Teratológiai Társaság kiadványai

A Teratológiai Társaság álláspontja:
Ajánlások az A-vitamin terhesség alatti használatára

1. A reproduktív korú nőket tájékoztatni kell arról, hogy az A-vitamin túlzott használata röviddel a terhesség előtt és alatt káros lehet csecsemőikre. Az Országos Kutatási Tanács ajánlott étrendi mennyisége az A-vitamin terhesség alatt 1000 retinol-ekvivalens (RE)/nap, ami 3300 NE retinolnak vagy 5000 NE A-vitaminnak felel meg, amelyet a tipikus amerikai étrendből nyernek retinol és karotinoidok kombinációjaként, pl. béta-karotin. Egy átlagos kiegyensúlyozott étrend körülbelül 7000-8000 NE különböző forrásokból származó A-vitamint tartalmaz. Ezért azoknak a nőknek, akiknek fennáll a veszélye annak, hogy teherbe esnek, mérlegelniük kell az A-vitamin étrendi bevitelét a kiegészítők bevétele előtt. Az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal által megállapított USRDA (ajánlott napi adag) 8000 NE/nap. Napi 8000 NE A-vitamin (retinol/retinil-észterek formájában) kiegészítését kell figyelembe venni az ajánlott maximumnak a terhesség előtt vagy alatt, amíg további értékeléseket nem lehet végezni az emberi populációban. Fontos meghatározni az elfogyasztott A-vitamin típusát, mivel a béta-karotin nem társult A-vitamin toxicitással állatokban vagy emberekben.

2. Az A-vitamin (retinol vagy retinil-észterek) gyártóknak csökkenteniük kell az A-vitamin egységenkénti maximális mennyiségét 5000-8000 NE-re (1500-2400 RE), és meg kell jelölniük az A-vitamin forrását. Az A-vitamin nagy dózisai retinol/retinil-észterek (25 000 NE vagy több) nem ajánlottak, mivel ezek az adagok nem szükségesek tápanyag-kiegészítőként, és bizonyos, még nem meghatározott dózisokban teratogének lehetnek. A vény nélkül kapható készítményeknél nagy gondot jelent a napi többszöri adag alkalmazása. Az "egy adag jó, kettő jobb" közvéleménynek a gyártóknak foglalkozniuk kell az adott készítmény ajánlott napi bevitelével kapcsolatban. Javasoljuk, hogy a nők számára reproduktív korukban a béta-karotin legyen az elsődleges forrása a kockázat további csökkentése érdekében.

3. Az A-vitamin-kiegészítőket (retinol/retinil-észterek formájában) tartalmazó termékek címkézésének jeleznie kell a) azt, hogy a túlzott mennyiségű A-vitamin fogyasztása veszélyes lehet az embrióra/magzatra, ha terhesség alatt szedik; és b) a fogamzóképes nőknek konzultálniuk kell orvosukkal, mielőtt elfogyasztanák ezeket a termékeket.

4. Az A-vitamin reproduktív és fejlődési toxicitásának vizsgálata elengedhetetlen, és nemzeti és nemzetközi prioritást kell élveznie. A jól kontrollált epidemiológiai és farmakológiai vizsgálatok elengedhetetlenek embereken. Ezenkívül kritikus fontosságúak az állatok dózis-válasz összefüggéseinek, anyagcseréjének/eloszlásának, a születési rendellenességek kiváltásának hatásmechanizmusainak és a postnatalis diszfunkciónak a vizsgálata.

Az A-vitamin (retinol és retinil-észterek) és természetesen előforduló rokon vegyületei, a retinaldehid és az összes transz-retinsav (tretinoin) a kémiai vegyületek, a retinoidok nagy csoportjának részét képezik. A retinoidok egyaránt tartalmazzák a természetben előforduló A-vitamin aktivitású vegyületeket és a retinsav szintetikus analógjait. A közelmúltban átfogó áttekintések jelentek meg az A-vitamin és a retinoidok biológiájáról és funkcióiról (Bauernfeind, '83; Olsen és mtsai., '83; Wolf, '84; Goodman, '84), kétkötetes értekezéssel (Sporn és mtsai., '84) és a New York-i Tudományos Akadémia (DeLuca és Shapiro, '81) kiadása.

Az A-vitamin krónikus bevitele, amely nagymértékben meghaladja az ajánlott napi adagot, az A hipervitaminózis klinikai megnyilvánulásaihoz vezet, és toxikus hatást gyakorol a központi idegrendszerre, a májra, a csontra és a bőrre (Goodman, '84). A retinoidok toxicitását felülvizsgálták (Underwood, 84; Howard és Willhite, 86).

