A biopszia szerepe a felnőttkori lisztérzékenység diagnosztizálásában és kezelésében

Absztrakt

Bevezetés

A lisztérzékenységet (CD), amelyet korábban celiakiaként vagy gluténérzékeny enteropathiaként jelölték meg, immunmediált enteropátiának definiáltak, amely genetikailag fogékony személyekben alakul ki (1). A CD-t immunreakcióként jellemezték a különböző, de rokon szemcsékben található gluténtartalmú fehérjékkel szemben, beleértve a búzát, a rozst és az árpát. Gyakran a rendellenesség klinikailag hasmenéssel, egy vagy több tápanyag felszívódási zavarával és ebből adódó fogyással jár. Nyálkahártya gyulladásos válasz nyilvánvaló, amely a duodenumból a távolabbi vékonybélbe terjed, változó távolságokra. Egyesek úgy vélik, hogy ennek a vékonybélen belüli gyulladásos folyamatnak a mértéke és súlyossága, valamint megjelenésének időzítése a felnőttkor különböző szakaszaiban genetikailag programozott.

Szerológiai szűrővizsgálatokkal végzett felmérések szerint a prevalencia aránya a legtöbb országban megközelíti az 1% -ot. Ez összehasonlítható a felnőtteknél végzett endoszkópos biopsziás vizsgálatokkal, amelyek magasabb arányokat mutatnak, amelyek becslések szerint körülbelül 3% vagy annál magasabbak (2, 3). Az elmúlt években fokozottan felismerték, hogy a klinikai jellemzők is széleskörűek lehetnek, általában bélen kívüli jellemzők széles skálájával és nem vagy csak kevés béltünettel. A klinikai prezentációk folyamatosan bővülő listája hangsúlyozza, hogy a CD fenotípusosan heterogén rendellenesség.

Mivel a felnőttkori CD klinikai felismerése nőtt, egyesek szerint a betegség önmagában valóban növekedhet. Az orvos tudatossága, a szerológiai tesztelés és a CD megjelenése a homálytól a széles körű közérdeklődésig egyértelműen szerepet játszott. Más „környezeti” tényezők azonban kritikus fontosságúak lehetnek, ideértve az étrendi antigénekre gyulladásos reakciót kiváltó fertőzéseket és a CD kialakulását (4), valamint egyre több újonnan forgalomba hozott gyógyszert, amelyek nyálkahártya károsodást okozhatnak, nehezen különbséget tenni a CD változásaitól (5, 6). Minden eddiginél fontosabb, hogy a kezdeti diagnózis pontos legyen, és a későbbi kezelést gondosan ellenőrizzék.

Biopszia a felnőttkori celiakia diagnosztizálására

A felnőtt CD pontos kezdeti diagnózisa kritikus fontosságú. A CD egy életen át tartó rendellenesség, és szigorú gluténmentes étrenddel történő hatékony kezelés nehéz, általában nagyon költséges és időigényes a beteg számára.

Két, szekvenciálisan alkalmazott kritérium elengedhetetlen a diagnózis felállításához: először a kezeletlen felnőtt CD hisztopatológiai jellemzőit, az úgynevezett arany standardot kell először dokumentálni; másodszor, mivel ez gluténérzékeny rendellenesség, a gluténmentes étrendre adott válasz meggyőző bizonyítéka kritikus fontosságú (1).

Történelmileg évtizedek óta használják a szerológiai szűrést a betegség potenciálisan megnövekedett kockázatának kitett személyek azonosításának eszközeként. A mai napig nem találtak olyan szerológiai intézkedést, amely teljesen előre jelezné a kezeletlen CD-t. A szerológiai értékelés azonban hasznos lehet a populációs vizsgálatok szűrésére, vagy akár a klinikai gyakorlatban történő „esetmegállapításra”. Ha azonban CD-je klinikailag gyanítható (a szerológiai eredményektől függetlenül), biopsziát kell végezni.

