Kazahsztánban gyártott új szezonális influenza tartósítószer-mentes oltóanyag immunogenitása és biztonságossága: Felnőtteken végzett randomizált, összehasonlító, II. Fázisú klinikai vizsgálat eredményei

Kutatási papír

Teljes cikk
Ábrák és adatok
Hivatkozások
Idézetek
Metrikák
Újranyomtatások és engedélyek
PDF

ABSZTRAKT

Bevezetés

Az influenza vírus évente a világ népességének akár 20% -át is megfertőzi, és akár egymillió halálesetet okoz. Az évszázadonként átlagosan három-négy alkalommal előforduló influenzajárványok, amelyeket nagyon gyors terjedés jellemez, és amelyek egész kontinenseket vagy az egész világot érintik, komoly veszélyt jelentenek az emberiségre. 1, 2 A megelőző oltás továbbra is az influenza elleni küzdelem fő fegyvere, mint a megelőzés leghatékonyabb, legbiztonságosabb és gazdaságilag igazolt módja. Az influenza vírus variabilitása a vakcinák összetételében a törzsek folyamatos felújításához vezet. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) világszerte végrehajtja az influenza felügyeletét, amely információkat gyűjt a keringő és potenciálisan járványos vírusokról, és éves ajánlásokat tesz az oltóanyagjelöltekről az oltástermelőknek. 3, 4

Közép-ázsiai országokban nincsenek influenza vakcinák gyártói. Közülük a Kazah Köztársaság elsőként állítja elő saját influenza elleni vakcináját, beleértve a járványos vakcinákat is. 5., 6. A Biológiai Biztonsági Problémák Kutatóintézetében kifejlesztettek egy inaktivált szezonális influenza elleni osztott vakcinát (RIBSP vakcina) szezonális influenza megelőzésére. 7, 8 Ez a vakcina könnyen előállítható, biztonságosnak és erősen immunogénnek bizonyult. 9–11 A RIBSP vakcina adjuvánsok és tartósítószerek nélkül történő alkalmazása eltér a kereskedelemben kapható vakcináktól. Úgy gondoljuk, hogy az évente alkalmazott influenza vakcinák emberben felhalmozódó komponensei (alumínium-hidroxid, tiomerszál stb.) Lehetnek az egészségügyi kockázati tényezők. 12–14 A RIBSP a WHO kedvezményezettje volt, és az influenza elleni vakcinaellátás növelésére irányuló globális cselekvési tervből kapott támogatást. Ez egy hihetetlenül fontos kezdeményezés volt, amely az alacsony és közepes jövedelmű országokban az influenza elleni oltóanyag-termelési kapacitások megteremtését tűzte ki célul, így ezek az országok függetlenek voltak a magas jövedelmű országok vakcinakészletétől (különösen egy járvány esetén). 15

A RIBSP vakcina korábbi preklinikai és I. fázisú klinikai vizsgálata kiváló eredményeket mutatott a hasított VAXIGRIP® vakcinával összehasonlítva. 10, 11

Az oltás I. fázisú klinikai vizsgálata 50 év alatti egészséges egyéneken jó biztonságos profilt mutatott. A vakcinára adott humorális immunválasz megfelel az Európai Bizottság humáninfluenza-vakcinákkal szemben támasztott három követelményének (CPMP/EWP/214/96). 11., 16. 21. nappal az oltás után (DPV) a szerokonverziós arány 100,0% volt az A/H1N1pdm09 influenza vírusra, 95,5% A/H3N2 influenza vírusra és 81,8% B influenza vírusra. Az A/H1N1pdm09, A/H3N2 és a В típusú influenza vírusok elleni szerovédelmi szint 95,5%, 86,3% és 72,7 volt. Az antitestek geometriai átlagos titerje (GMT) 21 DPV-n 175,7 volt az influenza A/H1N1pdm09, 64,2 az A/H3N2 influenza vírus és 37,6 az influenza B vírus esetében. 11.

A RIBSP vakcina II. Fázisú klinikai vizsgálatainak eredményei ígéretesek az influenza vakcina gyártásának optimalizálására a közepes vagy alacsony jövedelmű országok számára, és jelentősen hozzájárulhatnak az influenza megelőzésének globális programjához.

Eredmények

Tárgyi hajlam

2016. október 24. és 2016. november 3. között 441 alanyot szűrtek át; az oltás 2016. november 26-án kezdődött.

