A 60 mg gliklazid MR hatékonysága a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében: elemzések az EASYDia vizsgálatból

Lawrence A. Leiter

1 endokrinológiai és anyagcsere osztály, Li Ka Shing Tudományos Intézet, Szent Mihály Kórház, Torontói Egyetem, 61 Queen Street East, # 6121Q, Toronto, ON M5C 2T2 Kanada

Marina V. Sesztakova

2 Diabetes Mellitus Intézet, Endokrinológiai Kutatóközpont és M.I. Szecsenov Első Moszkvai Állami Orvostudományi Egyetem, Moszkva, Orosz Föderáció

Ilhan Satman

3 Endokrinológiai és anyagcsere osztály, Isztambuli Orvostudományi Kar Belgyógyászati Tanszék, Isztambuli Egyetem, Isztambul, Törökország

Társított adatok

A kéziratban közölt adatok egy részét a 11. Nemzetközi Diabetes Szövetség nyugati csendes-óceáni régiójának kongresszusán mutatták be Tajvanban, Tajvanban, 2016. október 27–30.

A jelenlegi vizsgálat során felhasznált és/vagy elemzett adatkészletek ésszerű kérésre a megfelelő szerzőtől elérhetőek.

Absztrakt

Háttér

Bár az antihiperglikémiás szerek száma jelentősen megnőtt, a szulfonilureák (különösen a gliklazid) továbbra is fontos lehetőségek a beteg és az egészségügyi rendszer sokféle tényezője miatt. A nagy, valós, megfigyelési és nemzetközi EASYDia vizsgálat a 60 mg gliklazid módosított felszabadulás (MR) hatékonyságát értékelte a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő egyénekben, akiknek a cukorbetegség kórtörténete, testtömeg-indexe (BMI) és háttér-hipoglikémiás kezelése volt.

Mód

Összesen 7170 résztvevő nyolc országból, ≥ 35 évesek, HbA1c ≥ 7,5%, és nem kezeltek inzulinnal, napi 30–120 mg MR 60 mg gliklazidot írtak fel. A 6 hónapos vizsgálat során a HbA1c-célokat egyedivé tették, és az adagolást szükség szerint emelték. Ebben a post hoc szubbanalízisben a hatékonysági végpontokat a rétegzett kiindulási HbA1c szintek, a súly és a glükózcsökkentő sémák szerint elemezték. Dokumentálták a segítséget igénylő hipoglikémia epizódjait.

Eredmények

A kiinduláskor az átlagos életkor 58,9 év volt, a HbA1c 8,8%, a BMI 30,1 kg/m 2 és a cukorbetegség időtartama 5,1 év. A vizsgálat végén klinikailag jelentős HbA1c javulást (átlagos változás - 1,78%) figyeltek meg az összes kiinduló HbA1c rétegben (> 7,0 - ≤ 8,0%,> 8,0 - ≤ 9,0%,> 9,0 - ≤ 10,0% és> 10,0%), BMI osztályozások (18,5–2), és függetlenül az eredeti cukorbetegség kezelési rendjétől (P 2, amely 0,9, illetve 2,2 kg súlyveszteséget regisztrált) (a P 2 alcsoport átlagosan 0,5 kg-ot gyarapított (P 2. A legmagasabb kiindulási HbA1c és A BMI tapasztalta a legnagyobb HbA1c és súlyjavulást.

ISRCTN nyilvántartási ISRCTN00943368 próba regisztráció 2011. július 1-jén

Háttér

Az akció a cukorbetegségben és az érbetegségben: A Preterax és a Diamicron módosított felszabadulású kontrollált értékelés (ADVANCE) tanulmány [1–3] kimutatta, hogy a gliklazid módosított felszabadulású (MR) készítményének intenzív kezelési program részeként történő progresszív felnitrálása következetes glikémiás kontrollhoz hosszú távú előnyökkel jár a kombinált mikrovaszkuláris és makrovaszkuláris végpont szempontjából. Annak ellenére, hogy rendelkezésre állnak újabb típusú antihiperglikémiás szerek, a szulfonilureák (különösen a gliklazid) továbbra is fontos szerepet töltenek be a cukorbetegség kezelésében, a megismerés, az iránymutatás-ajánlások, a költségek és a lefedettség körülményei miatt [4–12].

