Bélhormonok: az elhízás kezelésének jövője?

Absztrakt

Az elhízás világszerte jelentős egészségügyi probléma. A kezelési lehetőségek erősen korlátozottak. Az elhízás elleni új gyógyszerek kifejlesztése hatékonysággal és biztonsággal jár. Következésképpen az utóbbi években számos elhízás elleni gyógyszer nem kapott forgalomba hozatali engedélyt. Az anorecticus bélhormonok potenciálisan biztonságos és életképes lehetőséget kínálnak az elhízás kezelésére. A bélhormonok várható hasznossága az utóbbi években drasztikusan javult a hosszabb hatású analógok kifejlesztésével. Ezenkívül a bélhormonok specifikus kombinációinak bebizonyosodott, hogy additív anorektikus hatást fejtenek ki. Ez a cikk az elhízás elleni gyógyszerek jelenlegi fejlesztési szakaszát tekinti át, a bélhormon alapú terápiákra összpontosítva.

Bevezetés

Az elhízás a megelőzhető halálozás vezető oka világszerte. Az elhízás kezelésének jelenlegi stratégiái közé tartozik az életmódváltás, a farmakológiai beavatkozás és a bariatrikus műtét. A bariatrikus sebészeti beavatkozásokkal a legsikeresebb a tartós fogyás. Ezen eljárások drága és rendkívül invazív jellege miatt azonban általában csak a kórosan elhízottak számára állnak rendelkezésre. Angliában a lakosság körülbelül 2% -a kórosan elhízott (BMI> 40 kg m −2), de további 60% -a túlsúlyos vagy elhízott (BMI 25–40 kg m −2) [1]. A túlsúlyos lakosság többsége számára ezért csak a farmakológiai és/vagy életmódbeli beavatkozások közül lehet választani. Az ilyen beavatkozások hosszú távú betartása azonban alacsony, és a jelenleg elérhető gyógyszerek hatékonysága korlátozott, ami viszonylag alacsony sikeres kezelési arányhoz vezet [2].

Az elhízás elleni gyógyszerek piacának története azt sugallja, hogy a gyógyszerfejlesztés korai preklinikai szakaszában nagyobb hangsúlyt kell fektetni a lehetséges mellékhatások vizsgálatára. A legújabb kutatások számos potenciálisan biztonságosabb célpontot azonosítottak. Ez a cikk a jelenleg fejlesztés alatt álló elhízás elleni gyógyszerekre összpontosít, különös tekintettel a bélhormonok elhízás elleni szerek lehetséges hasznára.

Az elhízás elleni gyógyszerek jelenleg késői fázisban vannak

Az elhízás problémájának mértéke és az engedélyezett gyógyszerterápiák hiánya nagy potenciális piacot teremtett az új kezelési lehetőségek kifejlesztéséhez. Következésképpen a késői stádiumban jelenleg számos elhízás elleni gyógyszer létezik (az 1. táblázat foglalja össze). Ezen szerek némelyikének jóváhagyása azonban biztonsági okok miatt késik.