A szűrés kimutatta, hogy 150 18–60 éven belüli alany teljesíti a RIBSP (100 alany) és a VAXIGRIP® (50 alany) vakcinák klinikai vizsgálatának felvételi kritériumait.

A vizsgálatról, valamint az összes aspektusról és eljárásról információkat tartalmazó írásos tájékoztatott beleegyező űrlap aláírásával 150 alanyot csoportosítottunk csoportokba, és RIBSP vakcinával és összehasonlító vakcinaként a VAXIGRIP®-vel oltottuk be. Mind a 150 alany részt vett az oltások immunogenitási és biztonsági elemzéseiben; egyikük sem állította le a részvételét, vagy kizárták a vizsgálatból a teljes vizsgálati időszak alatt. Az 1. ábra mutatja. Mindkét csoportban nem volt szignifikáns különbség az alanyok életkorában, nemében, súlyában és magasságában (1. táblázat).

Online közzététel:

1. ábra Folyamat - a vizsgálat diagramja.

Online közzététel:

1. táblázat: A demográfiai adatok összefoglalása.

Immunogenitás

Az allantois inaktivált hasított RIBSP vakcina és a VAXIGRIP® vakcina hasonló immunogén aktivitást mutatott. Az immunogenitást hemagglutinin antitest-titerével határoztuk meg HAI-ban.

21-én az A/H1N1pdm09 influenza vírussá történő szerokonverziót regisztrálták a RIBSP vakcinacsoportban az egyének 87,0% -ában; az A/H3N2 influenza vírushoz - 63,0% -nál és az influenza B vírushoz - 59,0% -nál. A VAXIGRIP® csoportban a szerokonverzióban szenvedő alanyok százaléka 80,0% volt A/H1N1pdm09 influenza vírusra; 60,0% A/H3N2 influenza vírushoz és 56,0% B influenza vírushoz.

Az antitest-titer növekedése a RIBSP-vel oltott önkéntesek körében 23,3 volt az A/H1N1pdm09 influenza vírus esetében; 4,4 az A/H3N2 influenzavírus és 4,5 az influenza B vírus esetében. A VAXIGRIP® csoportban ezek a paraméterek a vakcina egyes komponenseire vonatkozóan 13,4, 5,2 és 4,4 voltak.

A RIBSP vakcinacsoport önkénteseinek szeroprotektív szintje 95% volt az A/H1N1pdm09 influenza vírus esetében; 84% az A/H3N2 influenzavírus és 80% az influenza B vírus esetében. A VAXIGRIP® vakcina szeroprotektív szintjét kapók körében 96%, 88% és 80% volt A/H1N1pdm09, A/H3N2 és influenza B vírusok esetén.

Az inaktivált allantois hasított RIBSP vakcina és a VAXIGRIP® vakcina szeroprotektív szintjének statisztikailag szignifikáns különbségét nem sikerült kimutatni (P> 0,01, F-kritérium). Az önkéntes csoportok megbízhatósági különbségének összehasonlításával kapott F-kritérium értékeket a 2. táblázat mutatja be az oltóanyagok egyes komponenseire.

Online közzététel:

2. táblázat: Szerokonverziós és szeroprotekciós arányok két oltott csoportban.

Biztonság

A biztonsági profilt a nemkívánatos eseményeket (AE) tapasztaló alanyok arányaként értékelték. Azonnali helyi nemkívánatos eseményeket (ILAE) az oltást követő 2 órán belül a 3. táblázat mutatja be. Az ILAE-ket a VAXIGRIP® vakcinacsoport 2 alanyánál és csak 1 alanynál a RIBSP vakcinacsoportnál jelentették. A leggyakoribb lokális tünet mindkét csoportban az injekció beadásának helyén bekövetkezett induráció volt.

Online közzététel:

3. táblázat: Nemkívánatos események az oltást követő 21 napon belül.

Az oltást követő első 7 nap során regisztrált helyi AE hasonló volt a közvetlen helyi AE-hez. A szisztémás reakciókat 5 alany mutatta be a VAXIGRIP® csoportban és 2 alany a RIBSP csoportban. A leggyakoribb helyi tünetek a következők voltak: induráció, fájdalom és hiperémia a vakcina beadásának helyén; nem voltak különbségek ezekben a reakciókban a csoportok között. Valamennyi regisztrált reakciót enyhe és önkorlátozó kategóriába sorolták, és nem igényeltek kezelést.