Az átfogó cél, a tapadás javítása érdekében, a napi egyszeri (QD) gliklazid MR 60 mg kiszerelés sorozatos tablettaként áll rendelkezésre a kényelmes titrálás érdekében. Ennek a gliklazid tablettának a hatékonyságát és tolerálhatóságát a valós ObsErvationAl tanulmányban értékelték, hogy elemezzék a Diamicron MR 60 mg titrálását a napi klinikai gyakorlatban, nagy populációban, kontrollálatlan 2-es típusú cukorbetegségben (EASYDia). 6 hónapos progresszív utititrálás után az EASYDia kohorszban lévő egyének jelentősen javították a glikémiás kontrollt, enyhe súlyvesztést és ritka hipoglikémiás eseményeket [13]. Leírjuk itt a 60 mg gliklazid MR időbeli és dózisfüggő hatásosságát, hogyan változott a hatékonyság a résztvevők kiindulási jellemzőitől, és e megfigyelések lehetséges klinikai következményeit.

Mód

A vizsgálat magatartása és népessége

Az EASYDia egy nemzetközi, nyílt, nem randomizált, nem összehasonlító megfigyelési vizsgálat (ISRCTN00943368), amelyet a Helsinki Nyilatkozat szabványainak és elveinek megfelelően végeztek. Az etikai jóváhagyás helyspecifikus és írásbeli, tájékozott beleegyezés volt, amelyet az alaplátogatáson vagy azt megelőzően kaptak.

A szűrést 2011 júliusától 2014 februárjáig nyolc országban (Örményország, Grúzia, Libanon, Malajzia, Oroszország, Szlovénia, Svájc és Törökország) 596 helyszínen végezték. A potenciális résztvevőknek meg kellett felelniük a következő kritériumok mindegyikének: ≥ 35 évesek 2-es típusú cukorbetegségben, HbA1c ≥ 7,5%, vagy kezelés előtt még nem kezeltek, vagy nem inzulin antihiperglikémiás terápiákat alkalmaztak. Terhes vagy szoptató személyek túlérzékeny reakciókat mutattak ki a szulfonilureákkal szemben, súlyos máj- vagy veseelégtelenséget mutattak (kreatinin-clearance 7,0 - ≤ 8,0%,> 8,0 - ≤ 9,0%,> 9,0 - ≤ 10,0% és> 10,0%), test tömegindex (BMI 18,5–2) és korábbi glükózcsökkentő sémák. A hipoglikémia tekintetében csak súlyos epizódokat gyűjtöttek össze az esetjelentési űrlapokon. A súlyos hipoglikémiás eseményeket a nyilvánvaló idegrendszer átmeneti diszfunkciójával járó események közé sorolták más nyilvánvaló ok nélkül, amelyek során az egyén nem volt képes kezelni önmagát, és más fél segítségére volt szüksége.

statisztikai elemzések

A demográfiai adatokat és az egyéb kiindulási jellemzőket a mellékelt készletről jelentik. Az FPG és a HbA1c információkat a teljes elemzési készletből nyertük [FAS; résztvevők, akik legalább egy adagot kaptak a vizsgálati kezelésből, amelyet felírtak nekik, és legalább egy kiindulási érték és egy, a kiindulást követő FPG (vagy HbA1c) érték szerepel a fájlban. A súlyeredményeket a biztonsági készletből számoltuk. Eltérő rendelkezés hiányában az adatokat átlagként adjuk meg (szórás, SD). A megfelelő kiindulási értékek változásait Wilcoxon aláírt rangsori teszttel és kétoldalas 95% -os konfidencia intervallummal értékeltük. A statisztikai szignifikanciát 1 kiigazítatlan P értéken állítottuk be. Röviden, az EASYDia résztvevőinek körülbelül kétharmada férfi volt; a kohorsz kiindulási életkora 58,9 (10,6) év volt, a BMI 30,1 (5,0) kg/m 2, az FPG 10,2 (2,8) mmol/l és a HbA1c 8,8 (1,3)%. Az EASYDia résztvevők több mint 44% -ának volt a kiindulási BMI értéke, amely 30 kg/m 2 vagy annál nagyobb volt, míg 12, illetve 42% -uknál a dokumentált BMI-érték 18,5-24,9, illetve 25,0-2 volt. A résztvevők körülbelül kétharmadának a kiindulási HbA1c szintje> 8,0% volt. A kohorsz mintegy felét újonnan diagnosztizálták, így a cukorbetegség kiindulási időtartama 5,1 (4,4) év volt. A metformin volt a leggyakrabban alkalmazott orális antihiperglikémiás szer a vizsgálatba való belépéskor. A vizsgálat előtti antihiperglikémiás terápia profiljának mérlegelésekor a résztvevők többsége vagy nem volt gyógyszeres kezelésben, vagy metformin monoterápiával kezelte őket; nagyon keveseket kezeltek kettős terápiával, amely szulfonilureát vagy DPP-4i-t tartalmazott metforminnal kombinálva.