Az utóbbi években a szöveti transzglutamináz (azaz tTG) elleni antitesteket (tipikusan kereskedelmi forgalomban kapható IgA kereskedelmi teszteket) használták kvantitatív jellegük miatt. Ezzel szemben az endomysialis antitestekre (azaz EMA-ra) összpontosító vizsgálatok vagy sok más szerológiai alapú teszt a legjobb esetben semikvantitatív, „házon belüli” antigéneken alapul, és nehezen reprodukálható különböző laboratóriumokban, vagy akár ugyanazokban különböző antigénforrásokat használó laboratórium. Még a tTG elleni antitestek mérése is problémákat vet fel. Például genetikailag veszélyeztetett gyermekeknél beszámoltak ezen antitestek spontán eltűnéséről (7). Felnőtteknél erősen pozitív vizsgálati eredmények lehetnek normál biopsziáknál (8), és egyes tanulmányok azt mutatták, hogy más rendellenességek hamisan magasabb eredményeket okozhatnak (például krónikus májbetegség, HIV-fertőzés) (9, 10). Ezzel szemben csökkent más szintek előfordulhatnak más klinikai körülmények között (pl. IgA-hiány). A pozitív szerológiai vizsgálatokat általában biopsziákkal igazolják, de a legtöbb szűrővizsgálatban a „negatív” (vagy „normális tartományú”) szerológiai eredményeket általában nem biopsziázzák a „normális” szövettani jellemzők megerősítésére. Rosszabb esetben, még a CD súlyos klinikai gyanúja esetén is, néhány szakértő klinikus elzárható a biopszia értékelésétől az antitestek normális szintje miatt.

Az endoszkóposan irányított biopszia (vagy akár a biopszia visszakeresésének más régebbi módszerei, pl. 2 vagy 4 lyukú többcélú, hidraulikus) továbbra is rendkívül értékesek ahhoz, hogy kritikus szövetet kapjanak a kezeletlen CD-re utaló hisztopatológiai jellemzők meghatározásához, és hasznosak lehetnek a kezelés nyomán. fel (11, 12). A minőségi értékelés megszerzésének azonban számos buktatója van.

Az endoszkópos biopsziák általában kicsiek, ami azt sugallja, hogy csak jumbo csipeszeket szabad használni. Általában azonban a rendszeres csipeszek elegendőnek tűnnek, de a biopsziákat óvatosan papírhálóra vagy szűrőpapírra kell orientálni a nyálkahártya felszínével kifelé történő eltávolítás után, ahelyett, hogy egyszerűen "ráznák" vagy "kavargatnák" a biopsziákat egy üveg fixáló oldatba. Kimutatták, hogy az egyedileg eltávolított biopsziák javítják a minőséget (az úgynevezett „kettős harapás” módszerhez képest), és mindegyik biopsziát vagy biopsziát külön üveg fixálóba kell helyezni, a biopszia pontos helyének meghatározásával. Előnyösen több biopsziát kell beszerezni, beleértve a legközelebbi duodenális sapka régiót is, mivel egyesek úgy vélik, hogy ez a gyakorlat 10% -kal vagy annál nagyobb mértékben növelheti a kezeletlen CD teljes biopszia-kimutatási arányát (13).

Számos fixáló áll rendelkezésre. A formalint valószínűleg a legtöbb kórházban használják leggyakrabban, mivel gyakran használják nagyobb műtéti patológiai mintákhoz. Mások azonban, mint Bouiné vagy Hollandeé, gyorsabban rögzítik a kis biopsziákat (a formalinnal összehasonlítva), de a pikrinsav (pl. Bouiné) nemkívánatos bőr- és ruhafoltokat okozhat, és néha egyes sejtekből „kimoshatja” a szemcséket, mint pl. eozinofilek, amelyek potenciálisan bizonyos rendellenességek diagnosztizálásához vezethetnek (pl. eozinofil enteritis). A laboratóriumban soros szakaszú „szalagokat” (általában 4-5 mikron minden biopsziához) el kell venni a biopszia központi magjából, hogy elkerüljék a tangenciális műtárgyakat és a villusok látszólagos „álrövidülését”. Festés után legalább 2 képzett szakszemélyzetnek ellenőriznie kell a biopsziákat, ideális esetben az endoszkópistát is be kell vonni. Ez a megközelítés nem csak javítja a kommunikációt, hanem általában a „pozitív” vagy „negatív” eredmény jobb megítélését és az építészeti és citológiai zavar mértékének és mértékének (különösen felnőtt CD-knél) megértésének fokozását eredményezi, még a felvett biopsziák között is ugyanakkor endoszkópos értékeléssel.

