztémás következményei. A WD csökkenti a bél lúgos foszfatáz (IAP) aktivitását, megzavarja a mucin rétegeket és fokozza a bél hámsejtjeinek gyulladását a makrofágok beszivárgásának fokozásával. Ezek a hatások együttesen megnövekedett paracelluláris permeabilitáshoz és a keringő LPS szint növekedéséhez vezetnek. A szisztémás és szöveti makrofágok aktiválódnak erre az anyagcsere-endotoxémiára reagálva, és krónikus gyulladásos állapothoz vezetnek, amely több betegség, köztük krónikus vesebetegség (CKD) kialakulásának hátterében áll. Az aktivált makrofágok beszivárgása a zsírszövetben vagy az artéria falában 2-es típusú cukorbetegség (T2DM) vagy ateroszklerózis kialakulásához vezet.

A krónikus gyulladás a krónikus vesebetegség kialakulásának hátterében is áll, és ennek a betegségnek az 5/6-os nephrectomiás modelljében a szöveti gyulladás jelentős csökkenését mutattuk ki kurkumin-kiegészítéssel 92, és azonosítottuk a foszfolipázok, valamint a ciklooxigenázok szerepét. Tekintettel azonban arra, hogy a szöveti helyen nincs jelentős mennyiségű biohasznosítható kurkumin, alapul szolgáló mechanizmusként tovább meghatároztuk a bél gát funkciójának kurkumin által közvetített modulációját. 94 Ezenkívül a nephrectomiát és a nyugati étrend által kiváltott bél mikrobiotai változásokat, a bélsorompó funkciót, valamint a plazma LPS szintjének növekedését egyformán modulálták kurkuminnal vagy LPS-kötő nem felszívódó antibiotikum polimixinnel történő kiegészítéssel, hangsúlyozva a kurkuminfüggő plazma redukció fontosságát Az LPS kulcsfontosságú esemény a megfigyelt szisztémás hatásaiban. 95

A bélből származó LPS szerepének több betegség patogenezisében betöltött bizonyítéka és a kurkumin közvetlen hatása a bélsorompó funkcióra 59 alapján, amelyek kritikusak a baktériumok LPS-jének szisztémás keringésbe történő transzlokációjára nézve, megállapítható, hogy a megfigyelt jótékony hatások Az 1. táblázatban bemutatott klinikai vizsgálatok példája a kurkumin nagyban összefügg a kurkumin által közvetített bélgát funkcióval.

A kurkumin egyéb bélspecifikus hatásai

Következtetések és jövőbeli kilátások

A bél diszbiózisa egyre növekszik, mivel számos betegség kialakulásában fontos meghatározó tényezőnek tekintik. Míg jelentős erőfeszítések irányulnak a baktériumok sokféleségében bekövetkező változások részletes elemzésére, a mechanizmusok, amelyek révén ezek a változások befolyásolják a „gazdát” és elindítják a kapcsolódó betegségek kialakulását, még nem teljesen definiáltak. Normál körülmények között egy ép bélsorompó megakadályozza a transzlokációt vagy a baktériumokat vagy baktériumtermékeket a „gazdaszervezet” szisztémás keringésébe, megakadályozva a káros következményeket. Amint azt itt áttekintettük, a bélbaktériumokból származó LPS keringési szintjének növekedése számos betegség kialakulásának hátterében áll, hangsúlyozva a bélgát funkció célzott javításának fontosságát, mint életképes terápiás stratégiát. A kurkuminnal történő orális kiegészítés képviselheti az egyik ilyen stratégiát.

Online közzététel:

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát részben támogatta az American Diabetes Association-től az SG-ig az Innovative Science Award (1-16-IBS-105).