Asztal 1

Elhízás elleni gyógyszerek a késői fázisban

DrugTargetStatus

Qnexa® (topiramát és fentermin)	Szénsav-anhidráz inhibitor, szimpatomimetikus szer	Az FDA teljes válaszlevelet kapott. Aggódik a megemelkedett pulzusszám és a teratogén potenciál. Az NDA 2011 októberében benyújtotta a csökkent piaci részesedés jóváhagyását.
Vivus
Contrave® (bupropion és naltrexon)	Dopamin és noradrenalin visszavétel gátló, µ-opioid antagonista	Az FDA teljes válaszlevelet kapott. Aggódik a hosszú távú kardiovaszkuláris kockázat miatt. További vizsgálatok a folyamatban
Orexigen Therapeutics Inc.
Lorcaserin	5-HT2C receptor agonista	Az FDA teljes válaszlevelet kapott. A hatékonyság és a biztonság aggodalma: karcinogenitás és valvulopathia. További kísérletek a folyamatban
Arena Pharmaceuticals
Liraglutid	GLP-1 analóg	III. Fázisú klinikai vizsgálatok
Novo Nordisk
Cetilistat	Hasnyálmirigy lipáz inhibitor	III. Fázisú klinikai vizsgálatok
Norgine B.V.
Empatic® (zoniszamid és bupropion)	Epilepszia, dopamin és noradrenalin visszavétel gátló	II. Fázisú klinikai vizsgálatok
Orexigen Therapeutics Inc.
Pramlinitid/Metreleptin	Amilin-analóg és leptin-analóg	II. Fázisú klinikai vizsgálatok
Amylin Pharmaceuticals
Velneperit	NPY5R antagonista	II. Fázisú klinikai vizsgálatok
Shionogi & Co. Ltd.
Tesofenzin	Hármas monoamin-visszavételi inhibitor: szerotonin, dopamin és norepinefrin	II. Fázisú klinikai vizsgálatok
NeuroSearch A/S
Obinepitid	PP és PYY3–36 analógok	II. Fázisú klinikai vizsgálatok
7TM Pharma

Qnexa®

A Qnexa® egy vizsgálati, napi egyszeri, orális, kontrollált felszabadulású kombinált terápia. Tartalmaz topiramátot, egy eredetileg migrén profilaxisra jóváhagyott és görcsoldóként használt gyógyszert, amely mellékhatásként váratlan fogyást mutatott [11], és fenterminből, amfetamin származékból, amely az Egyesült Államokban már több mint 30 éve elérhető. az elhízás rövid távú kezelésére. A Vivus Inc. által kifejlesztett Qnexa® több, III. Fázisú kísérleten esett át, amelyek kimutatták a fogyást, amely megfelel az FDA által egy új, elhízás elleni gyógyszerre vonatkozóan meghatározott kritériumoknak [4]. Az FDA megemelkedett pulzusszámmal és potenciális teratogén hatásokkal járó összefüggéseket [5] indokolt egy új drogalkalmazás (NDA) jóváhagyásának elutasítására a Qnexa® esetében, amelyet 2009 decemberében nyújtottak be. 2011 októberében a Vivus benyújtotta a Qnexa® NDA adatait az FDA-hoz, amely jóváhagyást kér az elhízás kezelésének kezdeti javallatához, kontraindikációval a fogamzóképes nők számára [12]. Az FDA Endokrinológiai és Metabolikus Gyógyszerekkel Foglalkozó Tanácsadó Bizottsága azóta javasolta a Qnexa® számára az FDA forgalombahozatali jóváhagyását a felnőttek elhízásának kezelésére [13].

Contrave®

A Contrave® a dopamin és a noradrenalin visszavételének gátlója, a bupropion és a n-opioid antagonista naltrexon szabályozott felszabadulású kombinált terápiája. Az Orexigen Therapeutics Inc. által kifejlesztett Contrave® számos, a megfelelő hatékonyságot sikeresen bizonyító III. Fázisú vizsgálatot végzett [14]. Ennek jóváhagyását azonban kardiovaszkuláris biztonsággal kapcsolatos aggályok megakadályozták [6]. 2011 szeptemberében az Orexigen bejelentette, hogy az FDA Új Gyógyszerügyi Irodájával folytatott megbeszélést követően megvalósítható és valószínűleg várható egy megfelelő kardiovaszkuláris kimenetelű vizsgálat, amely kezelné ezeket az aggályokat [15]. A Contrave® kimenetelének vizsgálatáról 2012 januárjában egy külön protokollértékelésről (SPA) állapodtak meg az FDA-val. Ennek az eredmény kipróbálásnak a megkezdése küszöbön áll [16].