A vizsgálati alanyok 8. és 20. napja között mindkét csoportból azonos gyakorisággal regisztráltak szisztémás AE-t: 10,0% a RIBSP-ben és 12,0% a VAXIGRIP® csoportban. Az akut légúti vírusfertőzésekre (ARVI) jellemző tünetek a leggyakoribbak voltak. Az ARVI tüneteinek feltárt gyakorisága az őszi időszak magasabb morbiditási gyakoriságával magyarázható. A nemkívánatos események többsége enyhe volt. Az egyik VAXIGRIP®-vel oltott résztvevő lázas volt (38,5 ° С) az ARVI hátterében, 14-16. DPV. A lázasságot közepesen súlyos AE-nek tekintették, amely nem jár vakcinázással.

Az oltás utáni laboratóriumi értékek változását (átfogó klinikai és biokémiai vérelemzések) a 3., 7. és 21. napon mindkét csoportban regisztráltuk; A laboratóriumi rendellenességek gyakorisága összehasonlítható volt 2 csoport között. A laboratóriumi értékek változását a RIBSP vakcinával immunizált alanyok 29% -ánál és a VAXIGRIP® befogadók 26% -ánál tárták fel. Ezek a mellékhatások a legtöbb esetben enyheek és egyszeresek voltak (egy emelkedett mutató). A limfociták számának növekedését regisztráltuk a 7. és a 21. napon 1 önkéntes számára a VAXIGRIP® csoportból; ugyanannak a csoportnak egy másik résztvevője az eozinofilek számának növekedését mutatta a 3. és a 7. napon, a limfociták számának csökkenését a 7. és 21. napon. A vizeletvizsgálati eredményekben nem volt kóros megállapítás.

A súlyos mellékhatásokat a vizsgálat során nem regisztrálták.

Vita

Ezt a tanulmányt az Oktatási és Tudományügyi Minisztérium és a Kazah Köztársaság Egészségügyi Minisztériuma megrendelései alapján finanszírozták és végezték el, hogy az éves oltásokhoz saját szezonális influenza elleni vakcinájukat juttassák el a nyilvánossághoz. A kapott eredmények magas immunogenitást és a vakcina jó tolerálhatóságát mutatták 18–60 éven felüli felnőtteknél.

Az immunogenitást a VAXIGRIP® vakcinával összehasonlítva értékeltük, a szerológiai vizsgálatokat az oltás előtt összegyűjtött szérummintapárok és a 21. DPV antitestszintjének összehasonlításával végeztük. Statisztikailag megbízható antitest-titer növekedést regisztráltak mindkét kísérleti csoport vakcinázott alanyainál. 17, 18

Az antitest-titerek négyszeres és magasabb növekedésével (szerokonverziós index) résztvevők százalékos aránya fontos jellemzője az oltásra adott immunválasznak. A legmagasabb szerokonverziós indexet (87,0%) az influenza vírus A/H1N1 komponens elleni RIBSP vakcina esetében igazolták. 7% -kal volt magasabb, mint a VAXIGRIP® vakcina esetében bemutatott index. 19, 20 A RIBSP vakcina A/H3N2 és В komponensekre adott szerokonverziós indexei szintén meghaladták a VAXIGRIP® által bemutatott indexeket. Ezek az eredmények arra engedtek következtetni, hogy az összes influenza vírus vakcina komponensnél megfigyelt antitest titer növekedés jelentősen meghaladja a CPMP/EWP/214/96 kritériumokat, amelyek megkövetelik, hogy a szerokonverziós index meghaladja a 40% -ot. 16, 21, 22

A RIBSP és a VAXIGRIP® vakcinák között nem mutattak ki szignifikáns különbséget az antitest titer növekedésében.

A RIBSP csoportban az A/H1N1 influenza vírus ellenanyag titerjének átlagos növekedése 23,3 volt; influenza vírus A/H3N2-4,4 és influenza B vírus - 4,5 esetén, kielégítve ezzel az Európai Bizottság influenza vakcinákkal szemben támasztott követelményeit (СPMP/BWP/214/96), amelyek szerint ennek az indexnek legalább 2,5-nek kell lennie.