A retinol és a béta-karotin forrásait széles körben használják A-vitamin-kiegészítőként. A retinolt szolgáltató forrás meghatározásához meg kell határozni az egyes vegyületek egységaktivitását azok hatékonysága alapján. Fontos meghatározni az elfogyasztott A-vitamin típusát, mivel a béta-karotin nem metabolizálódik és nem tárolódik ugyanúgy, mint az A-vitamin. A béta-karotin szintén nem társult állatokban vagy emberekben A-vitamin toxicitással (Underwood, '84 ). Így a béta-karotinnal összefüggő A-vitamin-toxicitás ilyen hiánya arra utal, hogy a béta-karotin nem emberi teratogén, annak ellenére, hogy jelenleg nincsenek olyan adatok, amelyek megerősítenék ezt a következtetést.

Az A-vitamin, szintetikus analógjai és provitamin (karotinoidok) biológiai hatékonyságának megértéséhez értékelni kell az egység aktivitásának meghatározását. Egy nemzetközi egység (NE) A-vitamin egyenértékű 0,3 mcg all-transz-retinollal. A retinol-egyenértéket (RE) arra használják, hogy az étrendben található összes A-vitamin- és karotinoidforrást egyetlen egységgé alakítsák. Így 1 mcg all-transz-retinol egyenlő 1 RE-vel. A nemzetközi egységekhez szokott olvasók összehasonlításához 25 000 NE A-vitamin egyenértékű 7,5 mg all-transz-retinollal. Általában 1 mcg retinolról feltételezzük, hogy biológiailag egyenértékű 6 mcg béta-karotinnal vagy 12 mcg kevert diétás karotinoidokkal. Az RE egyre elfogadottabb kifejezés, mert tükrözi a vegyi anyagok különböző aktivitásait, amint azt az étrendi kartenoidok, például a béta-karotin esetében észlelik. Ez a helyzetdokumentum nemzetközi egységeket használ, mivel ez a napi adagolás leggyakoribb kifejezése a piacon.

A retinol és származékai/észterei metabolizmusa eltérő, különösen a transzport és a kötődés. A retinsav a portálrendszeren keresztül felszívódik és a plazmában szállul, a szérumalbuminhoz kötődve; nem halmozódik fel érezhetően a májban és más szövetekben. A retinil-észterek viszont általában a bél lumenében hidrolizálnak. A luminalis retinol felszívódik a nyálkahártya sejtjeiben, ahol újraészterelődik és felszívódik a nyirokrendszerbe. A chilomicron maradványok formájában levő retinil-észtereket eltávolítják a keringésből, és a máj tárolja. Magas retinol dózisok emberi fogyasztása magas plazma retinil-észter koncentrációt eredményez anélkül, hogy a plazma retinol szintjét jelentősen megváltoztatnák (Goodman et al., '83). A retinol felszabadul a májból, a retinolt megkötő fehérjéhez kötődve a plazmában, és csak akkor mutatkozik meg toxikus hatása, ha a kötőkapacitást túllépik. A retinol olyan adagjai, amelyek magas plazma retinil-észter koncentrációt eredményeznek, alapvetően aggodalomra adnak okot.

Az A-vitamin-hiány világszerte sokkal nagyobb probléma, mint az A hipervitaminózis; ennek megfelelően az ebben a cikkben szereplő figyelmeztetés azoknak az országoknak szól, amelyek nagy hatású A-vitamin-készítményekkel a nyilvánosság számára könnyen hozzáférhetők

A felesleges A-vitamin laboratóriumi állatok teratogenitásáról több mint 30 évvel ezelőtt számolt be először Cohlan ('53). A vemhes patkányokat napi 35 000 NE A-vitaminnal etette a terhesség 2-16. Napján, és számos magzati rendellenességet észlelt, például exencephalia, ajak- és/vagy szájpadhasadék, brachygnathia és különféle szemhibák. Ezt követően más állatfajokról, beleértve az egereket, a tengerimalacokat, a hörcsögöket és a nyulakat, hasonlóan fogékonyak voltak az A hipervitaminózisra (Geelen, '79).

