Elhízás elleni oltások

Felülvizsgálat

Teljes cikk
Ábrák és adatok
Hivatkozások
Idézetek
Metrikák
Újranyomtatások és engedélyek
PDF

Absztrakt

Az elhízás az egyik legnagyobb és leggyorsabban növekvő közegészségügyi probléma a világon. A múlt századi társadalmi változások olyan obezogén közeget állítottak be, amely mikro- és makrokörnyezet-beavatkozásokat tesz szükségessé a betegségek megelőzése érdekében, míg a kezelés már kötelező az elhízottak számára. A túlsúly és az elhízás kezelésének alapköve az étrend és a testmozgás. Számos beteg azonban nehezen képes megfelelni az életmód módosításainak, és hosszú távon hajlamos a kudarcra; ezért sok beteg az elhízás elleni gyógyszereket fontos adjuvánsnak tekinti, ha nem is a viselkedési megközelítés vagy az elhízási műtét jobb alternatívája. Mivel az elhízás kezelésének farmakológiai lehetőségei továbbra is meglehetősen korlátozottak, ez egy izgalmas kutatási terület, új kezelési célokkal és stratégiákkal a láthatáron. Ez az áttekintés innovatív terápiás szerek kifejlesztését tárgyalja, összpontosítva az energia homeosztázis szabályozására és a molekuláris vakcinák használatára, olyan hormonokat célozva meg, mint a szomatosztatin, a GIP és a ghrelin, a testtömeg csökkentésére.

Bevezetés

Az elhízás és a túlsúly aránya a gyermekkortól a felnőttkorig világszerte növekszik az elmúlt évtizedekben, és mára az évszázad egyik legsúlyosabb közegészségügyi problémája. 1, 2 Az elhízás olyan betegség, amelyet a felesleges testzsír felhalmozódása jellemez, amennyiben ez káros hatással lehet az egészségre. 2 A testtömeg-index (BMI) a mérési eszköz, amelyet a klinikán a rutinszerűen használnak a túlsúly és az elhízás diagnosztizálására. A BMI az embereket normál testtömegként definiálja, ha 18,5–24,9 kg/m 2, túlsúlyos, ha 25–29,9 kg/m 2, és elhízott, ha nagyobb, mint 30 kg/m 2. A BMI legfőbb korlátja, hogy nem nyújt információt a testzsír-eloszlásról, ennek ellenére kevés kivételtől eltekintve jól korrelál a testzsír százalékával. 3, 4

Az elhízás krónikus betegség, amelynek valószínűsége a súly helyreállítása után az orvosi terápiákkal elért súlycsökkenés után, amely hosszú távú megközelítést igényel. 5 A súlygyarapodással járó káros egészségügyi következmények a normális BMI felső határán, 22–24,9 kg/m 2 -nél kezdenek növekedni, míg az elhízás számos krónikus betegség, köztük a 2-es típusú cukorbetegség, a magas vérnyomás, metabolikus szindróma, szív- és érrendszeri betegségek, légzőszervi, mozgásszervi, fertőző, pszichiátriai rendellenességek és rák 6, amelyek várható élettartama hasonló mértékben csökken, mint a dohányosoknál, 7 mivel az elhízás egészségre gyakorolt negatív hatásai várhatóan felülmúlják a csökkenő dohányzási arány. 8 Mivel a súlycsökkenés nagyrészt javíthatja vagy megoldhatja a társbetegségeket, 9 az elhízást jelenleg a megelőzhető halál fő okának tekintik világszerte. 4, 10, 11

Az elhízás legtöbbször a túlzott táplálékfelvétel és a genetikailag hajlamos személyeknél tapasztalható fizikai aktivitás hiánya miatt kialakuló pozitív energiamérleg eredménye, míg a monogenetikai okok, az endokrin rendellenességek vagy a kábítószer-használat miatt csak korlátozott esetek szekunderek. súlygyarapodás. 6.

A jelenlegi elhízási kezelések

A diéta és a testmozgás továbbra is az elhízás kezelésének sarokköve. A klinikusoknak kevés farmakológiai eszköze van az elhízás kezelésére, míg a rendelkezésre álló elhízás elleni gyógyszerek csak relatív rövid távú fogyást érnek el, és gyakran a súly visszanyerése követi őket. 3, 5, 12

Azoknál a betegeknél, akiknek a testtömeg-indexe meghaladja a 40 kg/m 2 vagy a 35 kg/m 2 feletti, magas kockázatú társbetegségeket, amelyekben a korábbi orvosi fogyás kezelése sikertelen volt, az elhízási műtét az egyetlen terápia, amely bizonyítottan jelentős és fenntartható súlycsökkentés 18, és a Nemzeti Egészségügyi Intézet elismeri. 19, 20 Súlyos elhízás esetén a bariatrikus sebészeti kezelések költséghatékonynak bizonyultak a fogyás előidézésében és fenntartásában, mivel csökkentik az elhízással járó társbetegségek kialakulásának kockázatát és javítják a meglévőket. 21 A bariatrikus műtéten átesett betegeknél jelentős csökkenés tapasztalható az egészségügyi ellátás igénybevételének és az összes közvetlen egészségügyi költségnek, valamint az 5 éves y halálozási arány jelentős csökkenése, a halálozás relatív kockázatának 89% -os csökkenésével. 9 Értelemszerűen az orvosi terápia viszonylagos hatástalanságára reagálva és az invazív eljárással járó lehetséges kockázatok ellenére is egyre nagyobb az igény a bariatrikus műtétre. 22.

