A bélbaktériumok meghatározzák a daganat növekedésének sebességét a hasnyálmirigyrákban

Az antibiotikumok hatékonyabbá tehetik az immunterápiát a hasnyálmirigyrák ellen

A hasnyálmirigyben található baktériumok populációja több mint ezerszeresére növekszik a hasnyálmirigyrákban szenvedő betegeknél, és olyan fajok uralják őket, amelyek megakadályozzák az immunrendszert a daganatos sejtek támadásában.

daganat

Ezek az egereken és hasnyálmirigy-ductalis adenokarcinómában (PDA) szenvedő betegeknél végzett vizsgálat eredményei, amely a rák olyan formája, amely általában két éven belül végzetes. A NYU Orvostudományi Kar, a Perlmutter Rákközpont és az NYU Fogorvosi Főiskola kutatóinak vezetésével a tanulmány március 22-én jelent meg online a Cancer Discovery-ben, az American Association for Cancer Research folyóiratában.

A tanulmány kimondta, hogy a baktériumok eltávolítása a bélből és a hasnyálmirigyből az egerek antibiotikumokkal történő kezelésével lelassította a rák növekedését és újraprogramozta az immunsejteket, hogy újra "tudomásul vegyék" a rákos sejteket. Az orális antibiotikumok szintén nagyjából háromszorosára növelték az ellenőrző pont gátlók hatékonyságát, amely immunterápia egy olyan formája, amely korábban nem volt sikeres a hasnyálmirigyrák klinikai vizsgálataiban, hogy erős tumorellenes immunváltást idézzen elő.

A kísérletek azt találták, hogy PDA-ban szenvedő betegeknél a kórokozó bélbaktériumok a hasnyálmirigy-csatornán, a csövön keresztül vándorolnak a hasnyálmirigybe, amely rendszerint elvezeti az emésztőrendszer nedvét a hasnyálmirigyből a belekbe. A hasnyálmirigybe kerülve ez a kóros baktériumkeverék (mikrobiom) sejtkomponenseket bocsát ki, amelyek leállítják az immunrendszert a rák növekedésének elősegítése érdekében - mondják a szerzők.

"Míg a KRAS-hez hasonló gének változásainak kombinációi a sejtek rendellenes növekedését és hasnyálmirigy-daganatok kialakulását eredményezik, tanulmányunk azt mutatja, hogy a baktériumok megváltoztatják a rákos sejtek körüli immunkörnyezetet, hogy egyes betegeknél gyorsabban növekedjenek, annak ellenére, hogy genetikájuk azonos." mondja az idősebb tanulmány társszerzője, George Miller, MD, a Perlmutter Tumor Immunológiai Kutatási Programjának vezetője, H. Leon Pachter, MD, a sebészeti tanszék professzora és a sejtbiológia professzora a NYU Langone Health-nél.

"Eredményeink kihatással vannak a hasnyálmirigyrák immunszuppressziójának megértésére és annak visszafordítására a klinikán" - mondja Deepak Saxena, PhD, a New York-i Fogorvostudományi Főiskola tudományos főmunkatársa és egyetemi docense. "A laboratóriumunkban már folyamatban lévő tanulmányok arra törekszenek, hogy megerősítsék azokat a baktériumfajokat, amelyek leginkább képesek leállítani a rákos sejtekkel szembeni immunreakciókat, megalapozva az új baktériumokon alapuló diagnosztikai vizsgálatokat, az antibiotikumok és az immunterápiák kombinációit, és talán a rákot megelőző probiotikumokat. magas kockázatú betegek. "

Egyrészt a kutatócsoport elmélete szerint a hasnyálmirigy kóros sejtnövekedését okozó gének változásai az immunválaszt is megváltoztathatják olyan módon, amely elősegíti a különböző baktériumfajok szaporodását, mint normális egyéneknél.

Alternatív megoldásként olyan környezeti tényezők, mint az étrend, más betegségek vagy a gyakori gyógyszerek, bakteriális változásokat okozhatnak a bélben, amelyek a hasnyálmirigy mikrobiomjában tükröződnek.

Bármi is legyen az oka, az új tanulmány megállapította, hogy a hasnyálmirigyrákban nagyobb mennyiségben előforduló baktériumok - ideértve a proteobaktériumok, az aktinobaktériumok és a fuzobaktériumok nevű fajcsoportokat is - felszabadítják a sejtmembrán-komponenseket (pl. Lipopoliszacharidok) és fehérjéket (pl. Flagellinek), amelyek elmozdítják a makrofágokat, a hasnyálmirigy legfontosabb immunsejtjei, immunszuppresszióba.

A kísérletek azt mutatták, hogy a baktériumok eltávolítása antibiotikumokkal helyreállította az immunsejtek ráksejtek felismerési képességét, lelassította a hasnyálmirigy daganatok növekedését és 50% -kal csökkentette a jelenlévő rákos sejtek számát (tumorterhelés) a vizsgálati egerekben.

A kutatók azt találták, hogy a hasnyálmirigy-daganatokban található "rossz" baktériumok kiváltják az immunsejtek "ellenőrzési pontjait" - az immunsejtek szenzorait, amelyek kikapcsolják őket, amikor megfelelő jelet kapnak. Ezek az ellenőrzőpontok általában azért működnek, hogy megakadályozzák az immunrendszer támadását a test saját sejtjeiben, de a rákos sejtek eltérítik az ellenőrző pontokat, hogy kikapcsolják az immunválaszokat, amelyek egyébként tönkretennék őket. A Checkpoint inhibitorok olyan terápiás antitestek, amelyek leállítják az ellenőrző pont fehérjéit, hogy a tumorok ismét "láthatóvá váljanak" az immunrendszer számára.

"Az antibiotikumok hozzáadása javította az ellenőrzőpont gátló képességét a PDA egérmodelljében, amit a T-sejtek növekedése mutat, amelyek megtámadhatják a daganatokat" - mondja Mautin Hundeyin, az első társszerző, MD, Miller laboratóriumi posztdoktori munkatársa. "Vizsgálatunk megerősítette, hogy a hasnyálmirigyrákban szenvedőknél megfigyeltekhez hasonlóan az ellenőrző pont gátlása önmagában sem védte az egereket. Ennek oka lehet, hogy a daganat immunszuppresszív környezetében túl kevés immunsejt van körülötte ahhoz, hogy aktiválódhasson. "

Következő lépésként a kutatócsoport hamarosan megkezdi a betegek toborzását egy klinikai vizsgálatba a Perlmutter Cancer Centerben annak tesztelésére, hogy az antibiotikumok (ciprofloxacin és metronidazol) kombinációja javíthatja-e a kontrollpont inhibitor (anti-programozott halálreceptor 1) hatékonyságát. (PD-1) antitest) PDA betegeknél.