Elhízás, súlykezelés és kontroll

Kutatási cikk 3. kötet 1. szám

Kevin Tran,

Ellenőrizze a Captchát

Sajnáljuk a kellemetlenséget: intézkedéseket teszünk annak érdekében, hogy megakadályozzuk a csaló űrlapok beküldését az extrakciók és az oldalfeltérképezők által. Kérjük, írja be a megfelelő Captcha szót az e-mail azonosító megtekintéséhez.

Total Diet Research Center, USA

Levelezés: Robert E Smith, Total Diet Research Center, FDA, USA, telefon: 9137522473, fax: 9137522122

Beérkezett: 2015. június 29 Megjelent: 2015. szeptember 9

Idézet: Tran K, Richards K, Smith RE. Vényköteles gyógyszerek és étrend-kiegészítők fogyáshoz. Adv Obes Súlykezelő ellenőrzés. 2015; 3 (1): 159-165. DOI: 10.15406/aowmc.2015.03.00045

Kulcsszavak: Orlisztát, fentermin, topiramát, lorcaszerin, liraglutid, étrend-kiegészítők, zöld tea kivonat, 1,3-dimetilamilamin, DMAA, 3,4-metilén-dioxi-metamfetamin (MDMA)

5-HT, 5-hidroxi-triptamin; BMI, testtömeg-index; DMAA, 1,3-dimetil-amil-amin; DMBA, 1,3-dimetil-butil-amin; DNS, dezoxiribonukleinsav; DPP-4, dipeptidil-peptidáz-4; EGCG, epigallokatechin-3-gallát; FDA, élelmiszer- és gyógyszeradagolás; MDMA, 3,4-metilén-dioxi-metamfetamin; ESI, elektrospray ionizálás; ESI-MS/MS, tömegspektrometriához kapcsolt elektrospray-ionizáció, amelyben megszerezzük a tömegspektrum tömegspektrumát; LC, folyadékkromatográfia; LC-MS, folyadékkromatográfia tömegspektrometriához kapcsolva; MS, tömegspektrometria; NMR, magmágneses rezonancia; PCP, 1- (1-fenil-ciklohexil) -piperidin; rDNS, rekombináns DNS; SERS, felület által fokozott raman-szórás; TLC, vékonyréteg-kromatográfia; UV, ultraibolya; GLP, jó laboratóriumi gyakorlat; cGMP, a jelenlegi helyes gyártási gyakorlat; HPLC, nagy teljesítményű folyadékkromatográfia

Tehát nem szerencsés, hogy sok ember csalódott, amikor csak néhány kg-ot veszít, mert tanácsadással, diétával és testmozgással történő mérsékelt fogyás is 3-4 év alatt 40-60% -kal csökkentheti a betegségek előfordulását. 5 Még sajnálatosabb azoknak az embereknek, akik nem elégednek meg a mérsékelt fogyással, amikor úgy döntenek, hogy olyan étrend-kiegészítőket szednek, amelyek tartalmazhatnak kábítószereket vagy vényköteles gyógyszereket, amelyeket egykor az FDA és más országok szabályozó ügynökségei jóváhagytak, de káros és olykor halálos mellékhatások miatt a piacról. 6-14 Ezen túlmenően egyes kiegészítőkben olyan halálos kábítószereket, mint kokain, kodein, ketamin, 3,4-metilén-dioxi-metamfetamin (MDMA), metakvalon és 1- (1-fenil-ciklohexil) -piperidin (PCP) találtak. 11,15 Még azok a kiegészítők is mérgezőek lehetnek, amelyek csak természetes összetevőket tartalmaznak, mint például a yohimbe növény kérge (Pausinystalia johimbe) 16 vagy a keserű narancs (Citrus aurantium L.) szárított, éretlen gyümölcsei 17. Fontos tehát, hogy a nyilvánosság jól képzett legyen néhány kilogramm lefogyásának és a potenciálisan mérgező étrend-kiegészítők elkerülésének értékéről.

