A fehérje anyagcseréje az emberi elhízásban: a hangsúly eltolódása az egész testről a csontvázizomra

Metabolikus és érbiológiai központ, Élettudományi Kar, Arizona Állami Egyetem, Tempe, Arizona, USA

Bevezetés

Az elhízás inzulinrezisztenciája megváltoztatja a vázizomzat szénhidrát- és lipid-anyagcseréjét ((1)). Az elhízással összefüggő inzulinrezisztencia hatása a vázizom fehérje anyagcseréjére azonban továbbra sem ismert. A súlygyarapodás általában a zsír, valamint a sovány tömeg növekedésével jár. Keresztmetszeti szempontból az elhízott egyének általában képesek nagyobb abszolút erőt produkálni a sovány egyedekhez képest ((2), (3)). Ezek a megfigyelések csillapították az elhízott egyének vázizomzatában a megváltozott fehérjekinetika klinikai jelentőségét, és a fehérje kinetikáját az egész test szintjén vizsgáló vizsgálatok következetlen eredményeivel együtt csökkent az érdeklődés a fehérje kinetika iránt izomszint elhízásban.

Ez az áttekintés kritikusan értékeli az elhízásnak az egész test fehérjeforgalmára gyakorolt hatását leíró rendelkezésre álló bizonyítékokat. A felülvizsgálat fő célja, hogy felhívja a figyelmet a legutóbbi bizonyítékokra, amelyek a vázizomfehérjék szintézisének csökkenését mutatják elhízott, IR egyéneknél. Az emberi elhízás szempontjából releváns molekuláris és fiziológiai mechanizmusokat is ellenőrzik a vázizomzat fehérjeszintézisében. Végül a csökkent izomfehérje-forgalom elhízás klinikai következményeit tárgyalják.

Az egész test fehérjebontása az elhízásban

Az elhízásban az egyes aminosavak magasabb plazmakoncentrációját a legtöbb ((13), (14), (15), (16), (17), (18)), de nem mindegyiknél ((19), (20) ), (21), (22)) tanulmányok összehasonlítják az elhízott személyeket a sovány kontrollokkal. Ezenkívül a plazma aminosavak, különösen az elágazó láncú aminosav koncentrációjának inzulin által kiváltott csökkenése kevésbé volt nyilvánvaló elhízott egyéneknél ((14), (22)). A szakirodalom bővelkedik olyan tanulmányokban, amelyek az egész test fehérje anyagcseréjét értékelik az elhízásban aminosav nyomjelzők segítségével. Az elhízott személyek bazális/posztabszorptív teljes test fehérje-forgalmáról hasonló ((19), (23)) vagy emelkedett ((18), (24), (25), (26)) jelentettek, összehasonlítva az sovány alanyok. Inzulinstimulált körülmények között az egész test fehérje lebontása elhízott személyeknél vagy azonos volt ((14), (15), (19), (23), (27)), vagy növekedett ((19), (28)) míg a teljes test fehérjeszintézise vagy megnövekedett ((19)), ugyanannyi ((19), (23)) vagy csökkent ((11), (15), (18) ). Az elhízás következtében az egész test fehérje kinetikájában bekövetkezett változások irányának eltéréseivel nem foglalkoztak.

A nőknél a teljes test fehérje-alapú forgalmának aránya magasabb egy adott zsírmentes testtömeg vonatkozásában, mint a férfiaknál ((35)). Továbbá nő az egész test fehérjeforgalma a nagyobb derék-csípő kerülettel rendelkező nőknél ((24)). A felsőtest elhízása a hiperinsulinémia során az egész test fehérjebontásának elnyomásának képességének csökkenésével jár ((28)). Bár a pontos mechanizmus (ok) nem ismertek, a plazma szabad zsírsav koncentrációjának növekedése érintett lehet. Izomszinten nemrégiben beszámoltunk arról, hogy egészséges emberekben a plazma szabad zsírsavkoncentrációk tartós növekedése 27% -kal csökkenti a fehérje lebontását ((36)), ami megmagyarázhatta volna az izomfehérje lebontásának alacsonyabb arányú korábbi megfigyelését. elhízás ((20)). Ezek az adatok azt is sugallják, hogy a fehérje kinetikája szétválik az izom és az egész test között, az egész test fehérje kinetikáját pedig jobban befolyásolja (vagyis fokozza) az egész test zsír felhalmozódása ((34)). Továbbá a hasi területen fokozott testzsír felhalmozódású nőknél az izomfehérje lebontása csökkent a sovány nőkhöz képest ((20)). Ez arra utal, hogy a testzsír megoszlása, nem pedig nem önmagában, fontosabb lehet a fehérje anyagcseréjének megváltoztatásában az elhízásban.