A kísérleti teratológusok a hatvanas évek közepén kezdték el tanulmányozni a szintetikus retinoidokat (Kochhar, 67), mivel a természetes A-vitamin-vegyületekkel ellentétben ezek minimálisan felhalmozódnak a test szöveteiben, és kvantitatívabb adagolás érhető el. Ezt követően kiderült, hogy ezek a retinoidok szinte minden fejlődő szövetet és szervet érintenek (Geelen, '79). Shenefelt ('72) csaknem 70 féle magzati rendellenességet dokumentált, miután a vemhes hörcsögök all-transz-retinsavval voltak kitéve. Az anomáliák fejlődési stádiumfüggőek voltak; az azonnali posztimplantációs periódusú kezelés a fej, az érzékszervek és a szív- és érrendszer rendellenességeit eredményezte, míg a későbbi terhességi expozíció végtag- és genitourináris rendellenességeket eredményezett (Kochhar, '73; Geelen, '79; Willhite és Balogh-Nair, ' 85; Webster et al., '86).

A legtöbb kutató a vemhesség meghatározott napjain egyetlen nagy dózist alkalmazott vemhes állatoknak a stádiumfüggő fejlődési hatások kiváltására. A retinoidok minimális teratogén dózisáról szóló szakirodalom nem terjedelmes. Ezek az információk fontosak ahhoz, hogy állatkísérletek alapján megbecsüljék az emberek biztonságos vagy hatás nélküli szintjét (1. táblázat). A táblázatban szereplő retinoidok dózisai azok, amelyeket általában az organogenezis során végzett vizsgálatok során használnak, amelyek során az állatokat naponta körülbelül 10 napig kezelik (például patkányban a vemhesség 6-15. Napja). Az egyszeri dózisok 25 és 100 mg/kg között mozognak az organogenezis során, és gyakorlatilag minden kitett embrióra hatással vannak.

ASZTAL 1 . Az A1-vitamin és a szintetikus retinoidok legalacsonyabb teratogén dózisa (mg/kg/nap) állatokban és emberekben

Faj	A-vitamin 1	Tretinoin	Etretinátus	Izotretinoin
2. ember	ND 7	ND	0.2	0.4
Subhuman Primates 3, 4	ND	7.5	5.	5.
Patkány 3, 5	50	0,4-2	2	150
Egér 3	75	4	4	100 8
Hörcsög 6	15	12.5	2.8	25
3., 5. nyúl	ND	2-10	2	10.

1 Retinol vagy retinil-észterek.
2 Rosa és mtsai., 86.
3 Kamm, '82; Kamm és mtsai., 84.
4 Kochhar és McBride, '86.
5 Zbinden, '75a.
6 Howard és Willhite, '86 (egyadagos kísérletekből).
7 ND = nincs meghatározva.
8 Agnish, Roche, Inc. (személyes kommunikáció).

A retinoid analógok által kiváltott rendellenességek mintázata hasonló az A-vitamin természetesen előforduló formáinak indukciójához, ha ugyanabban az embriogenezis periódusban adják őket (Geelen, '79; Lammer et al., '85; Rosa és mtsai, '86; Willhite et al., '86).

Számos jelentés dokumentálta funkcionális és viselkedési hiányosságokat az anya hipervitaminózisa A-nak kitett állatok utódaiban. Patkány utódokban kognitív és viselkedési rendellenességeket észleltek (Hutchings et al., '73; Vorhees et al., '78; Mooney et al., '81).

Hogyan zavarja az A-vitamin vagy a retinoid molekula az embrionális szervek képződését vagy a sejtek működését? Nincsenek határozott válaszok. A korai tanulmányok az embrionális mezodermában bekövetkezett patológiás változásokat vették figyelembe (Marin-Padilla és Ferm, '65), de a fül, a csecsemőmirigy, a nagy ér és az agy rendellenességeinek kombinációja az izotretinoinnal kezelt emberi csecsemőknél felvetette, hogy a koponya idegi címersejtek lehetnek érintettek. Egér- és hörcsög embriókon végzett kísérleti vizsgálatok megerősítették ezt a felfogást (Webster et al., '86; Goulding and Pratt., '86; Irving et al., '86). Thorogood és mtsai. ('82) jelezte, hogy nemcsak az idegi címersejtek, hanem más vándorló sejtek is fogékonyak a retinsavra. Más kísérleti tanulmányok alátámasztják ezt a hipotézist (Kwasigroch és Kochhar, '75; Morriss, '76).

A sejtes események szakaszfüggő zavarai, amelyek a legtöbb fejlődő szervben közösek, logikus feltételezés a retinoid hatásának egyik lehetséges mechanizmusára. A sejthalál, a sejtek szaporodási mintázatának egyes aspektusaiba való beavatkozás, a sejtek differenciálódása, az extracelluláris mátrix szintézise vagy a teljes mintázatképzés változása további fejlett mechanizmus. Retinoidokkal kezelt csirke- és kétéltű embriókon dolgozó fejlődésbiológusok megfigyelték a mintaképzés változását (Maden és Summerbell, '86).