Még a zöld tea általában meglehetősen egészséges összetevői is mérgezőek lehetnek, ha túl nagy adagban fogyasztják zöld tea kivonatként, még akkor is, ha mérsékelt dózisokban egészen egészséges lehet. 24 A koffein nagy dózisban is mérgező lehet, 25 ezért néhány zöld tea kivonat koffeinmentes. 26 Mérsékelten fogyasztva (napi 500 mg vagy kevesebb) általában biztonságos, sőt egyes betegségek, köztük a Parkinson-kór ellen is védelmet nyújthat. A napi 10 grammot meghaladó dózisokban azonban mérgező lehet felnőttek számára. Annak ellenére, hogy az energiaitalok ennél jóval kevesebbet tartalmaznak, mégis meglehetősen károsak lehetnek - különösen a gyermekek és a serdülők számára. 28 Ezenkívül a koffein adenozin receptor antagonista. Ez azért fontos, mert a klinikai vizsgálatokban számos olyan gyógyszer létezik, amelyek az adenozin receptorokat célozzák meg. Vagyis mind az adenozin-receptorok mind a négy típusa megemelkedett az autoimmun betegségek és a rák esetében, ezért ezeket terápiás célpontként vizsgálják. Tehát ezekben a vizsgálatokban fontos lesz meghatározni a koffeinfogyasztás hatását ezeknek a gyógyszereknek a hatékonyságára. 29.

A zöld tea fenolos vegyületei (különösen az epigallocatechin-3-gallát, EGCG) segíthetnek a rák megelőzésében, ha mértékkel fogyasztják őket. 26,30 Az amerikai FDA jóváhagyott egy helyi kenőcsöt (sinecatechins 15%, Verege®) a humán papillomavírus által okozott külső genitális és perianalis szemölcsök kezelésére. A hatóanyagok olyan katechinek, amelyeket zöld teából nyernek ki. Immunmodulátorok, amelyek gátolják a fő vírusfunkciókat. A korábbi publikációk metaanalízisei azt is kimutatták, hogy a zöld tea viszonylag magas fogyasztása az emlőrák és a vastagbélrák kockázatának 20, illetve 18% -os csökkenésével járt. Egy> 40000 japán felnőtt prospektív kohorszvizsgálatában azt találták, hogy a zöld tea fordítottan összefügg a kardiovaszkuláris mortalitással. Sőt, azoknak a résztvevőknek, akik naponta több mint öt csészét (kb. 237 ml) fogyasztottak, jelentősen csökkent a stroke előfordulása. 31

Másrészt a tanácsadás, az étrend és a testmozgás elengedhetetlen része a sikeres fogyókúrás programoknak. 39 A súly elvesztése után azonban meglehetősen nehéz lehet a súlyt tartani. 40 Tehát vannak olyan vényköteles gyógyszerek, amelyek felhasználhatók a fogyás fenntartására. 40-44 közülük további egészségügyi előnyökkel jár. A jelenlegi felülvizsgálat felsorolja azokat a gyógyszereket, amelyeket kivontak a piacról, de még mindig használják étrend-kiegészítőkben. Emellett olyan analitikai módszereket is leírnak, amelyek felhasználhatók annak megállapítására, hogy vannak-e házasságtörő szerek és toxinok. Végül a most kapható vényköteles gyógyszereket, az orlisztátot, a phentermint és a nyújtott felszabadulású topiramátot (Qsymia®), a lorcaserint (BELVIQ®), a naltrexont plusz bupropiont (Contrave®) és a liraglutidot (Saxenda®) is felülvizsgálják.

Ez az áttekintés a tudományos szakirodalomban és az FDA webhelyein közölt információkon alapul. A leírt cikkeket olyan keresőprogramok segítségével találták meg, mint a Google Scholar, a PubMed és a Science Direct, valamint a közzétett cikkekben hivatkozott hivatkozásokat. A keresési kifejezések közé tartoztak a „fogyókúrás kiegészítők”, „toxicitás”, „zöld tea kivonat”, „orlisztán”, „locaserin”, „naltrexon”, „bupropion” és „liraglutid”. A címeket és az absztraktokat átvilágítottuk, hogy a jelen áttekintésbe bekerülhessen. A teljes szövegek és a hivatkozási listák is átvilágításra kerültek, hogy további információkat szerezzenek.

