A CRISPR csatlakozik a dudorcsatához, a genom szerkesztése nélkül küzd az elhízással
- Nyomtatás
Egy új, súlyos tanulmány azt mutatja, hogy a CRISPR-terápiák képesek csökkenteni a zsírt anélkül, hogy kivágnák a DNS-t. A Science folyóiratban 2018. december 13-án megjelent cikkben az UC San Francisco kutatói leírják, hogyan használták a CRISPR módosított változatát bizonyos gének aktivitásának felpörgetésére és az extrém szélsőségre hajlamosító genetikai mutációkkal rendelkező egerek súlyos elhízásának megelőzésére. súlygyarapodás. Fontos, hogy a kutatók hosszú távú súlykontrollt értek el anélkül, hogy egyetlen módosítást végeztek volna a genomban.
Noha az emberi genom egy egyed minden egyes génjéből két példányt tartalmaz, mindegyik szülőtől egyet, a tudósok legalább 660 génről tudnak, ahol az egyetlen példányban lévő mutáció betegségekhez vezethet, amelyek közül néhány pusztító. Az egyik ilyen állapot a súlyos elhízás, amelyet az új tanulmány szerzői modellként használtak egy új terápiás megközelítés kidolgozására e rendellenességek kezelésére.
Nadav Ahituv (jobbra), PhD, laboratóriumában dolgozik a postdoc Fumitaka Inoue-val.
A SIM1 vagy MC4R egyetlen példányának mutációi - az éhség és a jóllakottság szabályozásában kritikus fontosságú két gén - a leggyakrabban megfigyelhető mutációk a súlyosan elhízott egyéneknél. Amikor e gének mindkét példánya működik, az emberek általában képesek kezelni az étkezésüket. De a mutációk miatt az egyik példány működésképtelenné válhat, és arra kényszeríti a testet, hogy kizárólag egyetlen munkapéldányra támaszkodjon, amely önmagában nem jelzi kellőképpen a jóllakottságot, így a szenvedő egyéneknek lankadhatatlan étvágyuk marad. Ennek eredményeként nem tudják ellenőrizni az ételbevitelüket, és a végén súlyosan elhíznak. De a CRISPR technológia legújabb fejleményei megoldást kínálhatnak.
"Úgy gondoltuk, hogy ha meg tudjuk növelni a gén meglévő funkcionális kópiájának adagját, akkor megelőzhetünk számos emberi betegséget az ilyen mutációkat hordozó egyéneknél" - mondta Nadav Ahituv, PhD, biomérnöki és terápiás tudományok professzora és az új tanulmány vezető szerzője tanulmány. "Ezt egy új CRISPR-alapú technológia segítségével tudtuk megvalósítani, amelyet itt, az UCSF-ben fejlesztettek ki."
A CRISPRa aktiválja az étvágycsökkentő géneket
A szóban forgó technológia a CRISPRa (a az aktiváláshoz). Az UCSF-nél, Jonathan Weissman, PhD, sejt- és molekuláris farmakológia professzor laboratóriumában fejlesztették ki, a CRISPRa abban különbözik a hagyományos CRISPR-től, hogy nem vágja le a genomot. Megtartja a CRISPR irányítási rendszerét, amely beprogramozható egy adott DNS-szekvenciára, de a molekuláris ollót egy térfogatszabályozó gombbal helyettesíti. Amikor a CRISPRa megtalálja a célpontját, felerősíti a gén aktivitását. Nincs szerkesztés.
Felismerve annak potenciálját, a kutatók CRISPRa rendszereket hoztak létre, amelyek olyan szekvenciákat céloztak meg, amelyek szabályozzák a SIM1 vagy MC4R aktivitását. Vírus-szállító rendszert alkalmaztak ezeknek a CRISPRa-konstrukcióknak az agy éhség-szabályozó régióiba történő beviteléhez olyan egerekben, amelyeket genetikailag úgy módosítottak, hogy mindkét génnek csak egy funkcionális példánya legyen.