Lorcaserin

A Lorcaserin az Arena Pharmaceuticals által kifejlesztett szelektív 5-HT2C receptor agonista. 2010 szeptemberében az FDA tanácsadó testülete megszavazta a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyének megadását, mind a hatékonysággal, mind a biztonsággal kapcsolatos aggályok alapján [7]. A III. Fázisú vizsgálatokban a lorcaserin csak 3,1% -os placebóval korrigált súlycsökkenést mutatott. A patkányoknál megmagyarázhatatlan preklinikai karcinogenitási jelek és a valvulopathia gyakorisága miatt is aggályok merülnek fel. A lorcaserin karcinogenitását az Arena azóta felülvizsgálta, és a rosszindulatú daganatok megnövekedett előfordulása csak olyan dózisokkal járt együtt, amelyek bizonyítottan jelentősen csökkentik az élelmiszer-fogyasztást [17, 18]. A III. Fázisú vizsgálatok folytatódnak. A Proximagen Group plc egy másik 5-HT2C receptor agonistát is fejleszt az elhízás kezelésére, és jelenleg a II. Fázisú vizsgálatokban vesz részt.

Valószínűnek tűnik, hogy a Qnexa®, a Contrave® és a lorcaserin végül jóváhagyásra kerül, és így hatékonyabb gyógyszerek vannak a láthatáron. Az elhízás elleni gyógyszerek piacán azonban továbbra is a biztonságos gyógyszerek fejlesztése áll a legnagyobb akadály.

A bélhormonok elhízás elleni gyógyszerként való felhasználása

Az anorektikus bélhormonok, például a glukagonszerű peptid-1 (GLP-1), az YY peptid (PYY) és az oxyntomodulin (OXM) a tápanyagok bevitelére válaszul szabadulnak fel a bél L-sejtjeiből, és a központi étvágyközpontokban hatnak az étkezés ellenőrzésére. [19]. Elhízás állapotában a bélhormonok endogén termelése nem elegendő az energia homeosztázis fenntartásához, ezért megfelelő beavatkozásra van szükség. Széles körben elismert tény, hogy az elhízott betegek nem reagálnak sikeresen az exogén leptin terápiára, és ez valószínűleg annak a telített transzportmechanizmusnak köszönhető, amely sok elhízott egyénnél már képes teljesíteni [20–22]. Az elhízottak azonban fenntartják érzékenységüket az anorecticus bélhormonokkal szemben [23–26]. Számos korábbi és jelenlegi kezelési stratégiával ellentétben a bélhormonok fontos alkotóelemei az étvágyat szabályozó élettani rendszereknek, és nincsenek súlyos mellékhatásaik, így vonzó célponttá teszik őket az elhízás kezelésében.

Glükagonszerű peptid-1

A GLP-1 egy 30 aminosavú peptid, amelyet a pre-proglucagon géntermék transzláció utáni enzimatikus hasításával állítanak elő, és tápanyag bevitelére válaszul felszabadul az enteroendokrin L-sejtekből. Biológiai tevékenységei közé tartozik a glükózfüggő inzulinszekréció stimulálása és a glükagon szekréció gátlása, a gyomor kiürülése és az étel bevitele [27]. A GLP-17–36 a GLP-1 fő keringő bioaktív formája. A GLP-1 kezelés erőteljesen csökkenti az állatok és az emberek akut táplálékfelvételét [28–30]. Ugyanakkor, a többi pre-proglucagon géntermékhez hasonlóan, a GLP-1 in vivo felezési ideje rövid, a dipeptidil-peptidáz-IV (DPP-IV) által történő enzimatikus lebontás következtében [31, 32]. Az exogén GLP-1 adagolás ezért nem ideális gyógyszeres kezelés.