Kábítószerek vonultak ki a piacról

Az elhízás kezelése a múltban korlátozott sikert aratott. A pajzsmirigyhormonokat már 1893-ban használták, de a túlzott használat számos toxicitást okozott. 45 Az amfetaminok az 1930-as években váltak népszerűvé, mert elnyomják az étvágyat és növelik az energiafelhasználást, de függőséget okoznak és mérgezőek. 1 Növelik a központi idegrendszer dopamin, norepinefrin és szerotonin aktivitását. Valójában a második világháborúban a japán és német katonák amfetaminokat kaptak, amelyek ébren tartották őket, agresszívvá tették őket, és nem éheztek. A németek emlékeztek az első világháborúban szerzett tapasztalataikra, amikor az élelmiszerhiány a ház frontján széles körű tiltakozásokhoz, zavargásokhoz és végül vereséghez vezetett. Az 1930-as évek végére kiderült, hogy az amfetaminokat sokkal könnyebben lehet előállítani és szállítani, mint az ételt, és elnyomják az étvágyat. Adolf Hitler intravénás dózisban kapott metamfetamint. Ez az egyik leghalálosabb és leg addiktívabb gyógyszer. 1 Az amfetaminokhoz hasonló gyógyszereket (fentermin és dietilpropion) azonban rövid távú alkalmazásra engedélyezték. 46 Serkentik a dopamin és a noradrenalin felszabadulását, de súlyos mellékhatásaik lehetnek.

Az amfetamintól eltérő gyógyszerek szintén problémásak lehetnek. 1 Állítólag „természetes” gyógymód, az efedrin halálokat okozott a szívroham miatt. Egy ideig eltávolították a piacról, de ma már széles körben elérhető. A szibutramin a noradrenalin, a szerotonin és a dopamin újrafelvételének gátlója, amely egyszer rendelkezésre állt, de a kardiotoxicitás és a stroke gyakoribb előfordulása miatt visszavonták. Hasonlóképpen, a rimonabant blokkolja a kannabinoid-1 receptort, de a túlzott toxicitás miatt kivonták. 1

Két hatékony és széles körben alkalmazott gyógyszert, a fenfluramint és a dexfenfluramint vonták ki a forgalomból kardiotoxicitás miatt. 1,40,47 Nem szelektív szerotonerg agonisták, amelyek segítenek a jóllakottság közvetítésében. 42 A mérgező mellékhatások miatt visszavont, egykor ígéretes súlycsökkentő gyógyszerek közé tartozik az aminorex és a fenilpropanolamin. Analitikai módszereket dolgoztak ki az étrend-kiegészítők elemzésére ezen tiltott gyógyszerek, valamint hashajtók, kábítószerek, koffein, anabolikus szteroidok, sztatinok és még az FDA által jóváhagyott fogyókúrák elemzésére olyan kiegészítőkben, amelyeknek a címkéje nem szerepel vegye fel őket az összetevők listájára. A forgalomból kivont gyógyszereket az 1. táblázat foglalja össze.

Drog

Következtetés

Referencia

Addiktív és mérgező

Halált okozott szívroham miatt

Kivont a piacról

Kardiotoxicitás miatt kivonták a piacról.

A mérgező mellékhatások miatt kivonták a piacról

Asztal 1 A piacról kivont gyógyszerek összefoglalása

analitikai módszerek

Azonban a HPLC, UPLC és TLC UV vagy SERS detektálással csak olyan ismert vegyületeket képes azonosítani, mint az 1,3-dimetilamilamin (DMAA), amelyet az FDA nemrégiben betiltott. 52 Az elemzések során DMMA standardot használtunk. 52 Először 1948-ban hagyták ki orrnyálkahártya-csökkentőként, de több mint 40 évvel ezelőtt kivonták az amerikai piacról. 52,53 2006-ban újból bevezették étrend-kiegészítő összetevőként, és sport- és fogyókúrás kiegészítőkben értékesítették, csak 2010-ben több mint 100 millió dolláros eladással. 53 A toxikus mellékhatásokkal kapcsolatos aggodalmak azonban arra késztették az Egyesült Államok, az Egyesült Királyság, Hollandia, Brazília és másutt a szabályozó ügynökségeket, hogy betiltják vagy nyomást gyakorolnak a gyártókra a DMAA eltávolítására a kiegészítőkből. 52 Tehát a gátlástalan gyártók olyan szintetikus analógot, 1,3-dimetil-butil-amint (DMBA) tartalmazó étrend-kiegészítők értékesítését kezdték meg, amelyeket ultragyors teljesítményű folyadékkromatográfiával (UHPLC) azonosítottak tömegspektrometriával (UPLC-MS) összekapcsolva. 52