Az elhízás teljes testének fehérje kinetikáját gyakran az egész test glükóz kinetikájával párhuzamosan tanulmányozták ((19), (23). E két szubsztrát anyagcseréjében az emberi szöveteken belüli lényeges különbségek mellett a fehérje anyagcsere érzékenyebb, mint a glükóz metabolizmusa a plazma inzulin koncentrációjára mind az egész testben ((37)), mind a vázizomban ((38)). szintek. Ez összhangban van azzal, hogy az elhízottak egész testében a fehérje lebontása csökkent, és a sovány alanyokhoz képest viszonylag alacsony (azaz 10 mU/m 2/perc) (19, 28)), de nem magasabb ( azaz 40 mU/m 2/perc) plazma inzulin koncentráció ((19), (27)).

Izomfehérje anyagcsere, izomfehérje funkció és kapcsolatok az adipozitással

A testzsírnak az izomfehérje anyagcseréjére és működésére gyakorolt negatív hatását alátámasztó bizonyítékok megtalálhatók az öregedés irodalmában. Az elhízott idősebb betegek izomminősége gyengébb, mint a nem elhízott idősebbeknél ((45)), ami arra utal, hogy az elhízott idősebb alanyok gyenge izomminősége összefüggésben lehet a testzsír felhalmozódásával. Emberekben a testzsír az életkor előrehaladtával annak ellenére halmozódik fel, hogy az életkor során a testtömeg stabil maradjon (46). Ugyanakkor az izomtömeg csökkenése figyelhető meg az élet negyedik évtizede körül ((47), (48). Amikor végül mindkét hatás bekövetkezik, az időseknél az izomtömeg csökkenésével (szarkopénia néven) egyidejűleg megfigyelt megnövekedett testzsírt „szarkopéniás elhízásnak” nevezik. Ezt az állapotot egy ördögi kör jellemzi, ahol az elhízás és a szarkopénia erősítik egymást ((49)): az elhízás miatti káros anyagcsere-változások negatívan befolyásolhatják az izomfehérje-forgalmat, ami izomtömeg-csökkenéshez vezethet, ugyanakkor a nyugalmi anyagcsere és a fizikai aktivitás szarkopéniával kapcsolatos csökkenése hozzájárul a pozitív energiaegyensúlyhoz, ami elhízáshoz vezet.

Idősebb egyéneknél azt figyeltük meg, hogy a posztabszorptív izomfehérje szintézis sebessége alacsonyabb azoknál az egyéneknél, akiknél a testzsír százalékaránya megnövekedett (1.ábra). Hasonló összefüggést figyeltek meg elhízott fiataloknál ((11)), amely körülmény nélkülözheti az öregedés intrinsic fiziológiai hatásait az izomfehérje szintézisére. Tekintettel arra, hogy a testzsír felhalmozódásának növekedése az általános populációban már az élet harmadik évtizedében ((50)) nyilvánvaló, megelőzve a középkorú felnőtteknél megfigyelt izomtömeg-csökkenést ((47), (48)), az élet korai szakaszában inzulinrezisztenciához vezető megnövekedett testzsír nemcsak a cukorbetegség, hanem az életkorral összefüggő izomfehérje-veszteség előfutára is lehet.

Korreláció (Pearson termék-momentuma, r) a testzsír százalékos aránya és a posztabszorptív vázizomfehérje frakcionált szintézis aránya között idősebb (60–79 éves) személyeknél (nem publikált adatok - lásd a nyugtázó megjegyzést).