Az évek során különböző osztályozási módszereket fejlesztettek ki különböző központokban (11, 12, 15, 16). A CD jellemzői általában a proximális vékonybélben vannak a legkiemelkedőbbek, és klinikai körülmények között gyakran jelentik a legsúlyosabban abnormális változásokat. A megváltozott architektúra és más kóros változások mértéke meghatározható, gyakran diffúz, de néha változó vagy foltos eloszlásban (11, 12). A vékonybél hossza mentén végzett biopsziás vizsgálatok mikroszkopikus változásokat mutatnak, amelyek különböző távolságokra distálisan is kiterjedhetnek, annak ellenére, hogy a legtávolabbi vékonybélbe történő intraluminális csövekkel végzett korai vizsgálatok azt mutatták, hogy még az ileális nyálkahártya is rendkívül érzékeny az infúzióval kapott gluténra (14). Az értelmezés során megfigyelőn belüli és megfigyelők közötti hiba léphet fel, és némi nézeteltérés a biopszia változásának mértékének vagy intenzitásának felmérését eredményezheti. Érdekes módon egyesek arról számoltak be, hogy ezek a hibatényezők még nagyobbnak tűnnek a nehézkesebb osztályozási módszerekkel (16).

Az egyik osztályozási módszer nagyrészt a vékonybél nyálkahártyájának építészeti rendellenességeire összpontosít (11, 12). Az építészeti változások a súlyos (vagy „lapos”) változásoktól, beleértve a hiányzó vagy kezdetleges villiumokat, a megnövekedett mitotikus indexű kriptahiányt és a megnövekedett nyálkahártya gyulladásos sejttartalmat a lamina propriában és az epithelialis rekeszben (konkrétan az epithelialis limfociták számán belül) az enyhe változásokig a hámsejtek polaritásában csak korlátozott változásokat mutat, amelyek az intraepithelialis limfociták számának növekedésével (vagy intraepithelialis limfocitózissal) társulnak. A legtöbb kezeletlen betegségben szenvedő felnőtt esetében súlyos vagy közepesen súlyos változások nyilvánvalóak, különösen a vékonybél proximális részében. Bizonyos esetekben enyhén rendellenes tulajdonságok lehetnek jelen, gyakran csak az epitheliális limfocitózis önmagában. Azonban az intraepithelialis limfocitózisban szenvedő túlnyomó többségnek (több mint 80%) nem tűnik kezeletlen CD (17, 18). Ennek ellenére egyesek úgy vélik, hogy az ilyen hisztopatológiai jellemzőkkel rendelkező betegek „evolúciós állapotban vannak”, és szorosan követni kell őket normál étrenden, és esetleg később újra biopsziát kell végezni.

A klinikusoknak óvakodniuk kell attól a jelentéstől, amely azt jelzi, hogy a biopsziák „diagnosztizálják” a CD-t. Ehelyett az első betegjelentésnek „összhangban kell lennie a kezeletlen CD-vel”. Amint a fentiekben hangsúlyoztuk, a diagnózis felállításához gluténmentes étrendre van szükség. Gyakran a lehetséges kényelmetlenség és az új biopszia közvetlen és közvetett költségei miatt a második biopsziát nem végzik el, és az orvos kizárólag a klinikai értékelésre támaszkodik a nyomon követés során (pl. Hasmenés megszüntetése, súlygyarapodás), és esetleg szerológiai vizsgálati eredmény normalizálódott. Valójában a legtöbb olyan beteg, akinek végül CD-je bizonyul, idővel javul, a súlyos rendellenes kezdeti biopsziák ellenére, csakúgy, mint a szerológiai vizsgálat eredményei. Bár ez a megközelítés praktikusnak és ésszerűnek tűnik, a diagnózis fontos buktatói továbbra is fennállnak, és ezeket figyelembe kell venni.

