A baziliximab jól tolerálható és hatékony a szteroid-refrakter akut graft-versus-host betegség kezelésében allogén őssejt-transzplantáció után

Absztrakt

Az akut graft-versus-host betegség (GVHD) a legfontosabb hozzájárulója a korai transzplantációval összefüggő mortalitásnak (TRM), valamint az allogén őssejt-transzplantáció (SCT) után a krónikus GVHD erős előrejelzője. 1 A ciklosporin A (CsA), a metotrexát (MTX) és a prednizolon profilaktikus immunszuppressziója nem mindig akadályozza meg megfelelően a súlyos akut GVHD-t. 2,3,4 A nagy dózisú prednizolonnal szemben refrakter akut GVHD-s betegek prognózisa gyenge, és nincs szteroid-refrakter GVHD kezelés. 5.

A baziliximab egy kiméra monoklonális antitest, amely nagy affinitással kötődik az interleukin-2 receptor alfa-láncához (IL-2-Rα), és megakadályozza az IL-2 kötőhely kialakulását. 6 Az IL-2-R a-lánc heterotrimerizálása és az IL-2-R komplexben való részvétele nagy affinitású kötődési tulajdonságokat kölcsönöz az IL-2-nek, az aktivált T-limfociták ezt követő gyors klonális terjeszkedésével. 7,8 A T-sejt aktiváció IL-2-R α-lánc antitestek általi specifikus gátlása megszakíthatja a sejtek kölcsönös aktivációjának, proliferációjának és citokin felszabadulásának kaszkádját a GVHD során, ami szöveti gyulladáshoz és pusztuláshoz vezethet. 9.

A baziliximabot veseátültetés utáni akut kilökődés megelőzésére vonatkozó III. Fázisú vizsgálatokban értékelték és bizonyították hatékonynak. Ezekben a vizsgálatokban a baziliximabra adott immunválaszok gyakorisága nagyon alacsony volt. 10,11

Értékeltük a baziliximab biztonságosságát és hatékonyságát a szteroid-refrakter GVHD kezelésében allogén SCT után.

Betegek és módszerek

Nem összefüggő SCT után a betegek G-CSF-et kaptak a gyorsabb hematopoietikus feloldáshoz, 5 μg/kg/nap dózisban az 5. naptól kezdve, amíg a granulociták 2 napig 1,0 × 10 9/l fölött voltak.

Az akut és krónikus GVHD-t Glucksberg 12 és Shulman szerint osztályozták. 13 A GVHD klinikai osztályozását a baziliximab előtt és az azt követő válasz kiértékelését naponta reggel végezték, mielőtt beadták volna az immunszuppresszív gyógyszereket, két tapasztalt hematológus. Akut GVHD gyanúja esetén bőrbiopsziát végeztek. Bél és máj GVHD gyanúja esetén, meggyőző bőrbiopszia vagy a bőr érintettségének hiánya, bélbiopszia vagy transzjugularis májbiopszia történt.

A betegek akkor voltak jogosultak a baziliximab terápiára, ha akut GVHD II-től IV-ig terjedő fokú szteroid terápiával szemben rezisztens volt 2 mg prednizolon/ttkg/nap vagy annál hosszabb, legalább 3 napig. A 20 mg baziliximabot intravénásán adták 20 perc alatt, 1 vagy 2 egymást követő napon, majd ezt követően hetente ismételgették.

A GVHD javulását teljes válaszként (CR) definiálták, ha a betegeknek az összes érintett szervben nem voltak a GVHD klinikai vagy biokémiai jelei, azaz nem voltak kiütések, normális bilirubin és hasmenés. A részleges választ (PR) úgy határozták meg, hogy legalább egy fokozat javulása volt, és az érintett szervek egyikében sem mutatkozott romlás jele. Ha a GVHD a basiliximabra adott kezdeti válasz után kiújult, akkor ezeket a betegeket kezelési kudarcoknak tekintették. A betegeket a krónikus GVHD későbbi kialakulásához is követték.