Izomfehérje anyagcsere az elhízásban

Bár spekulálnak, hogy a középkorú felnőtteknél megfigyelt zsírtömeg-növekedés hajlamosíthatja ezeket az egyéneket izomvesztésre az életkor előrehaladtával ((51)), az emberi elhízás fehérjeforgalmát leíró bizonyíték, önmagában, a vázizom szintjén korlátozott. Az elmúlt 30 év állatkísérletekből származó jelentős bizonyítékai azonban következetesen azt mutatják, hogy az elhízott patkányok kevesebb fehérjetartalommal rendelkeznek a vázizomzatban a sovány kontrolljukhoz képest ((52), (53), (54), (55)). Ezeket a bizonyítékokat párhuzamosan gyűjtötték az aminosavfelvétel alacsonyabb sebességét ((53)) és a fehérjeszintézist ((52), (54), (56), (57), (58), (59), ( 60)) az elhízott izmokban az sovány állatokhoz képest. A közelmúltban elhízott állatoknál beszámoltak az izomfehérje-szintézis káros hatásáról a tápanyagok bevitelére ((61)).

Az arterio-vénás egyensúlyi megközelítést alkalmazó tanulmányban az elhízás fehérjekinetikájának leírására az izomfehérje lebontása a posztabszorptív állapotban ~ 60% -kal alacsonyabb volt az elhízottaknál a sovány alanyokhoz képest ((20)). Amikor elhízott IR-alanyoknál a vegyes izomfehérjék szintézisének sebességét postabszorptív állapotban mérték, az elhízottaknál ~ 46% -kal alacsonyabbnak találták a sovány kontrollokhoz képest ((11)). Másrészt ugyanabban a vizsgálatban a kombinált hyperaminoacidemia ‐ hyperinsulinemia hasonló izomfehérje szintézis stimulációt eredményezett mind sovány, mind elhízott IR alanyokban ((11)). Ez utóbbi megállapítás eltér az idősek kombinált hyperaminoacidemia ‑ hyperinsulinemia-val számoltaktól, akik alacsonyabb izomfehérjeszintézist mutattak ki, mint a fiatal betegeknél ((62)). Ezért az idős embereken végzett vizsgálatok eredményeinek extrapolálása elhízott, IR-es emberekkel ellentétes értelmezésekhez vezethet az elhízás szerepéről az izomfehérje-kinetika megváltoztatásában. Bár az öregedést és az elhízást egyaránt nevezhetjük „szarkopéniás elhízás” állapotának ((49)), fennáll annak a lehetősége, hogy ezek az állapotok különböző fiziológiai mechanizmusok révén, átfedő jellemzőkkel rontják az izomfehérje szintézisét.

Noha a kombinált hyperaminoacidemia-hyperinsulinemia ugyanolyan mértékben növeli az elhízott vegyes izomfehérjék szintézisének átlagos sebességét, mint sovány alanyoknál, ugyanez az inger nem növelte az elhízott IR alanyok izomzatában a mitokondriális fehérjék szintézisének sebességét ((11)). Az elhízott és a sovány alanyok közötti fizikai aktivitás-különbségek szerepet játszhattak az elhízott alanyok izom-mitokondriumában a fehérjeszintézis károsodott válaszában. A két csoport azonban jól illeszkedett a maximális oxigénfelvételhez ((11)), ezt a funkciót nagyrészt a mitokondrium támogatja. Az izom mitokondriális fehérjék szintézisében bekövetkező káros válasz, de az összes izomfehérje azonos körülmények között nem, azt sugallja, hogy az elhízott IR egyének vázizomában a funkcionálisan rokon fehérjecsoportok forgalmi sebességét szabályozó fiziológiai mechanizmusok egyedülállóan károsodnak.

Az izomfehérje metabolizmusának következményeit szabályozó molekuláris és fiziológiai mechanizmusok az elhízás szempontjából

A plazma aminosavkoncentrációk növelése serkenti a teljes fehérjeszintézist az izmokban, párhuzamosan a rapamicin-érzékeny rapamicin (mTOR) útvonal útvonalának aktiválásával (63). Másrészt a plazma aminosav koncentrációjának csökkenése csökkenti az izmok teljes fehérjeszintézisének sebességét, és ezzel párhuzamosan a fehérjeszintézisben szerepet játszó molekuláris markerek csökkent aktivitásával ((64)). Az mTOR útvonal aktiválása a vázizomzatban, amely a p70 riboszomális protein S6 kináz 1 utólagos aktivációjához vezet, jelenleg a legjobban leírt molekuláris mechanizmus, amely az emelkedett plazma aminosav és inzulin koncentrációt összeköti az izomfehérje szintézissel ((63), (65)) (2. ábra). Noha a rágcsálókról az emberekre vonatkozó adatok extrapolálásakor körültekintően kell eljárni ((66)), az emberekre vonatkozó releváns bizonyítékok hiányában az mTOR útvonal inzulin általi aktiválódása (67) és a testmozgás ( (68)) nemrégiben elhízottakról számoltak be a sovány patkányokhoz képest.