Asztal 1

Az EASYDia kohorsz demográfiai adatai előre meghatározott alapvonal testtömegindex és HbA1c rétegződés alapján

EASYDia kohorsz (N = 7170)

Demográfia
Férfiak a	2949 (41,5)
Kor (év) *	58,9 (10,6)
A kiindulási testtömeg-index (kg/m 2) b
18,5-től c-ig
> 7,0 - ≤ 8,0	1765 (17.4)
> 8,0 - ≤ 9,0	2074 (47.1)
> 9,0% - ≤ 10,0	809 (18,4)
> 10,0	758 (17.2)

Az adatokat n (%) vagy * átlag (szórás) formájában mutatjuk be

a 63 (0,88%) résztvevő neméről nem számoltak be; b A biztonsági készletből összegyűjtött adatok; c A teljes elemzési készletből összegyűjtött adatok

A gliklazid MR hatékonysága

Korábban beszámoltak arról, hogy a gliklazid MR 6 hónapos időszakon át történő növekményes adagolása (a kezelés tényleges átlagos időtartama a FAS-ban 5,6 ± 1,1 hónap) összefüggésben áll a glikémiás kontroll időbeli javulásával az EASYDia kohorszban [13]. Ezek az előnyök a vizsgálat megkezdését követő 3 hónapon belül nyilvánvalóak voltak. A 3. és 6. hónapban az FPG szintje a teljes kohorszban átlagosan 7,1 (1,7) és 6,8 (1,7) mmol/l volt; ez 3,4 (2,8) mmol/L javulást jelentett (P 1 az FPG és a HbA1c időbeli változását mutatja, amikor az EASYDia résztvevőket a 6. hónapban felírt gliclazid MR dózis alapján rétegeztük. Nevezetesen, az al-kohorsz A giklazid dózisa (120 mg QD) a 6. hónapban a vizsgálat elején a legmagasabb átlagos FPG és HbA1c 11,1 mol/l, illetve 9,2% volt. A kiindulási FPG és HbA1c értékek átlagos különbségei a gliklazidot szedők között Az MR 30 mg és a gliklazid, az MR 120 mg a 6. hónapban 2,1 mmol/l, illetve 0,9% volt. A 3. hónapban az azonos csoportok összehasonlítása kisebb különbségeket eredményezett, 1,5 mmol/l az FPG és 0,6% a HbA1c esetében. A két csoport között a 6. hónapban az FPG-értéke tovább szűkült 1,1 mmol/l-re, ami a HbA1c esetében nem mutatott további javulást. Ugyanezek a csökkenési tendenciák figyelhetők meg, amikor az átlagos FPG és HbA1c értékeket hasonlítottuk össze a 6. hónapban végzett gliklazid MR 60 mg és 120 mg gliklazid MR csoportok, valamint a 6. hónapban alkalmazott 90 mg-os gliklazid MR és a 120 mg-os gliklazid-karok (5. ábra). 1). Ezek a megállapítások azt sugallják, hogy a gliklazid MR-készítmény fokozatos emelésének stratégiája összefügg a glikémiás kontroll javulásával.

Időbeli és dózishoz kapcsolódó javulások (a) FPG és (b) A HbA1c a 6. hónap gliklazid MR-dózisa szerint rétegződött. * P 10,0%), és a legkevesebb abban a rétegben, ahol a legalacsonyabb kiindulási HbA1c értékek vannak (> 7,0– ≤ 8,0%) (2. a ábra). A glikémiás kontroll javulása már a 3. hónapban nyilvánvaló volt mind a négy kiindulási HbA1c rétegben (2. b ábra). Megjegyzendő, hogy a 6. hónapban a kiindulási HbA1c> 10,0% csoportba tartozók csaknem fele elérte a HbA1c értéket ≤ 7,0%. További érdekes az a megfigyelés, hogy a 3. hónapban mind a négy kiindulási HbA1c alcsoportba azok az egyének tartoztak, akiknek a HbA1c értéke 6,5% alá csökkent (2. b ábra).

