Vércukor-válasz egészséges laktulóz szájon át történő bevétele után egészséges önkénteseknél: Randomizált, kontrollált, keresztezett vizsgálat

Jasmin Steudle

BioTeSys GmbH, Esslingen 73728, Németország

Christiane Schön

BioTeSys GmbH, Esslingen 73728, Németország

Manfred Wargenau

M.A.R.C.O. GmbH and Co. KG, Klinikai Kutatási és Statisztikai Intézet, Düsseldorf 40211, Németország

Lioba Pauly

Fresenius Kabi Deutschland GmbH, Oberursel 61440, Németország

Susann Schwejda-Güttes

Fresenius Kabi Deutschland GmbH, Oberursel 61440, Németország

Barbara Gaigg

Fresenius Kabi Austria GmbH, Linz 4020, Ausztria

Angelika Kuchinka-Koch

Fresenius Kabi Austria GmbH, Linz 4020, Ausztria

John F Stover

Fresenius Kabi Deutschland GmbH, Oberursel 61440, Németország. [email protected]

Levelezés: John F Stover, MD, Fresenius Kabi Deutschland GmbH, Borkenberg 14, Oberursel 61440, Németország. [email protected]

Telefon: + 49-6172-6864598 Fax: + 49-6172-6866330

Absztrakt

A vércukorszint lehetséges változásainak vizsgálata egészséges egyének laktulóz szájon át történő bevétele után.

MÓD

A vizsgálatot prospektív, randomizált, kétrészes vizsgálatként, négyirányú keresztirányú tervezéssel végeztük, n = 12-vel az egyes vizsgálati karokban. A kapilláris vércukorszintet 180 perc alatt határoztuk meg egyszeri 10 g vagy 20 g laktulóz adag bevétele után, kristályos vagy folyékony készítmény formájában. A laktulóz gyártási folyamata során cukrokkal (például laktózzal, fruktózzal, galaktózzal) rendelkező szennyeződések lépnek fel. Vizet és 20 g glükózt használtunk kontrollként és referenciaként. Mivel a laktulózt funkcionális élelmiszer-összetevőként használják, fogyaszthatják glükóztoleranciájukban szenvedők, beleértve a cukorbetegeket is. Ezért érdekes annak meghatározása, hogy a leírt szénhidrát-szennyeződések lenyelés után növelhetik-e a vércukorszintet.

EREDMÉNYEK

A vércukor-koncentráció-idő görbék 10 g laktulóz, 20 g laktulóz és víz bevitele után szinte azonosak voltak. A három alkalmazás egyike sem mutatott változást a vércukorszintben. 20 g glükóz bevétele után a vércukor-koncentráció körülbelül 3 mmol/l-rel (átlagos Cmax = 8,3 mmol/L) nőtt, megközelítőleg 30 perc múlva érte el a maximális szintet, és körülbelül 90 percen belül visszatért a kiindulási értékre, ami jelentősen különbözött a megfelelő értéktől 20 g laktulóz készítmény (P Kulcsszavak: Laktulóz, Funkcionális élelmiszer-összetevő, Cukorpótló, Vércukor-koncentráció

Alap tipp: A laktulóz funkcionális élelmiszer-összetevőként használható. Folyékony vagy kristályos formában történő gyártás során különböző cukrokkal rendelkező szennyeződések fordulnak elő. A laktulózt fogyaszthatják a glükóz toleranciájukban szenvedők is, beleértve a cukorbetegeket is. Ezen fogyasztók számára érdekes, hogy a leírt szénhidrát-szennyeződések lenyelés után növelhetik-e a vércukorszintet. Ezt a vizsgálatot a vércukorszint lehetséges változásainak vizsgálatára végezték egészséges egyének 10 g és 20 g folyékony és kristályos laktulóz szájon át történő bevétele után. A kis mennyiségű szénhidrát-szennyeződés nem befolyásolta a vércukorszintet, ami jelezte a potenciális alkalmazhatóságot csökkent glükóz tolerancia esetén.

BEVEZETÉS

Az emészthetetlen laktulóz (galaktofruktóz) egy félszintetikus termék, amelyet laktózból (galakto-glükóz) izomerizálva állítanak elő. A laktulóz nagyon kis mennyiségben fordul elő melegített tejben, de a természetben nincs jelen. A laktulóz szubsztráttal ellentétben a laktulóz β-glikozidos kötése nem osztható fel az emberi emésztőenzimekkel. A vastagbélbe jutva a laktulózt elsősorban a szacharolitikus bélbaktériumok metabolizálják [1]. A laktulózt élelmiszer-összetevőként használták, például cukorhelyettesítőként vagy funkcionális élelmiszer-összetevőként, amelyek prebiotikus hatásúak emberi fogyasztásra [2,3]. Leírták a bél mikrobiota összetételének változásait és bifidogén hatásai miatt az egészséget elősegítő hatásokat. Ezenkívül a patogén baktériumok, például a Salmonella növekedését gátolni lehet. Sőt, a laktulóz javítja a probiotikus törzsek, például a Lactobacillus rhamnosus és a Bifidobacterium bifidum túlélését a joghurtban [4].