Eredmények

Az akut GVHD az allogén SCT után 25 nap (8–68 nap) mediánjában nyilvánvalóvá vált. Az érintett webhelyek a bőrt (n = 5), a bőr és a bél (n = 8), a bőr és a máj (n = 1), a bél és a máj (n = 2), valamint a bőr, a bél és a máj (n = 1). Bőrbiopsziát 14/15 kiütéses betegnél, májbiopsziát végeztek négy emelkedett bilirubinszintű betegnél kettőnél és bélbiopsziát 11 hasmenéses beteg közül héten. Minden biopszia megerősítette a GvHD klinikai diagnózisát. Összességében 16/17 beteg biopsziás volt, és a GVHD szövettani igazolása volt; nem végeztek biopsziát 1/17 betegnél a klinikai diagnózis megerősítésére (2. táblázat).

17 betegből tizennégy GVHD III vagy IV fokozatú volt, és 17 betegből háromnak II. Az akut GVHD diagnózisát a szteroid terápia megkezdése követte ugyanazon a napon. 17 beteg közül kettő 2 mg/kg prednizolont kapott iv. és 15/17 0,5-1,0 g metilprednizolont kapott iv./nap. A GVHD egyik betegben sem reagált a szteroid terápiára. A szteroidterápia megkezdése és a baziliximab első infúziója között eltelt idő 7 nap volt a mediánban (3-25 nap). Minden olyan betegnél, aki prednizolont kapott kevesebb, mint 5 nappal a baziliximab előtt, progresszív GVHD-ja volt, míg önmagában szteroidokkal kezelték (2., 3., 4., 5., 13. beteg, lásd a 3. táblázatot). 17 beteg közül ötnél csak a bőr érintett, de ötből kettőben a GVHD az egész testfelületet érintette, és a fájdalom elviselhetetlen volt (III. Fokozat). Ötből hárman általános II. Fokozatúak voltak, de a bőr GvHD előrehaladt, miközben a betegek szteroidterápiát kaptak.

Összesen 66 basiliximab infúziót adtak 17 betegnek, mediánként négyenként (1–12 tartományban) betegenként (1. ábra).

A baziliximab infúziók időpontja 17 betegnél allogén SCT után. Minden függőleges vonal egy baziliximab infúzió napját jelzi az allogén SCT után.

Az első baziliximab-dózist követő 123 napos medián követés során (15-502 nap) 15/17 betegnél a GVHD kezdeti javulása volt megfigyelhető. Közülük hárman visszaestek és refrakterek lettek a további terápiára. Ezért 5/17 beteget (29%) soroltak nem levelezőnek (3. táblázat).

A 17 beteg közül tizenkétnél (71%) volt az akut GVHD szignifikáns válasza a baziliximabra. Az első baziliximab infúzió és a legalább egy fokozatú GVHD nyilvánvaló válasza között a latencia általában rövid volt, 2 napos mediánban (1-8 nap), általában 1-3 adag után (3. táblázat, 2. ábra).

Akut gyomor-bél GVHD a baziliximab előtt és után. A bél GVHD napi bélmozgások számával jelzett válasza a Predni = prednizolon terápiára; CsA = ciklosporin A; MP = metilprednizolon és bazilimab a III. Fokú akut GVHD-s betegeknél.

Az akut GVHD CR-jét 9/17 betegnél figyelték meg (53%). 17 beteg közül háromnak (18%) volt PR-je.

Krónikus GVHD 13 értékelhető páciens közül nyolcban (62%) alakult ki, és nyolc betegből csak ketten értek el GVHD CR-t a baziliximab után.

Mind az öt betegnél, akiknél nem alakult ki krónikus GVHD, a baziliximab után CR akut GvHD volt (3. táblázat).

A hematopoietikus feloldódás minden beteg esetében elvárható volt; a> 0,5/nl granulocitákat 15 nap múlva (10–19 nap), a> 20/nl trombocitákat pedig 17 nap (11–26 napos tartomány) után érték el.