Másodszor, a korábban gluténmentes étrenden javult CD-ben szenvedő betegeknél visszatérő tünetek és visszatérő biopsziás változások, úgynevezett „refrakter CD” alakulhatnak ki. A felnőttek szokásos oka a rossz étrend betartása, vagy alternatív megoldásként egy el nem ismert, gyakran mindenütt jelenlévő gluténforrás (például pirulakapszulák) fogyasztása. Természetesen a cöliákiás betegeknél is kialakulhat olyan tünetek oka, amelyek megváltoztathatják a vékonybél felépítését, beleértve a fertőzést is. Alternatív megoldásként előfordulhat, hogy a CD kezdeti diagnózisa helytelen, vagy más társult vagy bonyolult rendellenesség alakulhat ki (például kollagén szál, limfóma). Ritkán az ismételt biopszián átesett betegek egy része nem javul szigorú gluténmentes étrend mellett. Ezek némelyikét tévesen „refrakter celiakia” -val jelölték meg, azonban a legtöbb esetben a gluténmentes étrendre adott választ eredetileg soha nem dokumentálták. A sprue-szerű vékonybélbetegségeknek ez a nem osztályozott „hulladékkosár” csoportja a CD „rezisztens” formáját jelentheti. Alternatív megoldásként mások „nehezen diagnosztizálható” vagy „rejtélyes” limfómát jelenthetnek. Néhány esetben az intraepithelialis limfociták rendellenes alcsoportját írták le, ami fontos prognosztikai markert javasol a későbbi lymphoma kialakulásához (19).

Végül a szerológiai nyomon követés kvantitatív csökkenést (pl. TTG egységeket) vagy akár normális eredményeket mutathat, és mégis számos tanulmány megerősítette a biopsziákkal való rossz korrelációt (20–23). Gyakran a gluténmentes étrendben továbbra is nyilvánvalóak a tartós gyulladásos változások (bár a normalizálás végül bekövetkezik). Bizonyos szempontból a szerológiai javulás hasznos lehet a beteg folyamatos megfelelésének ösztönzésében, de nem lehet arra hivatkozni, hogy a nyálkahártya meggyógyult volna.

Biopszia a felnőttkori celiakia kezelésében

Amint a betegség gyanúja merül fel, és egy biopszia megerősíti a kezeletlen CD változását, gluténmentes étrenddel történő kezelést javasolnak. A hasmenés megszűnésének és súlygyarapodásnak kell lennie. Még az elhízott, nemrégiben felnőtt CD-vel diagnosztizált beteg esetében is tanulmányok kimutatták, hogy további súlygyarapodás léphet fel. A legtöbb számára ez a klinikai válasz, ha heteken belül jelentkezik, általában elegendő arra utalni, hogy felnőtt CD jelen van. Egyes esetekben ez együtt járhat egy megemelkedett tTG (vagy más szerológiai teszt) értékének felbontásával. Amint azonban a fentiekben megjegyeztük, mind a klinikai felbontás, mind a szerológiai eredmények normalizálása nem feltétlenül jelzi, hogy a nyálkahártya gyulladásos folyamata megszűnt.