A táplálékfelvétel és az energia homeosztázis szabályozása

Ghrelin

A Ghrelin egy gyomor-bélrendszeri hormon, amely elősegíti a táplálékfelvételt, csökkenti a nyugalmi energiafelhasználást 27 és csökkenti a spontán mozgásszervi aktivitást 28, ami a testtömeg növekedéséhez vezet, főleg a zsír felhalmozódása miatt. 29 - 31 A Ghrelin főleg a gyomor fundusában termelődik 32, és orexigén jeleket közvetít a hipotalamusz felé. 29 Ghrelin a bazális hipotalamusz ARC-jében hat, serkenti az NPY termelését és felszabadulását, és elnyomja a POMC-t. 33

A Ghrelin 3-szerin-maradékán egyedülálló poszttranszlációs acilezéssel rendelkezik, amelyet a ghrelin-O-aciltranszferáz (GOAT) enzim közvetít, ami elengedhetetlen a hormon endokrin működéséhez, mivel a keringő ghrelin 10% -át kitevő acil-ghrelin az forma, amely aktiválja az 1a típusú növekedési hormon szekretagóg receptorokat (GHS-R1a), hogy stimulálja az élelmiszer-bevitelt és a növekedési hormon szekrécióját 32, szemben a des-acil-ghrelinnel, amely nem képes aktiválni a receptort. 34

A Ghrelin plazmaszintje étkezés előtt emelkedik, és étkezés után 35 elnyomódik sovány, de elhízott betegeknél nem. 36 A betegek többségében negatív korreláció van az éhgyomri ghrelin szint és a testtömeg-index között, tükrözve a megfelelő fiziológiai válasz jelenlétét, alacsony vagy magas ghrelin-szinttel a pozitív vagy negatív energiaegyensúly összefüggésében. Következésképpen az éhgyomri ghrelin szint általában elhízott egyéneknél alacsony, összehasonlítva a kontrollokkal, 37 bár a szintek diéta okozta fogyás után emelkednek. 35, 38 Ezzel szemben az idegi anorexiában szenvedő betegeknél magas az éhomi ghrelin szint. Ezért, kivéve azokat a Prader-Willi-szindrómás betegeket, akiknél magas a keringő ghrelin szint, amely feltételezhetően a hiperfágia és az elhízás okait okozza 40, és a ghrelin/preproghrelin gén ritka mutációit, amelyek szorosan kapcsolódnak a korai elhízáshoz, a 41 ghrelin hogy ok-okozati szerepet játszik az elhízásban, és csökkent koncentrációi vélhetően fiziológiai alkalmazkodást jelentenek a pozitív energiamérleghez.

Kimutatták, hogy a Ghrelin közvetíti a diabéteszes hyperphagia 42-t, és a hasnyálmirigyben történő közvetlen hatással szabályozza a glükóz homeosztázist, képes elnyomni az inzulinszekréciót in vitro és növelni a glükóz in vivo értékét, 43, 44, míg az inzulin csökkenti a ghrelinszintet, ami inverz kapcsolat fennállására utal. a két hormon között. 45

Ezenkívül a bariatrikus műtétek bebizonyították, hogy zavarják az étvágyszabályozó utakat, és olyan változásokat indukálnak a gyomor-bél hormon hormonszintjében, amelyek hozzájárulhatnak a súlycsökkenéshez, különösen azáltal, hogy elnyomják a ghrelinszint emelkedését, amelyet általában a kalóriadeficit után észlelnek. 35, 46

Az elhízás kezelésének oltási céljai

A zsírszövet antigénjei

Az elhízásról kimutatták, hogy krónikus gyulladásos válasszal jár, ezért feltételezték és megkísérelték az immunantolerancia kiváltására szolgáló oltási megközelítést az auto-antigének felé. A gyulladásos válasz modulálására a zsírszövetből származó egyesített antigének elleni orális immunizációt alkalmazták. Ez a terápiás stratégia biztonságosnak bizonyult, és képes a derék és a szoros kerületek jelentős csökkenését, valamint a lipidprofilok javulását okozni a trigliceridek csökkenésével és a HDL-koleszterinszint emelkedésével, annak ellenére, hogy a testtömegre csak elhanyagolható hatással volt 47 ( Asztal 1). Ez az elhízás elleni vakcina egyszerűsége és az anyagcserére vagy az egészségre gyakorolt negatív hatások hiánya miatt vonzó, azonban nincs specifitása, mivel az egyesített zsírszövet-antigéneket nem jellemezték teljes körűen, és a fokozottabb megközelítés előnyeit élvezheti a több megfelelő és hatékony molekuláris célpontok.