A baziliximab után bakteriális vagy gombás fertőzéseket nem figyeltek meg. 17 betegből ötnél alakult ki CMV-reaktiváció, egynél CMV-tüdőgyulladás. Két betegnél kialakult herpes labialis, illetve herpes zoster.

Az allogén SCT után 157 napos medián követésen (31 és 513 nap közötti tartomány) 17 betegből kilenc (53%) él primer betegségének teljes remissziójában. Nyolc beteg meghalt. Nyolc beteg egyike szisztémás gyulladásos válasz szindrómában halt meg 102 nappal a baziliximab után; ez a beteg még mindig CsA-t és alacsony dózisú prednizolont kapott, és halálakor nem volt GVHD jele. Nyolc betegből három halt meg elsődleges betegségének visszaesésében az SCT után 31-157 nappal; mindhármat előrehaladott betegségben ültették át. Nyolc beteg közül négy szenvedett kontrollálatlan GVHD-ben az SCT után 65-157 nappal. A baziliximabra reagáló 12 beteg közül nyolc életben van, szemben az öt refrakter GVHD-vel (3. táblázat).

Vita

A prednizolon az akut GVHD választott kezelése. 15 Az akut GVHD szteroidokkal és más szerekkel történő kezelése azonban korlátozott hatékonyságú, és a betegek csak 44% -a reagál a kezdeti terápiára. Azoknál a betegeknél, akik nem szenvednek elsődleges kezelést, nincs standard terápia, és a TRM magas, hangsúlyozva a hatékonyabb szerek szükségességét. 5.

Tudomásunk szerint ez az első jelentés a baziliximab biztonságosságáról és hatékonyságáról az allogén SCT után. Csak előzetes adatokról számoltak be 12 akut GVHD-s betegről; 83% válaszolt a baziliximabra, 25% pedig CR-t ért el. 16.

A baziliximab optimális adagolási rendje nem ismert, és veseátültetés során történő alkalmazása a klinikai kritériumokat követte. 20 mg-ot injektáltak a veseátültetés napján és a 4. napon. A felosztás célja a baziliximab felesleges használatának elkerülése volt a transzplantátum elvesztése vagy súlyos fertőzés esetén a transzplantáció után. 10,11

Az akut GVHD szteroid-refrakter jellege miatt úgy döntöttünk, hogy 20 mg baziliximabot adunk 2 egymást követő napon. 40 mg baziliximab képes 26 ± 8 napig telíteni a CD25-pozitív limfocitákat. 19 Azoknál a betegeknél, akiknek az akut GVHD CR-je 1 héten belül nem érte el, a baziliximab-terápiát megismételték az antitest 6–7 napos felezési ideje miatt. 19.

A baziliximab hatékonyságának elemzését nehezíti a betegek kicsi száma és az a tény, hogy a basiliximab előtt minden betegnél kombinációs immunszuppressziót indítottak. A prednizon terápia megkezdése és a baziliximab közötti intervallum néhány betegnél rövid, de a GVHD progressziója miatt a baziliximab infúzióját határoztuk el. A baziliximab terápiás hatása azonban nagyon valószínű az akut GVHD 71% -ának gyors és tartós javulása, valamint a GVHD teljes feloldódása miatt a betegek 53% -ában a baziliximab után, akik nem reagáltak a prednizolon nagy dózisaira. A szervek bevonása nem jósolta meg a GVHD válaszát a baziliximabra, de a betegek száma túl kicsi ahhoz, hogy további következtetéseket lehessen levonni.

Humanizált IL-2-R a antitestet mások is vizsgáltak. Az akut GVHD általános válaszait 40% -ban, 51% -ban és 66% -ban, a teljes válaszokat pedig 20% -ban, 37% -ban és 8% -ban figyelték meg. 14,20,21 Saját megfigyeléseinkkel ellentétben ezek egyike a fertőző szövődmények fokozott gyakoriságáról számolt be. A mai napig nem végeztek összehasonlító vizsgálatokat a baziliximab és a humanizált IL-2-R antagonista között.