A GLP-1 inkretin hatása számos antidiabetikus gyógyszer alapját képezte. Két hosszú hatású GLP-1 analógot, az exenatidot és a liraglutidot széles körben alkalmazzák a II. Típusú cukorbetegség kezelésében. Klinikai vizsgálatokban mindkettő hasonló súlycsökkenést váltott ki. Úgy tűnik azonban, hogy a betegek jobban tolerálják a liraglutidot, és ezáltal életképesebb kezelési lehetőség lehet a testsúly kezelésében [33]. A Novo Nordisk által kifejlesztett liraglutid az emberi GLP-1 acilezett analógja, jelentősen meghosszabbított felezési idővel in vivo. Európában 2009-ben, az USA-ban pedig 2010-ben engedélyezték klinikai használatra a II-es típusú cukorbetegség kezelésére. A liraglutid elhízás elleni terápiában jelenleg III. Fázisú klinikai vizsgálatokon megy keresztül [34].

Oxyntomodulin

Az oxyntomodulin (OXM), az L-sejtekből kiválasztott 37 aminosav-peptid, egy másik pre-proglucagon termék, amely bizonyítottan csökkenti az élelmiszer-bevételt állatmodellekben és emberekben [24, 42–46]. A többi exogén módon beadott bélhormon-peptiddel összehasonlítva úgy gondolják, hogy az OXM-nek kisebb a kezeléssel összefüggő hányinger előfordulása [45, 47]. A mai napig nem azonosítottak OXM-specifikus receptort. Az OXM gyenge affinitással rendelkezik a glukagon receptor (GCGR) iránt, és a glukagon-szerű peptid-1 receptorhoz (GLP-1R) is kötődik, bár sokkal alacsonyabb affinitással, mint a GLP-1. Egerekben az OXM anorektikus hatását a GLP-1R antagonista exendin9–39 blokkolja, és hiányzik a GLP-1R knockout modellekből, de a GCGR knockout modellekből nem. Az OXM anorektikus hatásait tehát elsősorban a GLP-1R útján közvetítik [44]. A GLP-1R iránti viszonylag gyenge affinitása ellenére az OXM erőteljesebb anorektikus hatást mutat az akut táplálékbeviteli vizsgálatokban, összehasonlítva a hasonló dózisú GLP-1-kel [48], és ezért erős célpontja az elhízás terápiájának.

Peptid tirozin tirozin

A peptid-tirozin-tirozin (PYY), amely a PP-szeres peptidcsalád tagja, kiválasztódik a bél L-sejtjeiből, válaszul az élelmiszer elfogyasztására. Két fő forma található a keringésben, a PYY1–36 és egy csonka forma, a PYY3–36 [54], amelyet a PYY1–36 DPP-IV enzimatikus hasításával állítanak elő [55]. A PYY1–36 agonista aktivitással rendelkezik az Y1, Y2 és Y5 receptorokon, míg a PYY3–36 szelektív Y2 receptor agonista. Kevés a bizonyíték arra, hogy a PYY1–36 szerepet játszana az energia bevitelében [56], de a PYY3–36 anorexigén hormonként széles körben elfogadott, amely csökkentheti a táplálékfelvételt sovány és elhízott állatoknál és embereknél is [23, 57–62].

Hasnyálmirigy-polipeptid

A hasnyálmirigy-polipeptid (PP), amely a PP-szeres peptidcsalád másik tagja, étkezés után kiválasztódik a hasnyálmirigy-szigetek PP-sejtjeiből. Nagy affinitása van az Y4 receptor iránt, amely révén úgy gondolják, hogy csökkenti az ételbevitelt [70]. A PP perifériás beadása rágcsálóknál és embereknél csökkenti a táplálékfelvételt [71–73]. A PP azonban in vivo rövid felezési idővel is rendelkezik, korlátozva annak lehetőségét az elhízás kezelésében.

Hosszabb hatású PP-analógokat szintetizáltak és terápiás ígéretet mutattak. A humán PP (hPP) palmitinsavval történő lipidálása növeli anorektikus hatékonyságát egerekben [74]. A PP 1420 a hPP peptidáz-rezisztens analógja, az I. fázisú klinikai vizsgálatokban jól tolerálhatónak és hosszabb keringési felezési idővel rendelkezik az endogén hormonhoz képest [75].