A gliklazid MR HbA1c-csökkentő hatékonysága (a) a 6. hónapban, a HbA1c és (b), amelyet a HbA1c ≤ 7,0 és ≤ 6,5% elérése határoz meg a 3. és 6. hónapban. n = 1765 a „> 7,0 és ≤ 8,0%” csoportban; n = 2074 a „> 8,0 - ≤ 9,0%” csoportnál; n = 809 a „> 9,0 - ≤ 10,0%” csoportnál és n = 758 a „> 10,0%” csoportnál. * P 2) a 6. hónapban.

A tanulmányozás előtti cukorbetegség kezelési rendje szerinti rétegzés, amelyek között egy másik szulfonilkarbamid vagy egy dipeptidil-peptidáz-4 gátló (DPP-4i) váltása volt, mind a négy vizsgált rétegben szignifikáns HbA1c javulást tárt fel a gliklazid MR-rel (3. ábra a; P 3 b). Ezenkívül a 6. hónapban azoknak a fele, akiket másik szulfonilkarbamidról vagy DPP-4i-ről váltottak át, teljesítette a HbA1c ≤ 7,0% -os célt; a szigorúbb HbA1c ≤ 6,5% -os célértéket a 6. hónapban az eredetileg DPP-4i-nél tartózkodók több mint kétharmada érte el (3. b ábra).

A gliklazid MR HbA1c-csökkentő hatékonysága (a) a 6. hónapban a kiindulási glükózcsökkentő stratégiák és (b), amelyet a HbA1c ≤ 7,0 és ≤ 6,5% elérése határoz meg a 3. és 6. hónapban. n = 1142 az „újonnan diagnosztizált vagy kezeletlen naiv” csoport esetében; n = 2550 az „Add to on MET” csoportnál; n = 819 a „Váltás SU-tól” csoportnál és n = 249 a „Váltás DPP-4i-től” csoportnál. * P 2) statisztikailag szignifikáns súlyveszteséget regisztrált a 6. hónapban (mindkét P 2 0,54 (4,04) kg átlagot hízott ugyanabban az időszakban (4. ábra; P 2 ”csoport; n = 3029 a„ 25,0–2 ”esetében és n = 3191 a „≥ 30 kg/m 2” csoportnál. * P = 0,02 és † P 2 és magasabb. Megjegyzendő, hogy a kiindulási 25,0 kg/m 2 és ennél magasabb BMI-értékek jelentős súlyveszteséggel jártak. Amint azt sok antihiperglikémiás szerrel látták, a legmagasabb kiindulási HbA1c szinttel és BMI-vel rendelkező résztvevők tapasztalták a legnagyobb HbA1c és súlyjavulást, míg a legalacsonyabb kiindulási HbA1c és BMI rétegekben élők esetében ez igaz.

Az elmúlt 5 évben folyamatosan megjelentek azok a publikációk, amelyek a 2. típusú cukorbetegség nagy kohorszaiban az új diabéteszes gyógyszerek kardiovaszkuláris és vesebiztonsági, valamint hatékonysági jeleire összpontosítottak, amelyek többségének ismert volt szív- és érrendszeri betegsége [14–23]. Míg ezeknek a megatermékeknek az eredményei sok izgalmat váltottak ki, bár az antihiperglikémiás szerek újabb csoportjaival kapcsolatos aggodalmak mellett, a szulfonilureák, különösen a gliklazid, továbbra is fontos kezelési lehetőség sok orvos és beteg számára, amikor a glükózszint a metformin maximálisan tolerálható dózisa ellenére is magas marad [4–12].

A metformintól eltekintve az Egészségügyi Világszervezet alapvető gyógyszerek modelllistájának 2017-es verziójában idézett egyetlen másik orális vérnyomáscsökkentő szer a gliklazid [9]. Ugyanebben az irányban számos nemzeti irányelv [6, 10, 11] jelenleg a gliklazidot választja második vonalbeli választásként, az egyik a gliklazid MR vagy a glimepirid [12] korai megkezdését javasolja, míg egy másik [4] egy szulfonilkarbamid, egy DPP- A 4i, pioglitazon vagy a három kettős kombinációja, ha a maximálisan tolerálható metformin monoterápia nem éri el a kívánt glikémiás eredményt. Megjegyzendő, hogy a gliklazid MR-t ajánlják és széles körben alkalmazzák a cukorbetegség kezelésében a ramadán alatt [24–26], amely időszakban az elhúzódó koplalás kihívást jelenthet a glikémiás kezelés terén. Ezen szakmai csoportok ajánlásai egyértelműen támogatják a gliklazid MR folyamatos szerepét a kortárs cukorbetegség kezelésében.