A szteroidrezisztens GVHD-ben alkalmazott ATG terápiához képest a baziliximab 22 mellékhatása ritka.

A csA, amely a kalcineurin gátlás révén gátolja az IL-2 gén transzkripcióját (23) és a baziliximab, mindkettő különböző mechanizmusokon keresztül zavarja a T-sejt aktivációt, és ezért additív hatással lehet a T-sejtek aktivációjának gátlására. A vesetranszplantációt követő klinikai adatok azt mutatják, hogy a baziliximabbal kezelt betegeknél a graft kilökődése meghaladja a CsA hiányát. 19 Ezért úgy döntöttünk, hogy szteroid-refrakter GVHD-ben csak akkor alkalmazzuk a baziliximabot, ha a CsA az immunszuppresszív kezelés része.

Összefoglalva, ez az első betegsorozat bizonyítja, hogy a baziliximab biztonságosan adható szteroid-refrakter akut GVHD-ben szenvedő betegek számára. Betegeink jelentős része reagált a baziliximabra, bár a baziliximab csak az immunrendszer egy aktivációs útját érinti. Feltételezzük, hogy a baziliximabot korán kell elkezdeni súlyos szteroid-refrakter akut GVHD esetén, hogy klinikai haszna legyen. Úgy tűnik, hogy az akut GVHD kontrollja csökkenti a krónikus GVHD arányát ezeknél a betegeknél. Figyelembe véve a jelentett betegek kis számát, adataink indokolttá teszik a baziliximab további vizsgálatát nagyobb számú betegnél annak meghatározása érdekében, hogy az allogén SCT után mi a helyzet a szteroid-refrakter akut GVHD kezelésében.

Hivatkozások

Sullivan KM. Graft-versus-host betegség. In: Thomas ED, Blume KG, Forman SJ (szerk.) Vérképző sejttranszplantáció, 2. edn Blackwell Science: Malden, MA 1999 515 536

Chao NJ, Schmidt GM, Niland JC et al. A ciklosporin, a metotrexát és a prednizon a ciklosporinnal és a prednizonnal összehasonlítva az akut graft-versus-host betegség megelőzésére New Engl J Med 1993 329: 1225 1230

Ringden O. Csökkent a transzplantációval összefüggő szövődmények és javult a leukémiamentes túlélés azoknál a felnőtteknél, akik metotrexátot kaptak ciklosporinnal kombinálva, bármelyik szerrel szemben, a graft-versus-host betegség megelőzésére. A csontvelő-transzplantáció nemzetközi nyilvántartásának tanácsadó bizottsága Transplant Proc 1993 25: 1241 1242

Schwinghammer TL, Bloom EJ, Rosenfeld CS et al. Nagy dózisú ciklosporin és kortikoszteroidok az akut és krónikus graft-versus-host betegség megelőzésére Csontvelő átültetés 1995 16.: 147 154

Martin PJ, Schoch G, Fisher L et al. Az akut graft-versus-host betegség terápiájának retrospektív elemzése: kezdeti kezelés Vér 1990 76: 1464 1472

Leonard WJ, Depper JM, Uchiyama T. et al. Monoklonális antitest, amely úgy tűnik, hogy felismeri az emberi T-sejt növekedési faktor receptorát; a receptor részleges jellemzése Természet 1982 300: 267 269

Ringheim GE, Freimark BD, Robb RJ. Az interleukin 2 receptor béta lánc belső ligandumkötő affinitásának kvantitatív jellemzése, valamint az alfa lánc és egy második affinitást moduláló elem modulációja Lymphokin Cytokine Res 1991 10.: 219 224

Robb RJ, Greene WC, Rusk CM. Alacsony és nagy affinitású sejtreceptorok az interleukinhoz 2. Következmények a Tac antigén szintjére J Exp Med 1984 160: 1126 1146

Ferrara JL. Az akut graft-versus-host betegség patogenezise: citokinek és celluláris effektorok J Hematother őssejt Res 2000 9.: 299 306