A vázizomzat fehérjeszintézisét szabályozó pozitív és negatív tényezők egyszerűsített ábrázolása az elhízás/inzulinrezisztens (IR) állapot szempontjából. IRS, inzulinreceptor szubsztrát; Akt, protein-kináz B; TSC2, gumós szklerózis komplex-2; AMPK, AMP-aktivált protein-kináz; mTOR, a rapamicin emlős célpontja; S6K1, p70 riboszomális fehérje S6 kináz 1; 4E-BP1, eukarióta transzlációs iniciációs faktor 4E-kötő fehérje 1.

Normál emberi izomban az inzulin önmagában akár ~ 150% -kal is növelheti az izomfehérje szintézisét ((69)), és ez az Akt/mTOR út megnövekedett aktivitásával együtt figyelhető meg ((65)). Az Akt izomban történő aktiválása növelheti az Akt foszforilálási és inaktiválási képességét a tuberous sclerosis complex-2 (TSC2), az mTOR szuppresszorának (2. ábra). Másrészt a csökkent plazma inzulinkoncentráció miatt az Akt csökkent aktivációja másodlagosan összefügg az mTOR útvonal csökkent aktiválódásával és az izomfehérje szintézis csökkent sebességével ((70)). Amikor az inzulinnal stimulált Akt foszforiláció csökken az IR-ben izom ((71)), az Akt aktiváció károsodása fenntarthatja a TSC2 mTOR-ra gyakorolt szuppresszív hatását, ami csökkent izomfehérje szintézis sebességet eredményez.

Az mTOR útvonal szintén szerepet játszik az izomfehérje szintézis mechanikus ingerekkel történő stimulálásában (áttekintve ((72))). Elhízott patkányokon végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy az izmok mTOR-aktivációja csökkent a testmozgás hatására, egyidejűleg az Akt foszforilációjának károsodásával ((68)). Az aktiv foszforiláció az emberi testmozgás után fokozódik, fokozott izomfehérje-szintézissel együtt ((73)). Továbbá, míg a TSC2 Akt által történő foszforilezése kiválasztott aminosavmaradékokban (Ser939, Thr1462) megnövekedett mTOR-aktivitást eredményez, a TSC2 foszforilezése alternatív maradékokon (Thr1271, Ser1387) növeli a TSC2 aktivitását és csökkent mTOR-aktivitást ((74 )). Ez utóbbi aminosavmaradékok foszforilációja összekapcsolódott az izom AMP-aktivált protein-kináz aktivációjával, amely szintén gátolhatja az mTOR-ot az mTOR-kötő partner raptor közvetlen foszforilezésével ((74)). Ez utóbbi mechanizmust vonták be a legutóbbi eredmények, amelyek azt mutatják, hogy a túlterhelés okozta mechanikai túlterhelés okozta hipertrófia akár 30% -ban károsodott az elhízott izmokban a sovány patkányokhoz képest ((75)).

Az elhízásban az izomfehérjék szintézisének káros hatásai

Az izom fehérjetartalmát a fehérjeszintézis és a lebontás folyamata közötti egyensúly határozza meg, és az izomfehérje-szintézis adott sebességének fenntartása központi szerepet játszik a megfelelő fehérjeforgalom fenntartásában és a fehérje megújulásában a vázizomzatban. A fent leírtak szerint a testfelesleg és az IR a fehérjeszintézis csökkent sebességével jár együtt a vázizomzatban ((11)), ennek a betegségnek jelentős klinikai következményei lehetnek, tekintettel a vázizom fiziológiai jelentőségére az egészség és a betegség szempontjából ((85) ). Az elhízás csökkent izom mitokondriális tartalma a mitokondriális fehérjék szintézisének károsodása következtében ((11)) (i) hozzájárulhat a szubsztrát oxidációjához és energiatermeléséhez kapcsolódó rendellenes metabolikus válaszokhoz, és (ii) hozzájárulhat az csökkent az inzulinhatás a vázizomzatban ((86)), ami végül a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásához vezet.