A normál és transzformált változatos sejttípusok reagálnak a retinoidokra, rámutatva néhány alapvető molekuláris és sejtes hatásmechanizmusra (Sporn és Roberts, '83). Egyes bizonyítékok arra utalnak, hogy a retinoid bejut a sejtbe, kötődik egy specifikus citoplazmatikusan kötődő fehérjéhez, és a magba szállítható, ahol megváltoztathatja a génhatás mintázatát. Két sejtmegkötő fehérje, az egyik specifikus a retinolra, a másik a retinsavra, úgynevezett sejtes retinolkötő fehérje (CRBP) és sejtes retinsav-kötő fehérje (CRABP), van jelen a különböző szövetekben (Chytil és Ong, '84 ). A CRABP jelenlétét kimutatták az egér és a csirke embriókban (Kwarta et al., '85; Maden and Summerbell, '86). Ezeknek a kötő fehérjéknek vagy a génátírásban bekövetkező változásoknak a szerepe, amelyek az A-vitamin teratogén hatását közvetítik, nincs pontosan meghatározva.

2. TÁBLÁZAT A 1-vitamin és szintetikus retinoidok emberben

Retinol
egyenértékűek

mg/kg/nap A-vitamin

Jelentett felnőttek 3 káros szintje

? Szintetikus retinoidok Izotretinoin Terápiás dózis

1-2 Jelzett legalacsonyabb teratogén szint

0.4 Etretinátus Terápiás dózis

0,3-5,0 Jelentett legalacsonyabb teratogén 4. szint

1 Retinol vagy retinil-észterek
2 Lásd: Food and Nutrition Board: National Academy of Sciences, '80.
3 Kamm, '82; Kamm és mtsai., 84.
4 Rosa és mtsai., 86

Legalább hét esetjelentést tettek közzé a 25 000 NE vagy annál nagyobb napi A-vitamin bevitelével járó káros terhességi kimenetelről (Rosa et al., '86). Ezek a szerzők az FDA-hoz benyújtott tizenegy, az A-vitamin terhesség alatt történő alkalmazásával kapcsolatos mellékhatás-jelentésből is közzétettek. Az FDA szinte minden esete rövid, retrospektív jelentés a rosszul formált csecsemőkről vagy magzatokról, akik terhesség alatt 25 000 NE/nap vagy annál több A-vitamin-kiegészítésnek vannak kitéve. Azok az elfogultságok, amelyek hozzájárultak a rosszul formált A-vitaminnal kitett csecsemők ilyen eseteinek bejelentésére vagy közzétételére vonatkozó döntéshez, nem ismertek, de valószínűleg jelentősek. Ezen csecsemők egy részének rendellenességei hasonlóak az izotretinoinnal exponált csecsemőknél tapasztaltakhoz; a többiek fejlődési rendellenességei egészen mások voltak. Legjobb esetben elmondható, hogy az A-vitaminnal kitett csecsemők egy részének fejlődési rendellenességei illeszkednek az izotretinoinnal kezelt csecsemőknél megfigyelt rendellenességi mintához. Nincsenek epidemiológiai vizsgálatok, amelyek a szükséges magzati rendellenességek kockázatának számszerűsítéséhez szükséges adatokat szolgáltatnák az A-vitamin bármely adagjának napi magzati expozícióját követően.

Három rosszul formált csecsemő (Roche Laboratories '83) kezdeti jelentése után epidemiológiai bizonyítékok kezdtek felhalmozódni arról, hogy az izotretinoin emberi teratogén (Rosa, '83). Lammer és mtsai. ('85) megállapította, hogy a terhesség korai szakaszában történő izotretinoin-használat a kitett magzatok csaknem 20% -ában okozott súlyos rendellenességeket. A fejlődési rendellenességek kraniofacialis, központi idegrendszeri, szív- és timusos struktúrákat érintettek. Az izotretinoinnal kezelt csecsemőknél 26-szor nagyobb volt az agy, a szív vagy a fül rendellenessége, mint a nem exponált csecsemőknél. Az agy fejlődési rendellenességei között szerepelt a hidrocephalus (többféle), a mikrocefália, a kisagy mikro- és makrodiszgenezise, valamint egyéb rendellenességek, amelyek neuronális migrációs hibákkal járhatnak. A szív rendellenességei közé tartoztak az aortopulmonalis szeptáció rendellenességei vagy a conotruncalis fejlődési rendellenességek (Lammer és Opitz, '86). A craniofacialis rendellenességek közé tartoztak a rosszul formált külső fülek, a stenotikus/atretikus külső fülcsatornák, a mikrognathia, az arc aszimmetriája és a szájpadhasadék. Az érintett csecsemők anyáinak többsége napi 0,5-1,5 mg/kg-os izotretinoin-dózist vett be (Lammer et al., '85).