A szeroprotekciós arány legalább 80% volt mindkét vakcina komponensnél mindkét csoportban, a legmagasabb az A/H1N1 influenza vírus esetében. A VAXIGRIP® vakcina aránya jelentéktelenül magasabb volt, mint a RIBSP vakcina aránya ebben az esetben.

Az influenza vakcinák immunogenitására vonatkozó CPMP/BWP/214/96 irányelv szerint a vakcinát akkor tekintjük immunogénnek, ha megfelel legalább az egyik kritériumnak. Tehát a vizsgálat eredményei alapján a tartósítószerek és adjuvánsok, mint immunitás aktivátorok nélküli RIBSP vakcina ajánlható a szezonális influenza elleni immunvédelemhez egyszeri oltással 18–60 éves alanyok számára. 23, 24

A RIBSP vakcina biztonságosságát tekintve jól tolerálható, és nem vált ki váratlan mellékhatásokat és reakciókat. A RIBSP vakcina esetében a reaktogenitás és a nemkívánatos események aránya nem volt szignifikáns különbség a VAXIGRIP® vakcinával szemben. Indurációk, hiperémia, oedemák és fájdalom az injekció beadásának helyén voltak a leggyakoribb reakciók. Valamennyi feljegyzett helyi reakció enyhe, előrelátható és tipikus volt az influenza vakcinákkal történő oltáshoz.

A fent említett hipotézist követve, miszerint az influenza elleni éves immunizálás esetén elkerülhető az adjuvánsok és tartósítószerek beillesztése a vakcinakészítménybe, elsősorban annak biztonsága érdekében, az ilyen típusú vakcina gyermekeknél alkalmazható a megfelelő klinikai vizsgálatok. A második előny a gyártás megvalósíthatósága a kevesebb lépésszám és a megfelelő analitikai kísérletek miatt. A fentieket szem előtt tartva a RIBSP kutatói kifejlesztették a szezonális influenza elleni oltást. 25, 26

Az influenza morbiditási aránya csökkenthető a teljes éves oltással. Egy hazai influenza vakcina regisztrálása Kazahsztánban lehetővé teszi az influenza kitörése miatti gazdasági veszteségek csökkentését, és jelentősen hozzájárul az influenza megelőzésének globális programjához.

Anyag és módszerek

Dizájnt tanulni

Ez a II. Fázisú, randomizált, vakpróba (VSI-II-01/2016) volt a szezonális influenza split vakcinával, amelyet az SDAsfendiyarov Klinikai Farmakológiai Intézetében, Kazahsztán Nemzeti Orvostudományi Egyetem, Almaty, Kazahsztán végeztek, október 24-től novemberig. 2016. október 26. A vizsgálatot a ClinicalTrials.gov NCT 03016143 azonosítón vették nyilvántartásba, és az Orvosi Világszövetség Helsinki Nyilatkozatának etikai kódexével és a Nemzetközi Harmonizációs Tanács helyes klinikai gyakorlati irányelveivel összhangban hajtották végre.

Klinikai vizsgálatot a „Randomizált vak összehasonlító klinikai vizsgálat, II. Fázis, allantoiás inaktivált hasított vakcina szezonális influenza ellen egészséges felnőtteknél” protokoll szerint végeztek a Kazah Köztársaság Egészségügyi Minisztériumának engedélyével (október 24-én kelt 322. sz. ), Amelyet a Központi Etikai Bizottság és a Kazah Nemzeti Orvostudományi Egyetem Helyi Bizottsága hagyott jóvá (2. sz. Jegyzőkönyv, 2016. szeptember 21.).

Résztvevők

A vizsgálatban 150, 18–60 éves korú személyt vettek fel véletlenszerűen 2: 1 arányban, és RIBSP vagy VAXIGRIP® (összehasonlító) vakcinával oltották be őket. A kizárás fő kritériumai a következők voltak: allergiás reakciók a csirke tojásalbuminra, súlyos krónikus vagy akut betegség, jelentős immunhiány, Guillain-Barré-szindróma (akut polyradiculitis) anamnézisben, influenza elleni oltás a 2015/2016-os szezonban, pozitív terhességi tesztek és vonakodás fogamzásgátlók használata a próbaidőszakban (nőknél), autoimmun rendellenességek, vírusellenes készítmények alkalmazása, részvétel bármely más klinikai vizsgálatban az elmúlt három hónapban. Minden önkéntes írásbeli beleegyezését írta alá, és részt vett a vizsgálatban.

