Beta3-adrenoreceptor agonista mirabegron - potenciális elhízás elleni gyógyszer?

Szerkesztőségi

Teljes cikk
Ábrák és adatok
Hivatkozások
Idézetek
Metrikák
Újranyomtatások és engedélyek
PDF

1. Bemutatkozás

A Mirabegron az első β3-adrenoreceptor (AR) agonista, amelyet engedélyeztek a hiperaktív hólyag (OAB) kezelésére az Egyesült Államokban, Japánban, az Európai Unióban és Kanadában napi 50 mg-os dózisban [1]. Három, III. Fázisú, 12 héten át tartó klinikai vizsgálat és egy, 12 hónapon át végzett vizsgálat megerősítette hatékonyságát, jó tolerálhatóságát és biztonságosságát OAB-ban szenvedő betegeknél [2]. A mirabegron klinikai profilja összehasonlítható volt az OAB kezelésére leggyakrabban felírt gyógyszerekkel, az antimuszkarinokkal, kivéve a szájszárazságot, amely ötször ritkábban fordult elő mirabegron alkalmazásakor.

A β3-AR agonistákat több mint három évtizeden keresztül vizsgálták, elsősorban a hagyományos adrenerg agonisták beadásával összefüggő lehetséges elhízásellenes gyógyszerek nélkül, amelyek kardiovaszkuláris káros eseményeket (AE) nem tartalmaznak [3]. Ezen gyógyszerek többsége kedvező metabolikus hatást gyakorolt a rágcsálókon végzett kísérleti vizsgálatok során, de az embereken végzett klinikai vizsgálatokban kudarcot vallottak a β1- és β2-AR-közvetített kardiovaszkuláris AE-k miatt [3]. A humán barna zsírszövet mirabegron által kiváltott aktivációja (BAT), amelyet Cypess és munkatársai nemrégiben írtak le, azonban arra késztetett minket, hogy átgondoljuk a mirabegron potenciális szerepét a testsúly kezelésében [4].

2. Mirabegron a hiperaktív hólyag kezelésében

3. A β3-adrenoreceptorok stimulációjának metabolikus következményei

A nyolcvanas években felfedezett β3-AR-król kimutatták, hogy széles körben expresszálódnak adipocitákban, különösen a szimpatikus idegek által gazdagon beidegzett BAT-ban [3, 7]. A BAT felnőtt emberekben csak kis mennyiségben van jelen a nyak, interscapularis és perirenalis területeken. A szétkapcsolódó protein 1 (UCP1) expressziójához társuló magas termogén kapacitása (500 W/kg) miatt azonban a β3-AR által közvetített hideg és étrend által kiváltott termogenezissel jelentősen befolyásolhatja az energiaegyensúlyt. A hagyományos adrenerg agonisták beadásával összefüggésben a β3-AR agonistákat javasolták olyan elhízás elleni gyógyszerként, amely nem tartalmaz kardiovaszkuláris AE-ket. Arch áttekintette a β3-AR agonisták fejlődését az elmúlt 30 évben [3]. A BAT stimulálása a β3-AR agonistákkal rágcsálókban mind az energiafelhasználást, mind a zsírsav oxidációt növeli, és a zsírraktárak kimerüléséhez, a sovány testtömeg megőrzéséhez és az inzulinérzékenység javulásához vezet. Kifejlesztették a humán β3-AR-ra szelektív, jó orális biohasznosulású gyógyszereket, de a klinikán kudarcot vallottak β1- és β2-AR-közvetített kardiovaszkuláris hatásuk miatt [3].