A laktulóz különösen gyengéd és természetes hashajtó hatása 10 g-os vagy annál nagyobb adagok esetén annak prebiotikus, ozmotikus és perisztaltikát aktiváló hatásainak köszönhető. Ez tükröződik az Európai Élelmiszerbiztonsági Hatóság (EFSA) által jóváhagyott egészségügyi állításban is, miszerint „a laktulóz hozzájárul a béltranzit felgyorsulásához” [5]. Ezenkívül a laktulózt székrekedés, máj encephalopathia és dysbacteriumok kezelésére szolgáló gyógyszerként is forgalmazzák [1]. Ezen egészségügyi előnyök mellett a laktulóz rendelkezik néhány kívánatos tulajdonsággal, például ízjavítással, kedvező barnulási viselkedéssel és kiváló vízoldékonysággal funkcionális élelmiszer-termékek kifejlesztése és gyártása szempontjából [4]. A laktulózt laktózból állítják elő. A gyártás során szennyeződések, köztük az epilaktóz, a laktóz, a galaktóz, a fruktóz, a tagatóz és kis mennyiségű meghatározatlan vagy ismeretlen cukor fordul elő [4]. A laktulóz kétféle formában kapható: kristályok (vízben oldandó por) és folyékony szirup (oldat). A szénhidrát szennyeződések a kristályos anyagban legfeljebb 3%, folyékony formában pedig körülbelül 30% -ban találhatók. A szénhidrát-szennyezések rokon anyagainak mennyisége és mintázata a laktulóz előállításához használt gyártási folyamat körülményeitől függően változik.

Mivel a laktulózt funkcionális élelmiszer-összetevőként használják, fogyaszthatják glükóztoleranciájukban szenvedők, beleértve a cukorbetegeket is. Ezen fogyasztók számára érdekes, hogy a leírt szénhidrát-szennyeződések lenyelés után növelhetik-e a vércukorszintet. Az esettanulmány magasabb cukorbetegek vércukorszintjét mutatta a laktulózszirup márka megváltoztatása után [6]. Korábbi humán vizsgálatokban csak kis mértékben vagy egyáltalán nem emelkedett a vércukorszint-koncentráció 20-25 g laktulóz egyszeri adagjaival [7-9].

Ebben a tanulmányban egészséges önkénteseken vizsgálták a vércukorszint lehetséges változásait a Fresenius Kabi laktulóztermékek orális bevétele után. A kis mennyiségű szennyeződés miatt, különösen a laktulóz kristályokban, a vércukorszint nem vagy csak kis mértékben változott. A jövőbeni vizsgálatok során ennek a vizsgálatnak az eredményeit meg kell erősíteni egy cukorbeteg csoport esetében.

ANYAGOK ÉS METÓDUSOK

Dizájnt tanulni

A vizsgálatot prospektív, nyílt, monoközpontú, randomizált, két részből álló vizsgálatként végeztük, négyirányú keresztirányú kialakítással mindegyik vizsgálati karban. Az esslingeni BioTeSys GmbH-t szerződéses kutatószervezetként (CRO) terhelték a tanulmányok koordinálásáért, a termékellátásért és az adatgyűjtésért. A vizsgálatot a BioTeSys tanulmányi központjában végezték. A jegyzőkönyv követte a Helsinki Nyilatkozat iránymutatásait, és a Landesärztekammer Baden-Württemberg Etikai Bizottsága jóváhagyta.

A tanulmány szűrővizsgálatból és négy tanulmánylátogatásból állt. A felvétel után az alanyokat, akik írásos beleegyezésüket adták a részvételhez, nemek szerint osztályozták, és randomizálták a vizsgálati karra (kristályokkal vagy folyadékkal történő beavatkozás) és az 1–4. Szekvenciacsoportra (10 g vagy 20 g laktulóz véletlenszerű sorrendben akár kristályként, akár folyadék, víz vagy 20 g glükóz (a Williams szerint). Az önkéntesek randomizálását a DatInf ® RandList 1.2-es verziójú számítógépes programmal hajtottuk végre.