Tehát a koffeinben található négy különböző hidrogén által okozott jelek területei (integrálja) majdnem azonosak lesznek, és kémiai elmozdulásuk 3,30, 3,36, 3,72 és 7,98ppm. 59 Másrészt a β-hidroxi-β-metil-butirátban lévő két –CH3 csoport (hat hidrogén) és egy –CH2- csoport olyan jeleket hoz létre, amelyek integrálja 3: 1 arányban van. A kémiai eltolódások a pH-tól és az oldószertől függenek, a D2O-ban lévő β-hidroxi-β-metil-butirát kalcium-sója különbözik a CDCl3-ban lévő β-hidroxi-β-metil-vajsavétól. Tehát kifejlesztettek egy olyan módszert, amelyben az étrend-kiegészítőket először etanollal extrahálták, majd vízzel és D2O-val keverték foszfátpufferben, pH = 7,4 mellett. 59 Mivel a 0,00 ppm (trimetil-szilán, TMS) beállításának normál standardja vízben nem oldódik, a keverékbe 0,1% 3- (trimetil-szilil) -propionsav-d4 (TSP) -et adtak, és ezt használták a kémiai eltolódási skála beállításához. belső standardként pedig a félkvantitatív elemzéshez. 59 különféle vegyület azonosítására használható kémiai eltolódásokról számoltak be. Ezt követően ezeknek a vegyületeknek az étrend-kiegészítőkben történő mennyiségi meghatározásának eredményeit összehasonlítottuk azzal a módszerrel, amely a TSP-t és a kalibrációs standardokat használta. 60 Az eredmények elég közel voltak egymáshoz. 60 Ezenkívül az 1H-NMR gyorsabb módszer, mint az LC-MS/MS. 60

A jelenlegi vényköteles gyógyszerek

Öt olyan gyógyszer létezik, amelyeket az FDA a fogyás céljából jóváhagyott a csökkentett kalóriatartalmú étrend és a fizikai aktivitás kiegészítéseként. Ezek orlisztát (vény nélkül kapható Xenical® vagy Alli), lorcaserin (BELVIQ®), fentermin és nyújtott felszabadulású topiramát (Qsymia®), naltrexon plusz bupropion (Contrave®) és liraglutid (Saxenda®). Az étrend-kiegészítőkkel ellentétben mindegyiket olyan kutatási programok fejlesztették ki, amelyeket a jó laboratóriumi gyakorlatok (GLP) révén hajtottak végre, és amelyeket a jelenlegi helyes gyártási gyakorlatok (cGMP) állítottak elő. Tehát biztonságosnak és hatékonynak bizonyultak. Ezenkívül a gyártási folyamat minden lépését figyelemmel kísérik és dokumentálják a gyógyszerek tisztaságának biztosítása érdekében. Végül a lehetséges káros mellékhatások forgalomba hozatal utáni nyomon követése szükséges.

Az orlisztát a lipstatin, egy lipáz inhibitor, a diszlipidémia kezelésére használt hidrogénezett származéka. 37 Az trigliceridekben található zsíracilcsoportok hidrolízisének gátlásával az orlisztát csökkenti a belek által felvett szabad zsírsavak mennyiségét. A fő mellékhatások (hasmenés és puffadás) az emésztetlen zsír megnövekedett mennyiségének köszönhetők. 37 Miután a sibutramint eltávolították a piacról, az orlisztát volt az egyetlen FDA által jóváhagyott gyógyszer a fogyáshoz. 41 2012-ig azonban az FDA további két gyógyszert engedélyezett a fogyás érdekében: a lorcaserint (BELVIQ®) és a fentermint, valamint a nyújtott hatóanyag-leadású topiramátot (Qsymia®). 43 Ezután 2014-ben az FDA jóváhagyta a bupropion és a naltrexon (Contrave®) kiterjesztett felszabadulású kapszulák kombinációját is. 61 Végül 2014 decemberében az FDA jóváhagyta a liraglutidot (Saxenda®). 62