Extrapolálhatunk-e az ismert izotretinoin teratogén napi adagból az A-vitamin egyenértékű bevitelévé? Ebben az időben valószínűleg nem. Tudjuk, hogy a laboratóriumi állatokban és az emberekben az izotretinoin-kezelés utáni rendellenességek feltűnően hasonlóak. Az A-vitamin és az izotretinoin közötti farmakológiai különbségek azonban megnehezítik az egyes vegyületek mennyiségének megbecsülését, amelyeknek embrió van kitéve, ha összehasonlítható mennyiségeket adtak be orálisan. Például a különböző retinoidok relatív teratogén koncentrációját meghatározhatjuk teljes postimplatation rágcsáló embrió tenyészetek alkalmazásával; azonban nincsenek széles körben elfogadott eljárások ezen adatok terhes emberre történő extrapolálására. Végül egyetlen esetben, függetlenül az A-vitamin bevitelétől, a jelenlegi ismeretek alapján nem lehet az A-vitamint a születési rendellenességek okának tulajdonítani.

Összefoglalva, az A-vitamin áttekintése kérdéseket vet fel emberi teratogenitására vonatkozóan. Alapvetően fontos ezeket az aggályokat szisztematikusan értékelni (Shepard '73 '86; Wilson '77; Brent '78, '86a,' 86b; Stein et al., '84; Hemminki and Vineis '85).

1. Támogatják-e következetesen az emberi klinikai vagy epidemiológiai vizsgálatok azt az elgondolást, hogy az A-vitamin nagy dózisa teratogén lehet és felismerhető rendellenességcsoportot hozhat létre?

Emberi epidemiológiai vizsgálatok nem állnak rendelkezésre. Noha nem meggyőzőek, az esettanulmányok azt sugallják, hogy az A-vitamin nagy dózisa teratogén lehet, mivel a csecsemők egy részénél olyan rendellenességek alakultak ki, amelyek illeszkednek az emberi izotretinoin-expozíciót követő felismerhető mintához.

2. A nagy dózisú A-vitamin expozíció szekuláris trendjei és a fejlődési rendellenességek születési prevalenciája összefüggenek-e egymással?

Elegendő információ áll rendelkezésre a nagy dózisú A-vitamin expozíciójának tendenciáiról és az A-vitamin használatával kiváltható hibák ismeretéről.

3. Indukálja-e az A-vitamin a rendellenességeket a kísérleti állatokban, miután farmakológiailag összehasonlítható dózisok vannak kitéve a nyilvánosan elérhető A-vitamin-termékek napi egy vagy több egységdózisának anyai (25 000 NE vagy több) alkalmazásával?

Igen ? több fajban.

4. A rendellenességek dózisa függ-e az emberi toxikus expozíció farmakológiai tartományától?

Az emberre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Igen ? az állatkísérletekhez

5. Biológiailag elfogadható-e, hogy az A-vitamin nagy dózisa születési rendellenességeket okozhat az emberben?

Igen, az izotretinoin ismert emberi teratogén. Mivel az izotretinoin és az A-vitamin (retinol és retinil-észterek) hasonló rendellenességeket idéznek elő állatokban, valószínű, hogy hasonló patogenetikai mechanizmusok vesznek részt a rendellenességek kiváltásában. Jelenleg nincs bizonyíték arra, hogy az A-vitaminnak az emberi fogamzásban az izotretinoinnál eltérően kellene működnie. A béta-karotin, az A provitamin, nem okoz A-vitamin toxicitást, és nem okoz teratogenitást állatokban sem. Mindezek az adatok összhangban vannak az A-vitaminnal összefüggő specifikus teratogén reakcióval.

1 A-provitamin formájában, például béta-karotinban, az A-vitamin megtalálható a sárgarépában, a paradicsomban és sok más "piros, sárga és zöld" zöldségben. Retinolként az A-vitamin megtalálható a tőkehal és más halak olajában, tojássárgájában, sajtban, májban és vajban.