Nashan B, Moore R, Amlot P et al. Randomizált vizsgálat a baziliximabbal és placebóval szemben az akut celluláris kilökődés szabályozására vese allograft befogadóknál. CHIB 201 Nemzetközi Tanulmányi Csoport Gerely 1997 350: 1193 1198

Kahan BD, Rajagopalan PR, M csarnok. Az akut sejtes kilökődés előfordulásának csökkentése a vesealograft befogadók körében baziliximabbal, kiméra interleukin-2 receptor monoklonális antitesttel. Egyesült Államok Basiliximab Renal Study Group Átültetés 1999 67: 276 284

Glucksberg H, Storb R, Fefer A et al. A graft-versus-host betegség klinikai megnyilvánulásai a HLA-vel egyeztetett testvér donorokból származó velős humán recipiensekben Átültetés 1974 18.: 295 304

Shulman HM, Sullivan KM, Weiden PL et al. Krónikus graft-versus-host szindróma emberben: 20 hosszú távú seattle-i beteg klinikopatológiai vizsgálata Am J Med 1980 69: 204 217

Przepiorka D, Kernan NA, Ippoliti C et al. Daklizumab, humanizált anti-interleukin-2 receptor alfa lánc antitest, akut graft-versus-host betegség kezelésére Vér 2000 95: 83 89

Ruutu T, Niederwieser D, Gratwohl A, Apperley JF. Felmérés az akut GVHD megelőzéséről és kezeléséről Európában: az Európai Vér és Csontvelő, Transzplantáció Csoport (EBMT) jelentése. Az EBMT krónikus leukémia munkacsoportja Csontvelő átültetés 1997 19.: 759 764

Pasquini R, Moreira VA, Medeiros de CR et al. A baziliximab - szelektív interleukin-2 receptor antagonista - a csontvelő-transzplantációt követő refrakter akut graft-versus-host betegség terápiájaként Vér 2000 96: 177a (Abstr. 762)

Ringden O, Labopin M, Gluckman E et al. A graft-versus-leukémia hatást akut leukémiában szenvedő allogén velőtranszplantált betegeknél fenntartják ciklosporin A és metotrexát kombinációjával megelőzésként. A vér és a velőtranszplantáció európai csoportjának akut leukémiás munkacsoportja Csontvelő átültetés 1996 18.: 921 929

Zaia JA. Citomegalovírus fertőzések. In: Thomas ED, Blume KG, Forman SJ (szerk.) Vérképző sejttranszplantáció, 2. edn Blackwell Science: Malden, MA 1999 560 583

Kovarik J, Wolf P, Cisterne JM et al. A baziliximab, egy interleukin-2 receptor monoklonális antitest elhelyezése a nem megfelelő cadaver renális allograftok befogadóiban Átültetés 1997 64.: 1701 1705

Anasetti C, Hansen JA, Waldmann TA et al. Akut graft-versus-host betegség kezelése humanizált anti-Tac: antitest, amely az interleukin-2 receptorhoz kötődik Vér 1994 84.: 1320 1327

Willenbacher W, Basara N, Blau IW et al. Szteroid refrakter akut és krónikus graft-versus-host betegség kezelése daclizumabbal Br J Haematol 2001 112: 820 823

Khoury H, Kashyap A, Adkins DR et al. Szteroidrezisztens akut graft-versus-host betegség kezelése anti-timocita globulinnal Csontvelő átültetés 2001 27.: 1059 1064

Liu J, Farmer JD, Lane WS et al. A kalcineurin a ciklofilin-ciklosporin A és az FKBP-FK506 komplexek közös célpontja Sejt 1991 66: 807 815

Szerzői információk

Hovatartozások

Hematológiai és Onkológiai Osztály, Belgyógyászati Osztály, University Charité, Campus Virchow-Klinikum, Humboldt-University, Berlin, Németország

G Massenkeil, S Rackwitz, I Genvresse, O Rosen, B Dörken & R Arnold

A PubMed Google Scholar alkalmazásban is kereshet erre a szerzőre