Az önkénteseket arra utasították, hogy az 1-4. Tanulmányi látogatást megelőzően egy tanyasi kenyérből, krémsajtból és uborkából álló, egyénileg szabványosított ételt fogyasszanak. Ezenkívül az önkéntesek a tesztek előtt legalább 10 órán át nem fogyaszthattak vizet ettől eltérő ételeket vagy italokat. A tanulmányi látogatások reggelén az önkénteseket arra utasították, hogy alvás után 1-2 pohár (minimum 200 ml) vizet igyanak meg, mielőtt a vizsgálat helyszínére érkeznének. Az alkoholfogyasztás, valamint az intenzív testmozgás nem volt megengedett 24 órával az összes látogatás előtt. Ezenkívül minden látogatás reggelén az önkéntesek nem használhattak erőteljes testmozgással (pl. Kocogás, kerékpározás) kísért közlekedési eszközöket.

Vizsgálati populáció

Az alanyokat a helyi újságokban történő hirdetéssel és a tanulmány helyszínének adatbázisával toborozták. A támogatható alanyok egészséges kaukázusi férfiak és nők voltak, ≥ 18 és ≤ 65 évesek, ismert (családi) kórelőzményben nem ismert cukorbetegség vagy anti-hiperglikémiás gyógyszerek vagy inzulin alkalmazása, heti kb. 3-5 bélmozgással. A vérrutin paramétereit vénás vérmintákban határozták meg a szűrés során, és a kutató a kizárási kritériumok szerint ítélte meg. A kizárás fő kritériumai a klinikailag releváns vese- vagy májbetegségek, a májenzimek> 10% -kal meghaladták a referencia-tartományt, az éhomi vércukorszint> 100 mg/dl vagy a glikált hemoglobin (HbA1c)> 5,7%, az összes koleszterinszint> 250 mg/dL vagy a trigliceridek> 150 mg/dl, 5% hemoglobin az előző 6 hétben, dohányos, súlyos orvosi vagy műtéti esemény, amely kórházi kezelést igényelt az előző 3 hónapon belül, az emésztést és a tápanyagok felszívódását befolyásoló betegség vagy gyógyszer jelenléte vagy a bél szokásai, a glükózra ismert gyógyszerek bevitele tolerancia, pl. szteroidok, proteázgátlók vagy antipszichotikumok, a véralvadást befolyásoló anyagok krónikus bevitele, amely a kutató véleménye szerint befolyásolná az önkéntesek biztonságát, az örökletes galaktóz- vagy fruktóz-intoleranciát, a laktázhiányt vagy a glükóz-galaktóz malabszorpciót.

Minta nagysága

A minta méretének becsléséhez a görbe alatti inkrementális területet érintő beavatkozások közötti abszolút különbség becslésének pontosságát vettük figyelembe (iAUC), amelyet a 95% -os konfidencia intervallum (CI) szélességének feleként fejeztünk ki az átlag különbség. A pontosság akkor tekinthető elégségesnek, ha a 95% -os CI szélességének fele nem haladja meg az egy (alanyon belüli) szórást. E megközelítés alapján 11 értékelhető alanyra lett volna szükség. Az egyes csoportokban a négyirányú keresztezés figyelembevételével, beleértve a négy beavatkozási szekvenciát is, a végső minta nagyságának négyes többszörösének kellett lennie ahhoz, hogy alkalmazkodni lehessen a lehetséges periódushatásokhoz. Ezért mindegyik vizsgálati csoportba 12 alanyot vontak be (azaz összesen 24 alanyot).

Tanulmányi termékek

A laktulóz kristályokat az S.C.M., Società Chimica Mugello, S.r.l., egy Fresenius Kabi Company, Vicchio, Olaszország gyártotta, a laktulóz folyadékot pedig a Fresenius Kabi Austria GmbH gyártotta Linzben, Ausztria. Mindkét laktulózkészítmény maximális szénhidrát-szennyeződését az Európai Gyógyszerkönyv monográfiái szerint az 1. táblázat tartalmazza. 1. A vizsgálati termékek összes szennyeződése 1,5% volt a laktulóz kristályaiban és 26,45% a laktulóz folyadékban.