Bélhormon kombinációs terápiák

Az energiaegyensúly fenntartása számos központi és perifériás jelet tartalmaz. Ezen összetevők egynél több célzása javíthatja az elhízás elleni gyógyszerek hatékonyságát, és ezáltal jobban utánozhatja az étvágy fiziológiai kontrollját. A bariatrikus műtét számos anorecticus bélhormont emel, amelyekről úgy gondolják, hogy együttesen hozzájárulnak a műtétet követően megfigyelt fogyáshoz. Ezért különféle bélhormon-kombinációk beadásának hatásait vizsgálták.

A PYY3–36 erősen csökkenti az étvágyat, de szorosan összefügg a kezelés által kiváltott hányingerrel. Az oxyntomodulin és a PYY3–36 kombinált infúziója hányingerrel nem járó dózisokban additív anorecticus hatást fejt ki emberben [76]. Bár ez a beadási módszer nem praktikus az elhízás kezelésében, kiemeli, hogy ezek a hormonok különböző mechanizmusokon keresztül működnek, amelyek egyszerre kihasználhatók. Hosszú hatású bélhormon-analógok kombinációval történő alkalmazása tehát elhúzódó hatást eredményezhet a sikeres elhízás elleni szerhez szükséges mellékhatások nélkül.

A kombinációban adott PYY3–36 és PP nem mutatott additív hatást önmagában történő kezeléshez képest, ha egereknek intraperitoneálisan vagy embernek intravénásan adták őket [77]. A 7TM Pharma gyártmányú obinepitid (TM30338) azonban az emberi PYY és PP szintetikus analógja, amelyről beszámoltak arról, hogy javult az anorektikus hatása. Kettős Y2 és Y4 receptor agonistaként működik, és úgy tervezték, hogy naponta egyszer vagy kétszer szubkután injekcióként adják be. A 7TM Pharma arról számolt be, hogy az obinepitid biztonságos és jól tolerálható, és az I/II. Fázisú klinikai vizsgálatokban az ételfogyasztás hosszantartó csökkenését eredményezte, bármelyik hormonhoz képest [78]. A kombinált PYY és PP kezelés hasznossága ezért további vizsgálatokat igényel.

A bélhormonok talán legígéretesebb kombinációja a GLP-17–36 és a PYY3–36. Kimutatták, hogy ennek a kombinációnak additív anorektikus hatása van mind egerekben, mind emberekben [79]. A GLP-17–36 és a PYY3–36 kombinációban történő adagolása olyan adagokban, amelyek nem csökkentik a táplálékfelvételt, egyénileg jelentősen csökkenti a táplálékfelvételt genetikailag elhízott egerekben és emberekben [79]. A legérdekesebb, hogy egy GLP-17–36 és PYY3–36 orális kombinációs terápia, amely nátrium-N- [8- (2-hidroxi-benzoil) amino] kaprilát (SNAC) szállítási technológiát alkalmaz a peptidek endogén szekréciójának utánzásához, additív anorektikus hatással is rendelkezik emberek [80].

A tápanyag-érzékelő receptorok megcélzása

Az elhízás elleni gyógyszerek fejlesztésének jövője

Valószínű, hogy a Qnexa® és a Contrave® belátható időn belül jóváhagyják az elhízás kezelését. Az elhízás elleni gyógyszerek piacán azonban továbbra is a biztonságos gyógyszerek fejlesztése áll a legnagyobb akadály. Hosszú hatású bélhormon-analógok kifejlesztésével és a bélhormon-specifikus kombinációknál tapasztalt additív anorektikus hatásokkal a bélhormonok potenciális hasznossága az elhízás kezelésére továbbra is magas. Végül, a gyógyszer-szállítási mechanizmusok kutatásának növekedésével lehetséges, hogy az orálisan beadott bélhormon-analógok az elhízás elleni gyógyszerek következő generációját képviselik.

Versenyző érdekek

Nincsenek versengő érdekek, amelyeket deklarálni kellene.