A hipoglikémia kockázata továbbra is fontos kezelési szempont, és jelentős akadályt jelent a gyógyszerek betartásában, ezáltal gátolva a glikémiás célok elérését. A súlyos hipoglikémiás epizódok nem voltak gyakoriak, még azoknál a résztvevőknél sem, akiknél a vércukorszint csak mérsékelten emelkedett, és csak öt incidensről számolt be az EASYDia négy résztvevője (0,06%). A további értékelés során azonban megjegyezték, hogy e személyek közül csak három tapasztalt összesen négy olyan eseményt, amelyekről feltételezhető, hogy gliklazidhoz kapcsolódnak (0,04%). A súlyos hipoglikémia nem gyakori előfordulásai visszhangozzák a hipoglikémia alacsony kockázatát (más szulfonilureákhoz viszonyítva), amelyeket a gliklazid MR mellett jelentettek a legutóbbi retrospektív kohorsz vizsgálatokban (a P 2 és magasabb szintek is jelentős súlycsökkenést tapasztaltak. Ez az adat összességében rámutat arra, hogy a leírt gliklazid MR-kezelés hatékony lehetőség sokféle, inzulinnal nem kezelt, cukorbetegségben és nem megfelelő glikémiás kontrollban szenvedő egyének számára.

A szerzők hozzájárulása

A LAL hozzájárult a tanulmány koncepciójának és tervezésének kidolgozásához, értelmezte az eredményeket, megírta, áttekintette és kritikusan átdolgozta a kéziratot a fontos tudományos és szellemi tartalom számára. MVS volt Oroszország nemzeti koordinátora, áttekintette és kritikusan átdolgozta a fontos szellemi tartalmak kéziratát. IS volt Törökország nemzeti koordinátora, értelmezte az eredményeket, áttekintette és kritikusan átdolgozta a kéziratot a fontos tudományos és szellemi tartalom szempontjából. Minden szerző elolvasta és jóváhagyta a végleges kéziratot.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők elismerően ismerik el az EASYDia beteg résztvevőinek, orvosainak és kutatócsoportjainak hozzájárulását. Hwee Teoh, Ph.D. A HTaq Biomedical Editorial and Education Services Inc.-t az Institut de Recherches Internationales Servier (Franciaország) finanszírozta, és elismerték írásbeli és szerkesztői támogatásáért.

Versenyző érdekek

A LAL az AstraZeneca, a Boehringer Ingelheim, az Eli Lilly, a GlaxoSmithKline, a Janssen, a Merck, a Novo Nordisk, a Sanofi és a Servier támogatását és/vagy előadói/tanácsadói tiszteletdíját kapta. Az MVS kutatási támogatást és/vagy előadói/tanácsadói tiszteletdíjat kapott az Astra Zeneca, Eli Lilly, az MSD, a Novo Nordisk, a Novartis, a Sanofi és a Servier részéről. Az IS kutatási támogatásban részesült, és előadóként vagy tanácsadóként szolgált közvetlen pénzügyi támogatás nélkül a munkáltatója és a következő vállalatok közötti szerződésekből: AstraZeneca, MSD, Novo Nordisk, Sanofi és Servier.

Az adatok és anyagok rendelkezésre állása

A kéziratban közölt adatok egy részét a 11. Nemzetközi Diabetes Szövetség nyugati csendes-óceáni régiójának kongresszusán mutatták be Tajvanban, Tajvanban, 2016. október 27–30.

A jelenlegi vizsgálat során felhasznált és/vagy elemzett adatkészletek ésszerű kérésre a megfelelő szerzőtől elérhetőek.

Hozzájárulás a közzétételhez

Etikai jóváhagyás és hozzájárulás a részvételhez

Finanszírozás

Ezt a munkát az Institut de Recherches Internationales Servier (Franciaország) támogatta. Az ebben az anyagban kifejtett vélemények a szerzők véleményét tükrözik, és nem feltétlenül tükrözik az Institut de Recherches Internationales Servier (Franciaország) véleményét.

Kiadói megjegyzés

A Springer Nature semleges marad a közzétett térképeken és az intézményi kapcsolatokban szereplő joghatósági igények tekintetében.