A CRISPRa konstrukciókat kapott egerek több SIM1-et vagy MC4R-t termeltek, mint azok, amelyek nem. Ezenkívül az összegek összehasonlíthatók voltak azzal, amelyet e gének két működő példányával rendelkező egerek általában termelnek. Ami a legfontosabb, hogy a megemelt dózis elegendő volt ahhoz, hogy megakadályozza az egerek elhízását.
„Az eredmények drámaiak voltak. Azok az egerek, amelyekből hiányzott a Sim1 gén egy példánya, négy hetes korukban megkapták a CRISPRa injekciókat, és egészséges testsúlyuk megmaradt, mint a normál egereknél. Azok az egerek, amelyek nem kaptak CRISPRa injekciót, nem tudták abbahagyni az evést. Hat hetes korukban kezdtek hízni, és 10 hetes korukra rendszeresen fogyókúrázva súlyosan elhízottak ”- mondta Navneet Matharu, PhD, az Ahituv laboratóriumának kutatója és az új tanulmány vezető szerzője.
A CRISPRa-val kezelt egerek 30-40 százalékkal könnyebbek voltak, mint kezeletlen társaik. A hatások szintén hosszan tartóak voltak. A kutatók 10 hónapig figyelték az egereket - az egerek normális élettartamának jelentős része - és megállapították, hogy azok, akik egyetlen CRISPRa-kezelést kaptak, egészséges súlyt tartottak a monitorozásuk ideje alatt.
"Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a CRISPRa felhasználható a gének dózisának növelésére olyan betegségek esetében, amelyek hiányzó példányból származnak, és ez potenciális gyógymódot kínál az elhízás bizonyos formáira, valamint több száz más betegségre" - mondta Matharu.
A CRISPRa képes legyőzni a génszerkesztés határait
A kutatók úgy vélik, hogy hasonló eredményeket érhettek el, ha CRISPR-t használtak ezen egerek genomjának szerkesztésére, de azt állítják, hogy a CRISPRa számos előnnyel rendelkezik a génszerkesztő technológia standard változatával szemben.
„Terápiás célokra a CRISPRa előnyösebb lehet, mint a hagyományos CRISPR. Megoldja a genom végleges módosításával kapcsolatos számos problémát, és lehetősége van különféle genetikai betegségek kezelésére, amelyeknél a génszerkesztés nem lehetséges ”- mondta Christian Vaisse, Ph.D., Vera M. Az UCSF cukorbetegség-kutatásának hosszú ideje felkészült elnöke és a tanulmány társszerzője.
Noha a CRISPR specifikus DNS-szekvenciákat céloz meg, célon kívüli hatásokat figyeltek meg. A hagyományos CRISPR segítségével ez akaratlan, de tartós változásokat eredményezhet a genomban, potenciálisan káros eredménnyel. A CRISPRa-val kapcsolatos céltól eltérő hatások azonban kevésbé valószínű, hogy károsak lennének, mivel nem történnek állandó változások. Valójában az új tanulmány azt mutatja, hogy a CRISPRa felhasználása a promóterek és fokozók célzására - nem kódoló DNS-szekvenciák, amelyek szabályozzák a gén bekapcsolásának idejét és idejét - úgy tűnik, hogy megakadályozza a célon kívüli hatásokat, miközben a kívánt hatásokat csak az érdekes szövetekre korlátozza.
A kutatók azt is megjegyzik, hogy a CRISPRa alkalmazható más típusú genetikai betegségek kezelésére is. Az úgynevezett mikrodeletiókból eredő betegségek - ez a kifejezés ellentétesen utal a nagy kromoszómaszegmensek elvesztésére, amelyek több millió nukleotidot és több gént ölelnek fel - jelenleg túl nagyok ahhoz, hogy a hagyományos CRISPR helyrehozhassa őket. Ilyen esetekben a CRISPRa felhasználható a deléció kompenzálására számos gén aktivitásának növelésével a kromoszóma nem befolyásolt kópiáján. És azokban az esetekben, amikor egy gén teljesen elveszett, a CRISPRa egy másik hasonló funkciójú gént aktiválhat a hiányzó gén pótlására - mondták a kutatók.