A barna adipociták mellett az UCP1-t expresszáló, termogén kapacitású adipociták is megjelennek a fehér zsírszövetben (WAT), hideg hatására, számos izomból, májból és szívből származó endogén keringési faktor (irisin, fibroblast növekedési faktor, natriuretikus peptidek) hatására. ), vagy a β3-adrenerg agonisták stimulációjára adott válaszként [7]. Ezeket a WAT-ban közbeiktatott, főleg szubkután zsírban lévő zsírsejteket brite (’barna fehérben’) vagy bézs adipocitáknak nevezik. A barna és a bézs zsírsejtek mennyisége és aktivitása egyaránt korrelál az emberek soványságával, és befolyásolhatja az anyagcsere-betegségek kialakulását. Nemrégiben ismételt enyhe, 17–19 ° C-os hideg expozíciót javasoltak a termogén zsírszövetek térfogatának és aktivitásának növelésére, és ezáltal a felnőtt emberek elhízásának kezelésére [8].

4. Szakértői vélemény

Az életmódbeli beavatkozás a súlykezelés sarokköve. Az elhízás elleni gyógyszereknek további súlycsökkenést és a kardiometabolikus kockázatok javulását kell biztosítaniuk ahhoz képest, amelyet önmagában az életmód módosítása ér el. Az elhízás hosszú távú kezelésére jelenleg rendelkezésre álló gyógyszerek befolyásolják az energiaháztartást, elsősorban azáltal, hogy csökkentik az élelmiszer-bevitelt és az ételjutalom viselkedését a központi idegrendszerben, vagy csökkentik a tápanyagok felszívódását a belekben [9]. Az alacsony energiatartalmú étrend okozta energiafelhasználás csökkenése komoly akadályt jelent a hosszú távú fogyás elérésében. Nincs olyan elhízás elleni gyógyszer, amely közvetlenül befolyásolná a zsírszövetet és/vagy növelné az energiafelhasználást, bár a β3-AR-kat mint potenciális termogén anyagokat évtizedek óta mélyen megvizsgálták [3]. Ezenkívül ezek a vegyületek a plazma glükózszintjének körülbelül 50% -os csökkenését indukálták a cukorbetegség rágcsáló modelljében. A Mirabegron-t kezdetben potenciális antidiabetikus szerként is tanulmányozták. A β3-AR szelektív aktiválása kedvezően befolyásolhatja a glükóz homeosztázisát, az energiafelhasználást és a testösszetételt.

Egyes betegeknél a megnövekedett vérnyomás miatt a mirabegron alkalmazása ellenjavallt kontrollálatlan magas vérnyomásban szenvedő betegeknél. Nyulakon végzett kísérletekből kiderült, hogy a β3-AR aktiválása helyreállítja a NO/redox egyensúlyt, javítja az endotheliális funkciót, és ezáltal érrendszeri védőhatást fejt ki [14]. Nemrégiben kimutatták, hogy a mirabegron által kiváltott húgycső simaizom relaxációját az α1 ARs blokkolása is közvetíti [15]. Azt, hogy az α1 AR-k mirabegron általi blokkolása képes-e bizonyos kedvező hemodinamikai hatásokat kifejteni az emberekben, tovább kell vizsgálni.

Újszerű β3-adrenerg agonisták bevezetése az elhízás kezelésébe a jövőben hosszú távú vizsgálatokat igényel hatékonyságukról, tolerálhatóságukról és biztonságosságukról. Hangsúlyozni kell, hogy fiatalok és középkorúaknál előnyben kell részesíteni az elhízás elleni gyógyszerekkel történő súlykezelést a lehetséges kardiometabolikus egészségügyi kockázatok csökkentése és a kardiometabolikus betegségek megelőzése érdekében, mint a polimorbid idős betegeknél, akiknek kardiovaszkuláris betegségük van.

Érdeklődésnyilatkozat

A szerzőknek nincs semmilyen releváns kapcsolata vagy pénzügyi kapcsolata egyetlen olyan szervezettel vagy szervezettel sem, amely pénzügyi érdekeltséggel rendelkezik vagy pénzügyi konfliktusban van a kéziratban tárgyalt témával vagy anyagokkal kapcsolatban. Ez magában foglalja a foglalkoztatást, a tanácsadást, a tiszteletdíjat, a részvénytulajdont vagy opciókat, a szakértői vallomást, a kapott vagy függőben lévő támogatásokat vagy szabadalmakat, vagy a jogdíjakat.