A Lorcaserin egy 5-HT2C receptor agonista, amelyet 3-benazepin szerkezeti motívumot tartalmazó vegyületek halmazának szerkezet-aktivitás kapcsolat (SAR) elemzése után fedeztek fel. 63 Ez a biciklusos rendszer, amely a szerotoninban lévő aril-etil-amin-struktúrán alapult, más néven 5-hidroxi-triptamin (5-HT) és más agonisták. Az intramolekuláris Heck-reakciót könnyen elérhető szubsztituált fenetil-aminok sorozatán hajtották végre a különböző vegyületek szintetizálásához. Az aktivált 5-HT2C receptorok csökkentik a táplálékfelvételt az idegsejtek proopiomelanocortin rendszerén keresztül. Egy klinikai vizsgálat során az alanyok 47,5% -a, akik naponta egyszer 10mg lorcaserint kaptak, testtömegük 5% -át vagy annál többet vesztette el. Mindegyikük diétás és testedzési tanácsadáson is átesett. A nem szelektív 5-HT agonistákkal, a fenfluraminnal és a dexfenfluraminnal ellentétben a lorcaserin nem okozott valvulopathiát vagy egyéb súlyos mellékhatást. 64.

A Qsymia® nyújtott hatóanyag-leadású kapszula, amely viszonylag alacsony dózisban tartalmaz fentermint és topiramátot. 43 Legalább egyidejűleg morbiditással (például magas vérnyomás), testtömeg-indexével (BMI) ≥27kg/m 2 és testsúlycsökkenéssel rendelkező emberek esetében, akiknek BMI ≥30kg/m 2 súlycsökkenés engedélyezett. Mint korábban említettük, a fentermin egy szelektív 5-HT2C agonista. Vagyis megakadályozza az 5-HT kötődését az 5-HT2C receptorhoz, de nem befolyásolja más 5-HT receptorokhoz való kötődését. A topiramát egy görcsoldó, amelyet először azzal a szintézissel állítottak elő, hogy megkíséreljék felfedezni a glükoneogenezisben fontos enzim, a fruktóz-1,6-difoszfát jó inhibitorait. 65 Nem volt jó inhibitor, de szerkezete tartalmaz egy O-szulfamát-részt, amely más, már ismert görcsoldókban hasonlít a szulfonamidra. Tehát állatkísérletekkel tesztelték, és olyan jól sikerült, hogy végül megkapta az FDA jóváhagyását.

A liraglutid az FDA által legutóbb jóváhagyott gyógyszer a súlykezeléshez. 67 Már engedélyezték 1,8 mg-os dózisokig a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére. 68 Egy klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a napi 3,0 mg-os dózisok biztonságosak és hatékonyak voltak, ha az étrend és a testmozgás kiegészítéseként adták azokat az alanyokat, akik elhízottak, de nem szenvedtek 2-es típusú cukorbetegségben. 68 Ez nemcsak az egyéneknek segített fenntartani az átlagos 7,8 kg-os fogyást két év alatt, hanem a testzsír csökkenését is okozta (15,4%). Ezenkívül a prediabetes és a metabolikus szindróma kétéves prevalenciája 52, illetve 59% -kal csökkent. A vérnyomás és a dyslipidaemia is csökkent. Ezt követte egy III. Fázisú klinikai vizsgálat, amely megerősítette a liraglutid biztonságosságát és hatékonyságát. 69 Újabban bebizonyosodott, hogy a lorcaserin elhízott felnőtteknél csökkentheti az alvási apnoe súlyosságát, valamint a testsúlyát. 70 Javíthatja a szív- és érrendszeri kockázati tényezőket is. 71.