Az elhízásban bekövetkező károsodott izomfehérje-szintézisnek szintén jelentős klinikai következményei lehetnek, ha az energia-korlátozás összefüggésében vizsgáljuk, amelyet általában elhízott egyéneknél a testfelesleg csökkentésére használnak. A táplálkozás következtében megnövekedett plazma-aminosav-koncentráció, egy olyan fiziológiai állapot, amely megkétszerezheti az izomfehérje-szintézist ((87)), fő ösztönzést nyújt a fokozott fehérjeszintézishez és az izomtömeg fenntartásához egészséges emberekben (31), (88) )). Az energia korlátozása az optimálisnál kevesebb fehérjéhez társított aminosav bevitelt eredményezhet. Az elhízott egyének energiakorlátozása során a zsírszövet tömegén kívül a sovány tömeg is elvész ((34), (89)). Ez a sovány testtömeg-csökkenés az izomfehérje-szintézis csökkent sebességének tulajdonítható, egy közelmúltbeli megfigyelés (vagyis a fehérjeszintézis ~ 20% -os csökkenése), amelyet egészséges felnőttek jelentettek akut energiakorlátozás után ((70)).

Összefoglalás - jövőbeli útmutatások

Ma már rengeteg irodalom áll rendelkezésre az emberi elhízás fehérjeforgalomra gyakorolt hatásáról az egész test szintjén. Sajnos nem alakult ki egyértelmű konszenzus az elhízásnak az egész test fehérjeforgalmára gyakorolt hatásaival kapcsolatban. Különösen a vázizomzatban az elhízás szerepe az ember fehérjedinamikájának megváltoztatásában csak nemrégiben figyelt fel. A bizonyítékok arra utalnak, hogy az emberi elhízás és az inzulinrezisztencia összefügg a fehérje csontvázizomzatban bekövetkező károsodott forgalmával. A károsodott fehérjeszintézishez kapcsolódó molekuláris mechanizmusokat (pl. Az mTOR útvonalon keresztüli gyengített jelátvitelt) nemrégiben írták le az elhízott állatok izmaiban, de az emberekre vonatkozó információk hiányoznak.

Az egész test szintjén zajló fehérjekinetikai adatok korlátozott értékűek ahhoz, hogy megértsék az emberi elhízás fehérje anyagcserére gyakorolt specifikus hatásait. Másrészt a fehérjekinetika értékelése vegyes izomszinten némi betekintést nyújthat azokba a mechanizmusokba, amelyek révén az elhízás szabályozza a szövetben képviselt fehérjék nagy részét. Mindazonáltal az izomban található specifikus fehérjék kinetikája kulcsfontosságú az elhízás fehérje-anyagcserére gyakorolt specifikus hatásainak megértésében, és végeredménye a szubsztrát-anyagcserére, például az üzemanyag-oxidációra mind az alapállapotban, mind az étkezés után. Tekintettel az egyes fehérjék szintézisének különbségére a vázizomban ((92)), a jövőbeni tanulmányoknak arra kell összpontosítaniuk, hogy fehérje-specifikus módon értékeljék a forgalmat. A technológiai fejlődés lehetővé teszi a specifikus fehérjék szintézisének meghatározását ((93)), hogy pontosabban leírják az elhízás vázizom fehérje forgalmára gyakorolt hatását.

ELISMERÉS

A szerzők elismerik az anonim bírálók jelentős hozzájárulását e kézirat átdolgozásához és továbbfejlesztéséhez.

Megjegyzés: Az adatok a 1.ábra a CSK gyűjtötte össze a Texas Egyetem Orvosi Osztályának Metabolizmus Egységében, Galvestonban, TX (Robert R. Wolfe, PhD, igazgató).

KÖZZÉTÉTEL

A szerzők nem jelentettek összeférhetetlenséget.