Asztal 1

A szénhidrát-szennyeződések határértékei a laktulóz készítményekben az Európai Gyógyszerkönyv monográfiái szerint

Laktulóz kristályok	Laktulóz folyadék
Epilaktóz	≤ 0,5%	≤ 10,0%
Galaktóz	≤ 0,5%	≤ 15,0%
Laktóz	≤ 3,0%	≤ 10,0%
Fruktóz	≤ 0,5%	≤ 1,0%
Tagatose	≤ 0,5%	≤ 4,0%
3-dezoxi-D-gliceropentulóz	-	≤ 4,0%
Összes szennyeződés	≤ 3,0%	≤ 12,0% (a galaktóz és a laktóz kivételével)

Az alanyok egyetlen dózisban kapták a vizsgálati termékeket a vizsgálati helyszínen, éhezési körülmények között. A vizsgálat nyílt jellege ellenére az önkénteseket vakon tartották a vizsgálati termékek (10 g vagy 20 g laktulóz vagy 20 g glükóz) adagolásán, valamint a készítményen (laktulóz kristályok és folyadék). A vizsgálati termékeket a vizsgálati személyzet 250 ml vízben oldva, fogyasztásra készen biztosította.

Adatgyűjtés

A vércukorszintet az ujjbegyezéssel nyert kapilláris teljes vérben mértük. A glükózszint elemzéséhez a HemoCue Glucose 201+ analizátort (Ängelholm, Svédország) használtuk, és a glükózt fotometriásan, módosított glükóz-dehidrogenáz módszerrel határoztuk meg. A vércukor-koncentrációt 180 percen keresztül, meghatározott időpontokban (0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180 percig vettük be). A határfeltételektől kezdve, beleértve a vércukorszint-módszer módszertanát is, a vizsgálatot az élelmiszerek glikémiás indexének (GI) meghatározására az ISO 26642: 2010 szabványnak megfelelően hajtották végre [10].

A papír CRF-ek forrásdokumentumokként szolgáltak, és átkerültek egy elektronikus adatbázisba (ALPHADAS ®, egy elektronikus adatrögzítő rendszer az Instem plc-től, Stone, Staffordshire, Egyesült Királyság, biztosítva a teljes ellenőrzési nyomvonalat). A helyszíni próba során ellenőrizték a forrásadatok elektronikus adatbázisba történő átvitelének pontosságát, valamint a helyes klinikai gyakorlat betartását. Az adatokat átadták a Biostatisztika szerződéses kutatási szervezetnek, az M.A.R.C.O. GmbH és Co. KG, Düsseldorf, statisztikai elemzés céljából. A statisztikai elemzést SAS szoftverrel (9.3 verzió) végeztük.

Adatelemzés

Az elsődleges végpont az iAUC volt, azaz a vércukor-koncentráció kiindulási szintje fölött volt a laktulóztermékek orális bevitele után a vízhez képest (negatív kontroll). A másodlagos hatékonysági végpontok a következők voltak: A maximális vércukor-koncentráció (Cmax), a maximális vércukor-koncentráció eléréséhez szükséges idő (Tmax), a maximális vércukor-koncentráció mínusz kiindulási érték (Max_increase), a görbe alatti teljes terület (AUC) 0 és 180 perc a vércukor-koncentrációra (AUC (0-180 perc)), a kiindulási érték 0 és 180 perc közötti korrigálta az AUC-t a vércukor-koncentrációra (AUCbase = AUC 0 és 180 perc között - kiindulási érték * 180 perc). A glükózbevitel után értékelték a Tbaseline paramétert, amely először érte el ismét a kiindulási értéket a vér növekedése után. A következő összehasonlításokat végeztük: (1) laktulóz negatív kontrollal (víz); (2) 20 g laktulóz-termék és 20 g glükóz; és (3) laktulóz kristályok és folyadék.

A nem transzformált végpontokat külön elemeztük a két vizsgálati karra, vegyes varianciaanalízis-modellt alkalmazva, beavatkozással (4 szint), periódussal (4 szint) és a kiindulási vércukorszinttel a vizsgálati periódusokban rögzített hatásként, és az alanyit véletlenszerűen. A csoport átlagát a modell alapján számoltuk („LS Means”). Az adatok a kezelésre szánt (ITT) populációra vonatkoznak, amely azonban megegyezett a Per-Protocol (PP) populációval ebben a vizsgálatban. A 7 napos mosási periódus miatt az esetleges átvihető hatások vizsgálata nem volt szükséges. A kimosási időszakban csak kisebb időeltérések voltak, amelyeket az adat-felülvizsgálati megbeszéléseken megvitattak, és úgy ítélték meg, hogy nincsenek hatással a tanulmányi eredményekre.

Az alanyokat arra utasították, hogy dokumentálják az esetleges nemkívánatos eseményeket (AE) és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket a naplókban, kezdve a szűrés után és a 4. látogatás 24 órás tolerálhatóságának felmérésével zárva. Minden AE-t követtek a megoldásig. A látogatások során az összes AE-t egy nyomozó kérte és ellenőrizte, és jelentést tett a CRF-ről.