"Noha ez a tanulmány az elhízásra összpontosított, úgy gondoljuk, hogy rendszerünket minden olyan helyzetben alkalmazhatjuk, amelyben egy génnek csak egy funkcionális példánya vezet betegséghez" - mondta Ahituv. "A módszerünk számos betegség óriási terápiás potenciálját mutatja be, és megmutatjuk, hogy ezeket az előnyöket úgy tudjuk elérni, hogy nem módosítunk a genomban."
Szerzői: A tanulmány további UCSF-szerzői: Sawitree Rattanasopha, Serena Tamura, Lenka Maliskova, Yi Wang, PhD, Adelaide Bernard, Aaron Hardin, PhD, és Walter L. Eckalbar, PhD. Rattanasopha szintén kapcsolatban áll a Chulalongkorn Egyetemmel.
Finanszírozás: Ezt a tanulmányt az 1R01DK090382, R01DK106404 és R01DK60540-09 támogatások támogatták az Országos Cukorbetegség és Emésztőrendszeri és Vesebetegségek Intézetéből; az UCSF Táplálkozási és Elhízás Kutatóközpontja, amelyet a Nemzeti Egészségügyi Intézetek finanszíroznak, a P30DK098722 támogatás; az UCSF Gyógyszerészeti Iskola 2017 Mary Anne Koda-Kimble Seed Award for Innovation; Nemzeti Rákkutató Intézet 1R01CA197139 támogatás; Országos Mentális Egészségügyi Intézet támogatása 1R01MH109907; Országos Gyermek- és Humán Fejlesztési Intézet támogatása 1P01HD084387; Országos Emberi Genomkutató Intézet 1UM1HG009408 támogatás; az UCSF katalizátor program; a Royal Golden Jubilee PhD program ösztöndíja PHD/0071/2554; az American Diabetes Association Mentor Based Award 7-12-MN-79; valamint az Országos Általános Orvostudományi Intézet Intézménykutatás és Akadémiai Karrierfejlesztés díja K12GM081266.
Közzétételek: Ahituv részvénytulajdonos és az Encoded Therapeutics génszabályozó terápiás vállalat tudományos tanácsadó testületének vezetője. Ahituv és Matharu az Enhancer Therapeutics Inc. társalapítói.
Az UC San Francisco (UCSF) egy vezető egyetem, amely az egészség világszerte történő népszerűsítésével foglalkozik fejlett orvosbiológiai kutatások, az élettudományi és egészségügyi szakmák posztgraduális szintű oktatásával, valamint a betegellátásban nyújtott kiválósággal. Magában foglalja a fogorvosi, orvostudományi, ápolói és gyógyszerészi végzettséggel rendelkező felsőfokú iskolákat; posztgraduális tagozat országosan elismert programokkal az alap-, az orvosbiológiai, a transzlációs és a népesedéstudományban; és kiemelkedő orvosbiológiai kutatási vállalkozás. Ide tartozik az UCSF Health is, amely három legmagasabb rangú kórházból áll - az UCSF Medical Centerből és az UCSF Benioff gyermekkórházakból San Franciscóban és Oaklandben -, valamint a Langley Porter pszichiátriai kórházból és klinikákból, az UCSF Benioff gyermekorvosokból és az UCSF kari gyakorlatból. Az UCSF Health az egész öböl területén kórházakkal és egészségügyi szervezetekkel áll kapcsolatban. Az UCSF kar minden orvosi ellátást biztosít a nyilvános Zuckerberg San Francisco Általános Kórház és Trauma Központban, valamint az SF VA Orvosi Központban. Az UCSF Fresno Orvosi Oktatási Program a Kaliforniai Egyetem, a San Francisco-i Orvostudományi Főiskola egyik fő ága.
- Remek munkahelyek Az elhízás elleni küzdelem szellemes módszerei Science News for Student
- Ethicon csatlakozik az elhízás világnapjához a világ minden táján az elhízás megbélyegzésének leküzdésére J; J Orvosi eszközök
- Az elhízás és a cukorbetegség növekvő előfordulásának költség- és szakpolitikai következményei -
- A rendkívüli elhízás akár 14 évvel is lerövidítheti a várható élettartamot NIH Intramural Research Program
- Ingyenes egészségügyi program a YMCA körzetében a gyermekkori elhízás kezelésére