Hosszú távú, ismételt biopsziákkal végzett, utókövetéses vizsgálatok során egyes betegek viszonylag gyorsan reagálhatnak a szigorú gluténmentes étrendre, részleges vagy teljes nyálkahártya-gyógyítással. Figyelemre méltó, hogy az alkalmi betegek az étrend megkezdését követő napokon belül szubjektíven jobban érzik magukat az „érzésben”, amelyet később a hasmenés és a súlygyarapodás megszüntetése követ. Elképzelhető, hogy az „érzések” ezen korai szubjektív változásai részben a placebo hatáshoz kapcsolódnak. A hasmenés megszűnése és a súlygyarapodás valószínűleg a nyálkahártya gyulladásos reakciójának csökkenését tükrözi. Gluténmentes étrenden kevesebb, mint 6 hónapos időszak alatt sok esetben javulhatnak a biopsziák, főleg nőknél, néha teljesen (24). Másoknak általában hosszabb időre van szükségük gluténmentes étrenden a javulás érdekében, néha legfeljebb 2 évig. Egy nemrégiben készített jelentés (24) szerint a betegek legfeljebb 90% -a mutatta ki a nyálkahártya helyreállítását 2 éven belül. Korcsoporttól függetlenül, az ebben a vizsgálatban szereplő nők könnyebben reagálnak a gluténmentes étrendre, mint a férfiak. A gluténmentes diétával szembeni nemi alapú ellenállás oka nem ismert. Emellett úgy tűnt, hogy az idős betegeknél a kezeletlen CD újonnan észlelt változásai kevésbé reagálnak, mint a fiatalabb betegek.

A szigorú gluténmentes étrenddel rendelkező beteg biopsziájában a szövettani válasz időigényes. A válasz magában foglalja a villi újbóli megjelenését és a kevésbé mitotikusan aktív kripták rövidítését. A gyulladásos reakció általános intenzitása, különösen a lamina propria régióban, csökken. Előfordul, hogy ezek a változások hosszabb periódusokat igényelnek, még 1-2 év vagy annál is hosszabb ideig, mielőtt a teljes normalizálás bekövetkezne. A hosszabb ideig tartó időszak oka, amely egyes betegeknél a gyógyuláshoz szükséges volt, nem ismert. Lehetséges, hogy a nyálkahártya-válasz kialakulásához és fennmaradásához szükséges időtartam genetikailag be van programozva. Időseknél ez oka lehet a gluténtartalmú étrend hosszabb ideje a klinikai gyanú CD-je és a kezdeti biopszia előtt, vagy egyszerűen nagyobb nehézségek a glutén megszüntetésében az idős betegek szokásos étrendjéből. Fontos, hogy a CD-ben szenvedő felnőtteknél szigorú gluténmentes étrend alkalmazása után a nyálkahártya biopsziák időbeli változásaira vonatkozó információk korlátozottak.

Sőt, a kóros biopsziák normalizálása időbe telik, különösen a CD legközelebbi vékonybélében (14). Az endoszkópos biopsziákat, ha a klinikai gyakorlat megismétli, általában a gluténmentes étrend hosszabb ideig tartó időszakát követően a proximális duodenum hasonló helyein végzik. Ebben a környezetben nem teljesen váratlan, hogy tartós gyulladásos változások nyilvánvalóak lehetnek. Klinikai szempontból a tartós biopsziás változások, különösen ha súlyosak, a refrakter betegség téves diagnózisához vezethetnek. Nyilvánvaló, hogy ebben a klinikai körülmények között szükség lehet a biopsziás változások alapos feltárására a vékonybél hosszában, különösen ha további terápiás megközelítéseket fontolgatnak.

Jövőbeli szempontok

A fénymikroszkóppal vizsgált nyombél biopsziák továbbra is a diagnózis „arany mércéje” maradnak, és egyesek úgy vélik, hogy az elektronmikroszkópia hasznos lehet (25). Fontos, hogy a vékonybél nyálkahártya-rendellenességeinek értékelésében új hisztopatológiai kifejezéseket is figyelembe vettek mind a diagnózis, mind a kezelés szempontjából. Noha a jelenlegi szakértői hisztopatológiai osztályozásokat (11, 12, 15, 16) klinikai és vizsgálati célokra dolgozták ki, pontos szerepüket továbbra is vizsgálják, vitatják és fejlődhetnek. Ezt tükrözi a szakértők nemrégiben tartott konszenzusos találkozója az „új” kifejezések, köztük a „mikroszkopikus enteritis” (26) és az azt követő szakértői kommentárok (27) megjelenésével. Egy olyan korszakban, amikor a gluténmentes étrenden túl alternatív kezelési formákat fontolgatnak, elengedhetetlen a precíz értékelés a jól meghatározott betegeknél.

Összeférhetetlenség

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek összeférhetetlenségük.