Vakcinák és oltások

A vizsgálati vakcina neve: Csirke embriókon előállított folyékony allantoic inaktivált hasított vakcina szezonális influenza ellen (RIBSP vakcina), háromértékű inaktivált hasított vakcina.

A szezonális influenza elleni VAXIGRIP® (Sanofi Pasteur SA, Lyon, Franciaország) kereskedelemben kapható háromértékű inaktivált hasított vakcináját használtuk összehasonlító készítményként. Mindkét vakcina egy adagja (0,5 ml) 15 μg hemagglutinint tartalmazott minden egyes influenza vírustörzsből, amelyet a WHO ajánlott az északi féltekén az influenza szezonra az északi féltekén 2016–2017-ig: A/Kalifornia/7/2009 (H1N1) pdm09, A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2), B/Brisbane/60/2008 és segédanyagok. A RIBSP vakcina előállításához szükséges vírusokat az Országos Biológiai Szabványügyi és Ellenőrzési Intézetből szerezték be. A vakcina abban különbözik a kereskedelemben kapható vakcináktól, hogy nincs tiomerzál, tartósítószer és adjuváns.

Minden alanynak intramuszkulárisan 1 dózis vakcinát adtunk a deltoid izomba. A megfigyelés időtartama 21 nap volt.

Véletlenszerűség és maszkolás

2016. október 26. és november 3. között a kutatók véletlenszerűen kiosztották a jogosult résztvevőket (2: 1) a RIBSP vakcinacsoport vagy a VAXIGRIP® vakcinacsoport 0,5 ml-es adagjának intramuszkuláris injekciójára. A randomizálást sorszámozott, átlátszatlan, zárt borítékokkal végeztük, amelyet a vizsgálati klinikus nyitott meg a beiratkozáskor. A véletlenszerű sorrendben változó blokkok (kettőtől nyolcig terjedő blokkméretek) biztosították az allokáció elrejtését. A résztvevőket és az immunológusokat elfedték a kezelés kiosztásakor, amelyet a páros-placebo kísérleti tervezéssel értek el.

Az immunogenitás értékelése

Az immunogenitás értékeléséhez az oltást megelőzően (1. nap) és a vizsgálat befejezése után (21. nap) minden alanyból 3-5 ml térfogatú mintát vettünk. A HAI-vizsgálatokat az oroszországi Szentpéterváron működő Influenza Kutató Intézetben végeztük, 0,5% csirke eritrocitákat használtunk 4 hemagglutinin egységgel 25 µl vírusra a WHO által ajánlott eljárás alapján. 15

ha hemagglutinációs gátlás (HI) titer ≥ 40 vagy egyszeri radiális haemolysis (SRH) titer elérte a 25 mm-t, azoknak az aránynak 70% -nak kell lennie (szeroprotektív);

a szerokonverziók száma vagy az antihaemagglutinin antitest titer szignifikáns növekedése> 40% (szerokonvertált)

a geometriai középtiter növekedése (GMT)> 2,5.

A biztonság értékelése

A 7-21. Napon belül minden önkéntes rögzítette a nemkívánatos események jelenlétét/hiányát az önmegfigyelési napló kártyáján. Az alanyokat arra kérték, hogy tájékoztassák a vizsgálatot minden olyan súlyos nemkívánatos eseményről, amely az oltás után 21 nappal jelentkezik.

Statisztikai analízis

Pontos Clopper-Pearson módszert alkalmaztunk a 95% -os megbízhatósági intervallumok kiszámításához. Az adatok statisztikai elemzését az R Studio ingyenes szoftver segítségével végeztük.

A perifériás vér biokémiai és hematológiai paramétereit a 3., 7. és 21. DPV-n összehasonlítottuk ugyanazokkal a paraméterekkel az oltás előtti 1. napon Dannette-teszt segítségével, amely a Student t-tesztjének módosítása több összehasonlításhoz egy kontroll mellett.

Az allantois inaktivált influenza split vakcina hatását a perifériás vér biokémiai és hematológiai paramétereire összehasonlítottuk a VAXIGRIP® vakcina ugyanazon paraméterekre gyakorolt hatásával, nem-parametrikus Mann-Whitney U teszt segítségével.